Bài giảng Ký sinh trùng sốt rét (Plasmodium SPP)

KÝ SINH TRÙNG SỐT RÉT

Plasmodium SPP

PLASMODIUM SPP.

4 loài ký sinh ở người – gây bệnh sốt rét.

• Plasmodium falciparum

• P. vivax

• P. malariae

• P. ovale

• P. Knowlesi (Khỉ)

1. CHU TRÌNH PHÁT TRIỂN PLASMODIUM SPP.

Chu trình phát triển: 2 giai đoạn

• Liệt sinh (sinh sản vô tính): ở người

+ Chu trình ngoại hồng cầu: gan

+ Chu trình hồng cầu

• Bào tử sinh (sinh sản hữu tính):

• Giai đoạn đầu ở người

• Gđ sau: muỗi Anopheles cái

Sự liệt sinh

Pha ngoại hồng cầu:

•Anopheles → thoa trùng (1 hoặc nhiều nhân) →

máu ½ giờ → nhu mô gan → thể phân liệt ngoại

hồng cầu (chứa nhiều nhân) → TB gan vỡ →

mảnh trùng vào máu

•3 loài P.vivax, P.malariae, P.ovale tồn tại ở gan: thể

ngủ

Vectơ truyền bệnh SR

Quá trình truyền KST SR

Pha hồng cầu

• Khi vào hồng cầu, mảnh trùng biến thành thể tư

dưỡng:

• 1 nhân

• 1 không bào giống chiếc nhẫn

• 1 khối TB chất

• Thể tư dưỡng → phân liệt 8-20 nhân → hồng

cầu vỡ → mảnh trùng phóng thích → sốt

Pha hồng cầu

• Chu kỳ hồng cầu:

• P. falciparum, P. vivax, P. ovale 48 giờ

• P. malariae 72 giờ

• Một số mảnh bào khi vào hồng cầu cho phần tử

hữu tính (giao bào) → muỗi hút

• Các mảnh trùng ở pha hồng cầu không bao giờ

quay trở về gan

Bào tử sinh

• Muỗi Anopheles cái hút máu bị nhiễm:

• Thể phân liệt bị tiêu hóa

• Giao bào sống sót tiếp tục PT + → di noãn

→ chui qua thành dạ dày → noãn nang → PT

thoa trùng → tuyến nước bọt → trích người

Đặc tính của plasmodium chính

Tỉ lệ ở

Loài Plasmodium

Việt Nam

•Plasmodium falciparum: vùng nhiệt đới

70 - 80%

châu Phi, châu Á

20 - 30%

•P.vivax: vùng nhiệt đới châu Mỹ la tinh,

châu Á, vùng ôn đới

0,2%

•P.malariae: châu Phi nhiệt đới

Plasmodium falciparum

• Độc nhất.

• Pha ngoại hồng cầu: 10-12 ngày,

• Ký sinh trùng này không tồn tại trong gan, thường sống

không quá hai tháng.

• Xâm nhập tất cả hồng cầu.

• Lượng ký sinh trùng nhiễm thường: 50.000/μl máu

• Có khi > 200.000/μl.

• Hình thể các dạng P.falciparum trong chu trình phát triển.

• Plasmodium falciparum gây bệnh sốt hàng ngày hay bệnh

sốt cách nhật nặng (48 giờ)

• 1-10: thể tư dưỡng non

• 11-18: thể tư dưỡng già

• 19-26: thể phân liệt

• 27-30: giao bào

CDC = Centers for Disease Control

and Prevention = Trung tâm kiểm

soát và phòng ngừa dịch bệnh

Hoa Kỳ

Plate 1 Appearance of Plasmodium falciparum stages in Giemsa stained thin and thick blood films

Plasmodium vivax

• Pha ngoại hồng cầu: 15 - 21 ngày (có khi tới 9 tháng).

Ký sinh trùng có thể tồn tại trong gan hai năm và là

nguồn gốc tái phát bệnh.

• Plasmodium vivax chủ yếu xâm nhập hồng cầu trẻ, tế

bào lưới.

• Lượng ký sinh trùng nhiễm tối đa trong máu thường là

30.000/μl máu.

• Hình thể các dạng P.vivax trong chu trình phát triển

• Plasmodium vivax gây bệnh sốt cách nhật nhưng nhẹ

(48 giờ).

• 1-6: thể tư dưỡng non • 7-19: thể tư dưỡng

già

• 20-27: thể phân liệt • 28-30: giao bào

• Plate 4 Appearance of Plasmodium vivax stages in Giemsa stained thin and thick blood films.

Plasmodium malariae

• Ít gặp ở Việt Nam.

• Pha ngoại hồng cầu kéo dài khoảng 3-6 tuần.

• Ký sinh trùng có thể tồn tại trong gan ít nhất là 3 năm, có

khi đến 40 năm, những tái phát bệnh thường xảy ra, bệnh thường kéo dài nhiều năm.

