Bài giảng Hội chứng Sézary – BS. Nguyễn Thị Thanh Thùy

Hội chứng Sézary

Bs. Nguyễn Thị Thanh Thuỳ

Đại cương

gồm:

• 1975: Edelson đề xuất Cutaneous T- cell Mycosis Lymphoma(CTCL) Fungoides( MF), Sézary Syndrom( SS) và các khối u liên quan

• SS là một biến thể của MF (thể thường gặp

nhất của CTCL) – Bệnh này có thể phát triển từ bệnh kia – Hình ảnh lâm sàng và mô học có thể

chồng chéo nhau giữa MF và SS

Đại cương

• CTCL mới mắc: 0.45/100.000 người/

năm - MF chiếm 85% CTCL - SS chiếm 15% MF

• Thời gian sống sót: dưới 3 năm từ khi

chẩn đoán

• Các giai đoạn MF từ IA đến IVB theo hệ

thống TNM

• SS có thể phát triển từ MF hoặc là một thể riêng biệt trong phân loại của CTCL

Triệu chứng lâm sàng

• Cơ năng: Ngứa, Cảm giác gai rét , rét run • Đỏ da bong vảy toàn thân, +/- thâm nhiễm ở da • Hạch to • Dày sừng lòng bàn tay, bàn chân • Nhiễm khuẩn thứ phát: nứt kẽ, tiết dịch • Có thể thấy các khối u ở trên da. • Móng trở nên giòn, dễ gãy và loạn dưỡng. • Rụng tóc • Hiện tượng lộn mi thường gặp ( giai đoạn muộn) • Bệnh nhân SS phát triển từ MF có các thương tổn là

các,dát đỏ, mảng hoặc khối u.

Cận lâm sàng

• CTM, huyết đồ: tăng tế bào lympho, tăng tế bào mono, và/hoặc tăng bạch cầu ưa acid, tế bào Sézary ( đếm bằng máy dễ nhầm tế bào đơn nhân)

• Xét nghiệm khác:

– Beta-2-microglobulin (B2MG) đồng liên kết với kháng

nguyên HLA-I trên bề mặt tế bào có nhân.

– Nồng độ lactate dehydrogenase (LDH) trong huyết thanh là một chỉ số hoạt động sinh học trong một số u lympho, bao gồm MF/SS,

B2MG và LDH có thể dùng để theo dõi điều trị và tiên lượng – Đo yếu tố tăng trưởng lympho T (IL-2) do tế bào T hoạt hóa sản xuất. Receptor IL2 hòa tan (SIL2-R) tăng các bệnh nhân SS.

Tế bào sézary

• TB Sézary được đặt tên theo bác sỹ da liễu người Pháp

Sézary A (1880-1956)

• Sézary (SC) : mycosis cell, cerebriform lymphocytes là các BC lympho bất thường với nhân hình não hoặc hình khía, rãnh.

• SC là tế bào T hỗ trợ CD4+ ác tính thuộc nhóm Th2.

• Nó sản xuất các cytokines (IL-4, IL-5 và IL-10) giúp tăng cường khả năng biệt hóa và hoạt hóa các bạch cầu ưa acid và ức chế hoạt động của Th1

Tế bào sézary

• Dựa vào kích thước của nó. Chia 3 thể

– Tế bào nhỏ có đường kính < 12 microns – Tế bào lớn có đường kính > 12 microns – Tế bào rất lớn có kích thước > 14microns.

• Dựa vào hình thái: phân loại theo “Hội u lympho Quốc

tế” (ISCL) như sau: – Thể tế bào nhỏ: hơn 80% SC là tế bào nhỏ – Thể tế bào lớn: hơn 20% SC là các tế bào rất lớn. – Thể hỗn hợp: một số các tế bào ở giữa các tế bào

lớn và nhỏ.

• Vị trí nguyên phát của tế bào Sézary chưa được xác

định, thấy nhiều ở trung bì

Tế bào sézary

• Nhân tế bào (chiếm 4/5 tế bào) có chu vi khác nhau từ lõm vào, có khía răng cưa nhẹ đến dạng não toàn bộ

• Các hạt nhân có thể lồi lên. • Chất nhiễm sắc cô đặc và sắp xếp

một cách không hệ thống.

• Nguyên sinh chất

thưa thớt và giống như một vành bánh xe hẹp xung quanh hạt nhân.

• Ty lạp thể (thường kết thành cục), mạng lưới nội chất gồ ghề, các polysome và các sợi bào tương.

Flow cytometry

• Ở bệnh nhân SS, các tế bào TCD4+ thấy mất marker

CD26 và ít gặp hơn là CD7

• Số lượng các TB TCD4+CD26- thường <30%. • TCD4+ hoặc TCD4+CD26- tăng: khả năng SS. • Các lympho T ác tính với KN bất thường

– Hiện tượng TCD4+CD26- tăng (>30%) – Giảm hoặc không có tất cả các KN của tế bào T gốc

(CD2, CD3, CD5),

– Không có các KN của tế bào T trưởng thành (CD4-,

CD8-, CD7-, CD26),

– Xuất hiện đồng thời các KN tế bào T (CD4+, CD8+)

Một số dấu hiệu khác:

(cid:190)Tế bào là có KN CD45Ro ,CD43.

