Khởi trị DAPT cho bệnh nhân HCMVC - Yếu tố nền tảng - Quyết định lợi ích lâu dài
PGS.TS.BS Hồ Thượng Dũng, FSCAI, FACC Phó Giám đốc Bệnh viện Thống Nhất Phó CT Hội TMCT VN
TP ĐÀ NẴNG, 10/ 2018
TỈ LỆ TỬ VONG TIM MẠCH CÒN CAO
SAU CƠN NHỒI MÁU
Nguy cơ tái NMCT cao nhất xảy ra trong năm đầu tiên sau xuất viện, và tiếp tục tăng tuyến tính đến 5 năm
Nghiên cứu sổ bộ OACIS: Nghiên cứu quan sát tỷ lệ tái NMCT ở bệnh nhân HCMVC Nhật Bản với MI trong 5 năm (n = 7870)
)
%
10
( T C M N
i
8
á
t
6
n ồ d g n ộ c
t
4
ấ u s n ầ T
2
0
0 400 800 1200 1600
Ngày (từ khi xuất viện)
MI, myocardial infarction; OACIS, Osaka Acute Coronary Insufficiency Study. Nakatani D, et al. Circ J 2013;77:439–446.
50% bệnh nhân HCMVC bị biến cố thứ phát không do động mạch thủ phạm ban đầu
Dữ liệu từ nghiên cứu PROSPECT (n=697 BN HCMVC)
)
%
25
í
Tất cả biến cố
20.4%
20
15
i
Biến cố liên quan ĐMV thủ phạm
12.9% 11.6%
10
Biến cố liên quan đến ĐM không phải là ĐMV thủ phạm
5
Biến cố không xác định
( h n h c ố c n ế b c á c n ồ d g n ộ c
2.7%
ệ
l
0
ỷ T
0
1
2
3
Thời gian kể từ khi PCI (năm)
ACS, acute coronary syndromes; MACE, major adverse cardiac events; PCI, percutaneous coronary intervention; PROSPECT, Providing Regional Observations to Study Predictors of Events in the Coronary Tree. Stone GW, et al. N Engl J Med 2011;364:226–235.
Biến cố tim mạch ở BN HCMVC vẫn tiếp tục gia tăng theo thời gian
Dữ liệu thực tế từ nghiên cứu APOLLO Tử vong TM, NMCT, đột quỵ ở những BN sống sót 1 năm sau NMCT
~1 trong 5 BN không có biến cố trong năm đầu tiên sẽ tiếp tục bị NMCT, tử vong TM, đột quỵ trong 3 năm sau đó
Jernberg, T. et al. Eur Heart J 2015: doi:10.1093/eurheartj/ehu505
LIỆU PHÁP UCKTTC kép- DAPT
Làm cải thiện dự hậu sau cơn nhồi máu
HCMVC không là một biến cố đơn độc & nguy cơ biến cố huyết khối vẫn tiếp tục gia tăng
Nghiên cứu hồi cứu ở Thụy Điển trên 108.315 bệnh nhân nhập viện do NMCT. 14% BN đặt stent phủ thuốc bị biến cố tim mạch trong năm đầu tiên 20% Bệnh nhân đặt stent bị biến cố tim mạch nặng tái phát trong vòng 3 năm sau biến cố. 20% BN HCMVC gặp biến cố NMCT, đột quỵ hoặc tử vong trong năm đầu tiên.