• Hồng cầu bị nhiễm thường là hồng cầu già, có khuynh

hướng teo lại.

• Lượng ký sinh trùng nhiễm tối đa trong máu thường ít hơn

10.000/μl máu.

• Plasmodium malariae gây bệnh sốt ngày bốn, cơn sốt này

cách cơn sốt kia 3 ngày.

• 1-5: thể tư dưỡng non

• 6-13: thể tư dưỡng già

• 14-22: thể phân liệt

• 23-25: giao bào

• Plate 2 Appearance of

Plasmodium malariae

stages in Giemsa

stained thinand thick

blood films

P. ovale

• Lượng KST nhiễm/máu < 10.000/µl

• Thể tư dưỡng non hình nhẫn

• Trong TB chất thể tư dưỡng già chứa hạt sắc tố

màu vàng

• Hồng cầu chứa thể phân liệt to hình oval

• Giao bào giống P. vivax

• 1-5: thể tư dưỡng non

• 6-15: thể tư dưỡng già

• 16-23: thể phân liệt

• 24-25: giao bào

Plate 3 Appearance of Plasmodium ovale stages in Giemsa stained thin and thick blood films.

Vai trò gây bệnh của Plasmodium

• Bệnh sốt rét - thường gặp ở vùng nhiệt đới.

• Anopheles: muỗi chuyên biệt truyền bệnh sốt rét.

• Những loài Plasmodium ký sinh ở người không

truyền bệnh cho động vật khác, kể cả loài khỉ giống

người.

• Plasmodium của khỉ không thể truyền bệnh cho

người.

• Bệnh nguy hiểm / thế giới.

• Ảnh hưởng đến PT kinh tế- XH

• Đói nghèo

• Trên toàn cầu, ước khoảng 3,2 tỷ người vẫn còn nguy cơ

mắc sốt rét, trong đó 1,2 tỷ người có nguy cơ cao.

• Ở Khu vực Tây Thái Bình Dương, 712 triệu người, tức

khoảng 40% dân số Khu vực đang sống trong những vùng

có nguy cơ sốt rét.

Tầm quan trọng của bệnh sốt rét

Phân vùng SR trên TG

Gần một nửa dân số thế giới có nguy cơ mắc bệnh sốt rét

• P.falciparum phân bố chủ yếu ở vùng rừng núi. Từ năm 1971, bắt đầu lan xuống vùng đồng bằng, ven biển gây nhiều vụ dịch sốt rét.

• Hiện tượng kháng thuốc ngày càng phổ biến và gây nhiều

khó khăn trong điều trị.

• P.vivax được phân bố chủ yếu ở vùng đồng bằng ven biển, hay gây tái phát do thể ngủ KST SR trong gan giải phóng vào máu, chưa thấy có triệu chứng kháng với thuốc sốt rét.

• Tỉ lệ nhiễm P.malariae trước đây khoảng 3%, ngày nay đã giảm nhiều, chủ yếu ở vùng dân tộc ít người (Tây nguyên và biên giới).

Ở Việt nam

Phân vùng SR ở VN và Đông nam á

▪ Từ 1960 , P.falciparum kháng chloroquin ở nhiều nơi trên

thế giới

▪ Theo quy định của WHO: ▪ S ( Sensibility) - nhạy cảm. Sạch ký sinh trùng ở máu ngoại vi trong 7 ngày kể từ ngày đầu uống thuốc. Không tái phát trong 3 tuần tiếp theo. ▪ R ( Resistance) - kháng + R I - Kháng muộn: Sạch ký sinh trùng trong 7 ngày nhưng

tái phát trong vòng 28 ngày.

+ R II - Kháng sớm: Giảm thể vô tính nhưng không sạch ký

sinh trùng trong tuần đầu.

+ R III - Kháng hẳn. Thể vô tính không giảm hoặc tăng trong

tuần đầu. Xảy ra ở ĐNÁ, VN

Vấn đề kháng thuốc

Bản đồ phân vùng SR và kháng thuốc trên TG

Phân bố của bệnh sốt rét trên thế giới: ♦ Xảy ra kháng cao của chloroquine hoặc đa kháng sốt rét ♦ Xảy ra chloroquine - kháng sốt rét ♦ Không có Plasmodium falciparum hoặc kháng chloroquine ♦ Không có sốt

• Do muỗi Anopheles cái

(Plasmodium chỉ phát triển ở muỗi Anopheles, khi nhiệt

độ ở khoảng 17 – 35 oC.

• Ở Việt Nam, An. minumus và An. dirus truyền bệnh

SR ở vùng rừng núi, An.sundaicus và A.subpictus ở

vùng đồng bằng, ven biển)

• Do truyền máu của người sốt rét sang người lành.

• Do mẹ truyền sốt rét cho con khi còn là bào thai.

Phương thức lây truyền bệnh sốt rét

Tiến trình của bệnh sốt rét

Giai đoạn tiềm ẩn (incubation period)

•Thường gồm 2 chu kỳ ngoại hồng cầu và ít nhất là 1 hay 2 chu kỳ nội hồng cầu.