(cid:190)Hiện tượng mất CD7 ở các lympho T ác tính

lưu hành có tính đặc hiệu cao đối với CTCL.

(cid:190)Tỷ lệ CD4+/CD8+ >10 là gợi ý nghi ngờ cao

SS trong máu.

Mô bệnh học

– Không có hiện tượng hướng thượng bì và micro áp xe của

Pautrier

– Có dấu hiệu tập trung các tế bào không điển hình có nhân dạng

não quanh mạch máu

chỉ trong 60% trường hợp CTCL và SS Thâm nhiễm dạng lympho quanh mạch máu là dấu hiệu của bệnh di chuyển vào máu khả năng cao bị SS ở một bệnh nhân có bất cứ triệu chứng lâm sàng nào.

SS nguyên phát (không qua giai đoạn MF)

Có hiện tượng hướng thượng bì và micro áp xe của Pautrier Thâm nhiễm dạng lympho quanh mạch với các tế bào lympho bất

thường

SS phát triển từ MF có trước đó.

Chẩn đoán

– Chẩn đoán là chàm dai dẳng khởi phát ở người lớn,

– Những người già có triệu chứng ngứa và khô da có

thể mắc SS

• Chẩn đoán sớm SS thường bị bỏ qua

– Đỏ da toàn thân bong vảy, hạch to và ngứa – Tế bào Sézary> 20% hay > 1000tb/mm3.

• Triệu chứng SS kinh điển

– Có các dấu hiệu lâm sàng của SS – Tế bào Sézary lưu hành trong máu < 1000tb/mm3

• Tiền SS:

Chẩn đoán

• 3 tiêu chuẩn siêu cấu trúc : – TB Sézary (SC) >9%, – Bạch cầu lympho trung bình (IL) >20% – Tổng số SC + IL > 37%

NCI (nuclear contour index): chỉ số chu vi nhân Tế bào Sézary (NCI>6.5), các BC lympho trung

bình (5.0 < NCI <6.5)

• Tiêu chuẩn máu để xác định SS được ISCL đề

nghị gần đây như sau: – Tổng số tế bào Sézary tuyệt đối >=

1000tb/mm3

– Tăng số lượng tế bào CD4+ tỷ lệ CD4/ CD8

>= 10

– Mất marker của tế bào T gốc biểu hiện thiếu

CD7.

– Số lượng lympho tuyệt đối hoặc tương đối tăng với bằng chứng tăng dòng lympho T trong máu

Hệ thống phân loại TNMB

Không có triệu chứng

Dát, mảng giới hạn < 10% diện tích cơ thể

Dát, mảng lan toả> 10% diện tích cơ thể

Đỏ da toàn thân

Hạch không to

Hạch to, không có biểu hiện về mô bệnh học

Hạch không to, có biểu hiện về mô bệnh học

Hạch to, có biểu hiện về mô bệnh học

Không di căn nội tạng

Di căn nội tạng

Tế bào sézary lưu hành < 5% số lượng lympho

Tế bào sézary <20% số lượng lympho hoặc < 1000tb/mm3

Tế bào sézary >20% số lượng lympho hoặc > 1000tb/mm3

Chẩn đoán phân biệt

• SS, MF thể đỏda và CTCL th ể đỏda

Tiền MF TNBM

BC bất thường

Hiếm thấy Có

Sézary syndrom T4N0- 3B2M0-1

Luôn có

MF thể đỏ da Không có hoặc ít T4N0-3 B0-1M0-1

Không có

CTCL thể đỏ da khác Không có hoặc ít T4N0-3 B0-1M0-1

Chẩn đoán phân biệt

• Biểu hiện da của các phản ứng do thuốc (cutaneous

drug reactions)

• Các phản ứng giả u lympho do thuốc (drug-induced

pseudolymphoma reactions)

• Viêm da ánh sáng dạng mạng lưới (Actinic reticuloid) • Phản ứng chàm mạnh (severe eczematous reactions) • Vảy nến (psoriasis) • Á vảy nến (parasoriasis) • Viêm da dầu nặng (severe seborrheic dermatitis) • Vảy phấn đỏ nang lông (pityriasis rubra pillaris) • Các bệnh da nhạy cảm với ánh sáng (photosensivity

conditions) như lupus, viêm bì cơ.