Caggegi A et al. Am J Cardiol 2011;355–359 Stone GW et al. Engl J Med 2012;364(3):326-335 Jemberg T et al. Eur Heart J 2015; (epub ahead of print) Jernberg, T. et al. Eur Heart J 2015: doi:10.1093/eurheartj/ehu505
Hiệu quả của liệu pháp UCKTTC trên tỷ lệ tử vong ở BN HCMVC
• Dữ liệu sổ bộ GRACE cho thấy việc áp dụng chiến lược điều trị HCMVC mới, như PCI tiên phát và Clopidogrel đã giúp giảm tỷ lệ tử vong trong bệnh viện ở cả STE-ACS và NSTE-ACS1,2
• Tỷ lệ tử vong 6 tháng vẫn còn cao (>4%) ở BN STE-ACS;
-> Nhu cầu cần áp dụng nhiều hơn nữa các tiến bộ trong điều trị2
Tử vong trong bệnh viện2
Tử vong trong 6 tháng2
10
10
1999 2005
1999
2005
P<0.01
)
8
)
8
%
%
6
6
P=0.04 P=0.64
( y t i l
( y t i l
4
4
P=0.02
a t r o M
a t r o M
2
2
0
0
NSTE-ACS
STE-ACS
STE-ACS
NSTE-ACS
PCI, percutaneous coronary intervention 1. Goodman SG et al. Am Heart J 2009;158:193‒201; 2. Fox KA et al. JAMA 2007;297:1892‒1900
HIỆU QUẢ CÁC THUỐC UCKTTC TRONG HCMVC- NMCTC CÓ GIỐNG NHAU?
Đặc tính của các thuốc ức chế P2Y12
Đặc điểm
Clopidogrel
Prasugrel
Ticagrelor
Có hoạt tính trực tiếp
Không
Không
Có
Không
Không
Có
Ức chế có hồi phục thụ thể P2Y12
Nhanh
Khởi phát tác dụng
Chậm
Nhanh
>80
IPAa (%)
40–60
>80
Nhanh
Chấm dứt tác dụng
Chậm
Chậm
Không
Không đáp ứng với thuốc
Có
Không
a 50% inhibition of platelet aggregation (ức chế kết tập tiểu cầu)
Hamm WC, et al. ESC Guidelines for the management of ACS in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2011 doi:10.1093/eurheartj/ehr236 . Angioliillo D . Expert Rev. Cardiovasc. T 158 her. 8(2), (2010)
Cơ chế tác động khác biệt của các thuốc ức chế P2Y12
TICAGRELOR KHÔNG yêu cầu chuyển hoá để thành dạng có hoạt tính
Chất có hoạt tính Chất chuyển hóa trung gian Tiền thuốc
TICAGRELOR
Gắn kết
Oxi hóa phụ thuộcCYP CYP3A4/5 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 CYP2D6 Thủy phân bởi esterase
Prasugrel
P2Y12
Clopidogrel
Tiểu cầu
Tiền thuốc
Oxi hóa phụ thuộcCYP CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19 Oxi hóa phụ thuộcCYP CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6
Figure adapted from Schömig A (2009). CYP, cytochrome P450. Schömig A. N Engl J Med 2009;361:1108–1111.
P2Y12 Receptor Antagonists
*Less affected by genetic polymorphisms and drug interactions (e.g. PPIs)
Ticagrelor giảm 32% huyết khối xác định trong stent
32%
1. Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057
CLOPIDOGREL: Giảm chức năng CYP2C19 tăng nguy cơ biến cố tim mạch nặng
Huyết khối trong stent: HR 2.61; 95% CI 1.61-4.37, P<0.00001
Meta-analysis: 9 trials; 9685 patients;91 %PCI, 55 %ACS Tất cả biến cố tim mạch nặng: HR 1.57; 95% CI 1.13-2.16, P=0.006
Mega LJ. JAMA 2010;304(16):1821-1830
Clopidogrel: Chưa chứng minh giảm tỷ lệ tử vong trên nhóm BN HCMVC
Nghiên cứu Điều trị Tiêu chí chính RR (95% CI) Tử vong (Tiêu chí phụ) RR (95% CI) Xuất huyết nặng (Tiêu chí an toàn chính) RR (95% CI)
CURE1 0.80 (0.72–0.90); P<0.001 P=NS 1.38 (1.13–1.67); P=0.001 Clopidogrel + ASA versus ASA Tử vong TM: 0.93 (0.79–1.08) Tử vong chung: No data
PCI -CURE2 0.75 (0.56–1.00); P=0.047 P=NS 1.12 (0.70–1.78); P=0.64 Clopidogrel + ASA versus ASA Tử vong TM: 1.07 (0.65–1.75) Tử vong chung: No data
0.64 (0.53–0.76); P<0.001 No RR available; P=0.64 CLARITY-TIMI 283 Clopidogrel + ASA + lysis versus ASA + lysis ; P=0.49 Tử vong TM: no data Tử vong chung: 1.17 (0.75‒1.82).
PCI-CLARITY4 0.59 (0.43–0.81); P=0.001 P=NS No RR available; P=0.21 Clopidogrel + ASA + lysis versus ASA + lysis Tử vong TM: 0.49 (0.24‒1.03 Tử vong chung: No data
CHARISMA5 0.93 (0.83–1.05); P=0.22 1.25 (0.97–1.61); P=0.09 Clopidogrel + ASA versus ASA P=0.68 P=0.90
NS, not significant; RR, risk reduction 1. Yusuf S et al. N Engl J Med 2001;345:494–502; 2. Mehta SH et al. Lancet 2001;8;358:527–533; 3. Sabatine MS. N Engl J Med 2005;352;1179‒1189; 4. Sabatine MS. JAMA 2005;294;1224‒1232; 5. Bhatt DL et al. N Engl J Med 2006;354:1706–1717; 6. Mehta et al. N Engl J Med 2010;363:930–942
CURRENT6 0.94 (0.83–1.06); P=0.30 1.24 (1.05–1.46); P=0.01 Standard dose versus high- dose clopidogrel P=0.57 P=0.61 Tử vong TM: 1.04 (0.87–1.25) Tử vong chung: 0.99 (0.86– 114) Tử vong TM: 0.95 (0.81–1.13) Tử vong chung: 0.96 (0.82– 1.13).
Ticagrelor giải quyết được các vấn đề tồn tại trong điều trị HCMVC-NMCTC
100
90
Giảm sự biến thiên giữa các cá thể
80
)
%
70
60
I
( u ầ c u ể
R O a L t E n R i l G i r A B C T
50
TĂNG khả năng ức chế kết tập tiểu cầu
i t p ậ t
t ế k
40
ế h c
30
c Ứ
20
y l n o n o i t a r t s u
10
Thời gian khởi phát tác dụng / mất tác dụng NHANH
l l i r o f c i h p a r G
0
Clopidogrel - tmax = 4-6 hours
1
Ticagrelor – tmax = 2 hours
Mehta SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:79S-88S. Mehta S, et al. Lancet. 2001;358:527-353. Angiolillo DJ, et al. Am Heart J. 2008a;156:S3-S9. Breet NJ, et al. JAMA. 2010;303:754-762.
HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN của thuốc kháng tiểu cầu
Phân tích gộp từ 9 nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên với 106288 BN
Rahman Shah, et al. American Journal of Cardiology. 2017. DOI: 10.1016/j.amjcard.2017.03.011
HIỆU QUẢ AN TOÀN của thuốc kháng tiểu cầu TRITON−TIMI 38: Net Clinical Benefit- Bleeding Risk Subgroup
9/11/2017
Prasugrel – FDA Label “Boxed Warning”
TICAGRELOR VÀ DỮ LIỆU QUA CÁC NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
Ticagrelor đáp ứng được mục tiêu điều trị HCMVC cho giai đoạn cấp và dự phòng lâu dài
Nghiên cứu PLATO
Đến nghiên cứu PEGASUS-TIMI 54
Từ nghiên cứu ATLANTIC
Tử vong tim mạch/ NMCT/ Đột quỵ
Huyêt khối trong stent
Ticagrelor giảm nguy cơ biến cố tim mạch và tử vong tim mạch cho đến 3 năm sau nhồi máu cơ tim
Giảm biến cố huyết khối ngay trong 24h đầu tiên
Giảm nguy cơ biến cố tim mạch và tử vong do nguyên nhân tim mạch tốt hơn Clopidogrel ngay từ sớm và tiếp tục tăng dần cho đến 1 năm điều trị
1. Montalescot G et al. Am Heart J 2013;165:515–522 2. Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057 3. Bonaca MP et al. Am Heart J 2014;167:437–444
Ticagrelor có dữ liệu nghiên cứu phản ánh đầy đủ quần thể bệnh nhân HCMVC trong thực tế