Điều trị triệu chứng

• Vi khuẩn: S. aureus

– Kháng sinh chống tụ cầu toàn thân

– Kháng sinh chống tụ cầu tại chỗ: mỡ mupirocin ở lỗ

mũi ngoài, da bị nứt nẻ

– Rửa lại người bằng dd acid acetic 25% sau tắm

• Nấm ( vùng dày sừng)

– Tại chỗ: mỡ, gel chống nấm kéo dài

– Toàn thân: uống terbinafine vài

tháng: nếu nặng,

thương tổn rộng

Điều trị triệu chứng

• Tại chỗ:

– Tắm bằng yến mạch, xà phòng có sữa, cetaphin. – Bôi các chất làm ẩm có thành phần là glycerin

sau tắm

– Steroid tác dụng trung bình: triamcinolon – Đắp khăn ẩm , ấm lên da 15-20 phút – Tránh các chất tẩy rửa

Điều trị triệu chứng

• Toàn thân:

– Kháng histamin đường uống

• Kháng H1 không có tác dụng an thần: ban

ngày

• Kháng H1 gây ngủ: hydroxyzine, diphenhydralamine tối trước ngủ

– Gabapentin 300mg 3 lần/ngày – Corticoid đường uống, tiêm có hiệu quả nhưng

hay bùng phát bệnh

Các liệu pháp điều trị

• Bệnh nhân SS suy giảm miễn dịch nặng, dễ bị dị

ứng vì sản xuất quá nhiều cytokin của Th2 ( IL10, IL4)

• Phục hồi các cytokin của Th1 giúp cải thiện tình

trạng bệnh và các triệu chứng

• Lựa chọn đầu tiên là sử dụng phương pháp điều

chỉnh miễn dịch – Phương pháp điều trị ánh sáng (photopheresis) – Các chất hỗ trợ bổ sung đáp ứng sinh học

(biological response modifier therapy)

Các liệu pháp điều trị

• Quang hóa trị liệu ngoài cơ thể (photopheresis)

Photopheresis

• Mỗi đợt điều trị 2 ngày, 4 tuần một đợt. • Đáp ứng tốt khi bệnh nhân còn khả năng miễn

dịch và chưa giảm TCD8

• Quá trình điều trị ít nhất là 6 tháng, sau đó

giảm một cách từ từ tần suất điều trị

• Tác dụng phụ: buồn nôn, nôn, đau đầu, chóng

mặt, sốt nhẹ

• Sau điều trị không tiếp xúc ánh sáng 24h, bôi kem chống nắng, đeo kính chống tia UV

Chất hỗ trợ đáp ứng sinh học interferons

• Glycoproteins được tế bào sản xuất tự nhiên, • Kháng vi rút, kháng u và điều hòa miễn dịch • Thay đổi kiểu hình tế bào T từ Th-2 (sản xuất IL4,5) sang Th-1 (sản xuất interferon-gamma- và IL-2). • Liều tối ưu interferon alpha chưa được xác định • Đáp ứng tốt ở bệnh nhân chưa điều trị gì • TD phụ: sốt, ớn lạnh, đau cơ, mệt mỏi, trầm cảm. • BN sinh ra KT chống interferon sau một thời gian.

Ontak™ (denileukin diftitox)

• Là độc tố hỗn hợp (DAB389 IL-2) sử dụng trong

điều trị CTCL kháng trị

• Ontak™ chứa thành phần gắn với IL-2 nhằm tiếp cận với receptor của IL-2 trên tế bào T và đưa chất độc vào tế bào. Tế bào lympho, tế bào có receptor IL-2 tiếp nhận Ontak™, dẫn đến chết tế bào thông qua việc ức chế tổng hợp protein

• Tác dụng phụ: sốt, rét run, đau lưng và buồn nôn;

hiếm gặp phát ban và sốc phản vệ.

Retinoids

• Là các vitamin A acid • Có thể dùng đơn độc hoặc phối hợp với các hóa

chất trị liệu khác

• Tretinoin và etretinate thường được sử dụng trước đây, có tỷ lệ đáp ứng khoảng 50%.

• Isotretinoin liều 1 mg/kg , etretinate hoặc chất

thay thế của nó acitretin liều 25 mg/ngày

Hoá trị liệu (chemotherapy) Đơn hóa trị liệu

• Đơn hóa trị liệu • Pentostatin • Fludarabin • Gemzar

– Đồng đẳng của nucleoside – Chống lại quá trình khử amin bởi enzyme, được Fara-adenosine thành hóa tạo

phosphoryl triphosphate

– Ngăn cản quá trình tống hợp và sửa chữa DNA.

Đa hoá trị liệu

• Phác đồ cho giai đoạn muộn: tretinoin và interferon 4 tháng, phối hợp cyclophosphamide, methotrexate, etoposide và decadron (CMED), chiếu chùm electron toàn bộ bề mặt cơ thể

• Cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin và prednisone

(CHOP) dùng để điều trị các CTCL muộn

• Methotrexate liều cao có tác dụng nhất để điều trị, có thể sử

dụng đơn trị đường uống

• Kết hợp chlorambucil đường uống liều thấp với prednisone

có hiệu quả cải thiện tình trạng bệnh

Xạ trị (radiotherapy)

Xạ trị

• Sử dụng tia X để diệt các tế bào ung thư có thể chiếu từng vùng hay toàn bộ cơ thể

Khối U

• Sử dụng các tia có năng

Vùng giáp gianh

Vùng TB lành

lượng cao (xạ gia tốc, mô phỏng) để diệt các tế bào ung thư và làm co khối u.

• Trong SS sử dụng phương pháp trị xạ bằng chùm tia electron toàn bộ da (total skin electron beam radiation therapy)

Bài giảng Hội chứng Sézary – BS. Nguyễn Thị Thanh Thùy