• Trung bình 60, 15% bệnh nhân >75 tuổi, nữ chiếm 30%
Tuổi & giới
• Bao gồm cả người da trắng, người da đen & châu Á
Chủng tộc
Mức độ bệnh
• Hội chứng mạch vành cấp khởi phát trong vòng 24 giờ, chưa chụp mạch vành, bao gồm cả 3 thể NMCT ST chênh lên, NMCT ST không chênh lên & Đau thắt ngực không ổn định
Bệnh đi kèm
• Bệnh lý tim mạch • Tăng huyết áp • Đái tháo đường týp 2 • Suy thận
Thuốc dùng kèm
Chiến lược điều trị
• Aspirin liều nạp và duy trì theo phác đồ hiện hành • Thuốc hạ áp, thuốc điều trị tăng cholesterol máu • Can thiệp: nong mạch vành, phẫu thuật bắt cầu • Không can thiệp: nội khoa bảo tồn
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057. James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599–605. Cannon CP, et al. Lancet. 2010;375:283–293.
Thiết kế nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu
Male and Female Patients (Age ≥ 18 years and ≤ 75 years) with STEMI with onset in the previous 24h and treated with fibrinolytic therapy (N=3,799)
Clopidogrel 300 mg as early as possible after the index event and not >24 h post event 75 mg/day for 12 months
Ticagrelor 180 mg as early as possible after the index event and not >24 h post event 90 mg twice daily for 12 months
Follow up visits at hospital discharge or 7th day, 30 days, 6 and 12 months
Primary safety outcome: TIMI Major Bleeding Secondary safety outcomes: Other bleeding events (PLATO trial, BARC, TIMI) Exploratory efficacy outcomes: CV death, MI, or stroke
AHJ in press
CV = cardiovascular ; MI = Myocardial infarction; TIA = transient ischemic attack TIMI = Thrombolysis in Myocardial Infarction; BARC = Bleeding Academic Research Consortium
Tính an toàn theo thời gian dùng TSH
TIMI Major
PLATO Major
BARC Type 3-5
3.0
Ticagrelor Clopidogrel
2.5
2.14
2.13
All P Values: NS
All P Values: NS
%
All P Values: NS
2.14 2.13
2.0
,
i
1.84 1.84
1.5
1.53
l
g n d e e B
1.0
1.23 1.22 1.19 1.19 1.11 1.10 1.11 1.10
0.34
0.5
0.81 0.82 0.81 0.69 0.69 0.48 0.51
0.0
> 16h
8h - 16h
4h - 8h
< 4h
8h - 16h
8h - 16h
4h - 8h
> 16h
< 4h
4h - 8h
< 4h
> 16h Time from fibrinolytic administration to randomization, hours TREAT cho thấy tính an toàn của sử dụng Ticagrelor sau khi dùng TSH
0.16
CÁC KHUYẾN CÁO
NÓI GÌ?
ACC/AHA 2016 Khuyến cáo sử dụng DAPT cho bệnh nhân ACS
ESC 2017 Lựa chọn thuốc ức chế P2Y12 cho bệnh nhân ACS, CAD
Khuyến cáo
Class
Level
I
A
Clopidogrel (loading 600mg, duy trì 75mg mỗi ngày) phối hợp với aspirin được khuyến cáo cho bệnh nhân bệnh mạch vành ổn định được PCI và, ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp chỉ dùng Clopidogrel khi không thể sử dụng Ticargrelor hoặc Prasugrel, bao gồm bệnh nhân có tiền sử xuất huyết nội sọ hoặc có chỉ định thuốc kháng đông đường uống.
2017 ESC Focused Update on DAPT in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS (European Heart Journal 2017 - doi:10.1093/eurheartj/ehx419)
ESC 2017 Lựa chọn thuốc UCKTTC cho bệnh nhân STEMI-PCI
Khuyến cáo
Class
Level
I
A
I
B
Sử dụng thuốc ức chế P2Y12 mạnh (Ticagrelor hoặc Prasugrel); hoặc sử dụng Clopidogrel nếu các thuốc trên không có sẵn hoặc chống chỉ định; và nên được điều trị sớm trước PCI (hoặc trễ nhất là tại thời điểm PCI) và duy trì trên 12 tháng nếu không có chống chỉ định hoặc có nguy cơ xuất huyết nặng. Aspirin (đường uống hoặc i.v nếu không thể nuốt) nên được sử dụng sớm nhất có thể nếu không có chống chỉ định.
(*) Hiện tại Ticagrelor 90mg chỉ được chỉ định điều trị cho BN HCMVC cho đến 12 tháng với liều nạp 180mg và liều duy trì 90mg x 2 lần/ngày (**) Vui lòng tham khảo thêm thông tin kê toa của TICAGRELOR tại Việt Nam
www.escardio.org/guidelines
2017 ESC Guidelines for the Management of AMI-STEMI (European Heart Journal 2017 – Doi:10.1093/eurheartj/ehx095)
ESC 2017 Thời gian điều trị thuốc UCKTTC cho bệnh nhân STEMI
Khuyến cáo
Class
Level
Chỉ định Aspirin liều thấp (75-100mg)
I
A
I
A
Liệu pháp ức chế kết tập tiểu cầu kép gồm aspirin phối hợp với Ticagrelor hoặc Prasugrel (hoặc Clopidogrel nếu Ticagrelor hoặc Prasugrel không có sẵn hoặc chống chỉ định ) nên được sử dụng đến 12 tháng sau PCI nếu không có CCĐ hoặc nguy cơ xuất huyết nặng.
I
B
PPI phối hợp với liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu kép được khuyến cáo cho bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết tiêu hóa cao.
www.escardio.org/guidelines
2017 ESC Guidelines for the Management of AMI-STEMI (European Heart Journal 2017 – Doi:10.1093/eurheartj/ehx095)
ESC 2017 Thời gian sử dụng DAPT cho bệnh nhân ACS điều trị nội khoa
Khuyến cáo
Class
Level
I
A
Bệnh nhân ACS được điều trị nội khoa bảo tồn với DAPT, được khuyến cáo duy trì liệu pháp ức chế P2Y12 (Ticagrelor hoặc Clopidogrel) trong 12 tháng.
I
B
Ticagrelor được khuyến cáo hơn Clopidogrel, nếu nguy cơ xuất huyết không cao hơn lợi ích thiếu máu cục bộ.
IIa
C
Bệnh nhân ACS điều trị nội khoa có nguy cơ xuất huyết cao (vd. PRECISE-DAPT ≥25), cân nhắc sử dụng DAPT ít nhất 1 tháng.
www.escardio.org/guidelines
2017 ESC Focused Update on DAPT in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS (European Heart Journal 2017 - doi:10.1093/eurheartj/ehx419)
Pre-treatment in patients with coronary artery disease with Ticagrelor
9/11/2017 PGS TS Hồ Thượng Dũng - Bệnh viện Thống Nhất-
Điều trị trước (Pretreatment) trên BN STEMI, NSTEMI-ACS
I
M E T S
S C A
- I
M E T S N
D A C S
Khái niệm Điều trị trước (Pretreatment) trong KC ESC 2017 có thay đổi, không giới hạn trong khái niệm “cho trước khi chụp và chưa biết KQ CMV”, mà mở rộng cho cả “đã biết tổn thương mạch vành” . Và cho thuốc khi “biết tổn tương mạch vành hoặc có chỉ định can thiệp “
Tán nghiền viên thuốc Ticagrelor hoặc Prasugrel khi uống là quan trọng giúp hấp thu thuốc nhanh và đạt hiệu quả kháng tiểu cầu đủ hiệu lực và sớm hơn (so với uống nguyên viên)
PGS TS Hồ Thượng Dũng - Bệnh viện Thống Nhất-
9/11/2017
Dạng nghiền giúp nồng độ cao hơn gấp 2 lần so với dùng nguyên viên
800
/
Dạng nguyên viên Dạng nghiền Dạng nghiền (ống thông dạ dày)
600
400
l
l
200
) L m g n ( n o i t a r t n e c n o c a m s a p r o e r g a c
i t n a e M
Sử dụng Ticagrelor dạng nghiền (uống hoặc qua ống thông dạ dạy) cho thấy nồng độ ticagrelor trong plasma cao hơn gấp 2 lần so với dùng dạng viên*2
0
0 1 3 4 2
*36 healthy subjects were randomized in this open-label, three-period, three-treatment crossover study
1. BRILIQUE™ Summary of Product Characteristics. AstraZeneca, 2014
2. Teng R et al. J Am Coll Cardiol 2014;63(12_S), doi:10.1016/S0735-1097(14)60229-1
35
Time (h)
Cách dùng linh hoạt
36
*Theo TTKT của BRILINTA tại Việt Nam
Hỗn dịch cũng có thể được dùng qua ống thông dạ dày (loại CH8 hay lớn hơn)*
Chỉ định điều trị trong HCMVC-NMCTC Bao phủ rộng toàn bộ các thể ACS, các kiểu ĐT
Theo Chẩn Đoán
Theo Điều Trị
PCI
CABG
NMCT CẤP ST CHÊNH LÊN
Điều trị nội khoa
NMCT KHÔNG ST CHÊNH LÊN/ ĐAU THẮT NGỰC KHÔNG ỔN ĐỊNH
BRILINTA, đồng chỉ định với acetylsalicylic acid (ASA), được chỉ định để phòng ngừa biến cố huyết khối động mạch ở bệnh nhân trưởng thành mắc hội chứng mạch vành cấp (đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim ST không chênh lên [NSTEMI] hoặc nhồi máu cơ tim ST chênh lên [STEMI]); bao gồm những bệnh nhân điều trị nội khoa, và những người được điều trị bằng can thiệp mạch vành qua da (PCI) hoặc mổ bắc cầu mạch vành (CABG)
47
*Theo thông tin kê toa của Brilinta được Bộ Y tế phê duyệt.
Nếu có chỉ định lâm sàng, nên sử dụng thận trọng BRILINTA trong các nhóm bệnh nhân sau: bệnh nhân đồng chỉ (vd, các thuốc kháng viêm không steroid định các sản phẩm thuốc khác mà có thể tăng nguy cơ xuất huyết (NSAIDs), thuốc kháng đông đường uống và/hoặc tiêu sợi huyết trong vòng 24 giờ trước liều BRILINTA
KẾT LUẬN • Tỉ lệ tử vong vẫn còn cao sau cơn nhồi máu – Giảm tử vong tim mạch là yếu tố
nền tảng trong điều trị bệnh nhân ACS
• Ticagrelor được chứng minh giúp giảm tử vong tim mạch ở bệnh nhân HCVC,
trong khi các thuốc KKTTC khác thì chưa
• Tiêu chí lựa chọn thuốc UCKTTC cho bệnh nhân ACS:
Khởi phát tác dụng nhanh và mạnh Hiệu quả đồng nhất ở các đối tượng bệnh nhân Giảm tử vong tim mạch và huyết khối trong stent cho bệnh nhân có can thiệp
mạch vành
• ACC/AHA 2016, ESC 2017 khuyến cáo: Ticagrelor > Clopidogrel trong
điều trị ACS (IA)
• Ticagrelor cho đến nay đã có một cơ sở dữ liệu thực tế lớn khẳng định giá trị