•Thời gian của TK tiềm ẩn thay đổi tùy theo loài Plasmodium nhưng trung bình từ 10 - 15 ngày.

Ít nhất

Trung bình

Nhiều nhất

P. falciparum

8 ngày

10 - 12 ngày

16 ngày

P. vivax

11 ngày

15 ngày

21 ngày

P. malariae

3 - 6 tuần

Giai đoạn tiến triển

• Có thể có triệu chứng trước khi sốt: khó chịu, mệt mỏi,

đau thắt lưng, mỏi chân tay, ngáp vặt.

• Cơn rét 1 tới 2 giờ. Bệnh nhân lạnh toàn thân, cảm giác

rét run, nổi gai ốc, răng khua lập cập, mặt xanh mét, mệt

lả người, mạch nhanh, huyết áp giảm.

• Nóng sốt, khoảng 3 - 4 giờ, da nóng và khô, mặt đỏ và

sung huyết, nhức đầu, nhiệt độ 40 - 41 OC.

• Đổ mồ hôi, từ 2 - 4 giờ. Đổ nhiều mồ hôi ướt cả quần áo,

nhức đầu giảm, nhiệt độ giảm nhanh, huyết áp tăng trở lại,

mạch chậm.

Các thể bất thường của bệnh sốt rét

Sốt rét ác tính: do P. falciparum

• Số lượng hồng cầu bị nhiễm nhiều.

• P.falciparum làm hồng cầu bị nhiễm tạo nhiều khối u phồng, dính vào thành trong mạch máu, gây nghẽn mạch, tạo huyết khối, thiếu máu cục bộ & gây nhiều biến chứng và dễ đưa đến tử vong.

▪ Sốt rét thể não (cerebral malaria),

▪ Sốt rét thể sốt cao (malarial hyperpyrexia),

▪ Rối loạn dạ dày ruột,

▪ Sốt rét thể giá lạnh (algid malaria),

▪ Sốt rét tiểu huyết sắc tố (black water fever).

Sốt rét ác tính thể não:

• Nhiệt độ tăng cao 40 – 42 OC.

• Tim đập nhanh và yếu.

• Da nhợt nhạt.

• Triệu chứng thần kinh: mê sảng, co quắp, lú lẫn, mất ý

thức “bất tỉnh nhân sự”, mất cảm giác, rối loạn hoặc mất

hết phản xạ, nhưng không liệt.

• Nếu không điều trị kịp thời, bệnh nhân chết trong vòng

2 - 3 ngày (tỉ lệ tử vong rất cao).

• Khám nghiệm tử thi, thấy mạch máu bị tắc nghẽn, tràn đầy

ký sinh trùng, gan, thận đều bị tổn thương nặng.

Sốt rét thể tiểu ra huyết sắc tố

• Bệnh xuất hiện đột ngột

• Sốt 40 OC, đau lưng dữ dội và kiệt sức.

• Bệnh nhân ói ra mật,

• Nước tiểu đỏ sậm do có nhiều hồng cầu bị vỡ

• Số lượng nước tiểu ngày càng giảm, vàng da (do tiêu

huyết).

• Sức khoẻ suy sụp dần, bệnh nhân vô niệu, đi dần vào hôn

mê và chết trong 1/3 trường hợp .

• Tiên lượng tốt hay xấu tùy thuộc vào khả năng phục hồi

chức năng thận.

Sốt rét gây ra những thay đổi về lách, gan, máu

Những thay đổi của cơ thể do sốt rét

Thay đổi về lách

•Lách phải tăng cường chức năng để thực bào những hồng cầu bị phá hủy hàng loạt sau cơn sốt và được tiêu đi ở lách. Do quá trình làm việc quá sức lâu dài, lách sẽ to ra.

•Độc tố mà ký sinh trùng này tiết ra làm thần kinh giao cảm làm co mạch bị tê liệt trong khi đó thần kinh đối giao cảm làm giãn mạch hưng phấn. Mạch máu giãn ra, máu vào lách nhiều hơn gây hiện tượng sung huyết lách, bệnh nhân cảm thấy lách sưng, căng đau.

•Lách chỉ to khi bị nhiễm KST nhiều lần, không được θ đúng p.pháp

•Lách to dễ bị dập vỡ khi bị va chạm.

Thay đổi về gan

• Gan là bộ phận đầu tiên tiếp xúc với ký sinh trùng nên đau

trước lách.

• Nghiên cứu các chức phận của gan (chống độc, dự trữ

đường) đều thấy có những tổn thương thể hiện bằng sự

giảm albumin, cholesterol, hàm lượng prothrombin trong máu.

• Mức độ tổn thương tùy thuộc bệnh nhân và cách điều trị. Nếu điều trị tốt, sau 2 - 3 tuần, gan có thể hồi phục được;

điều trị kém gây chứng viêm gan.

• Thường P.falciparum hay gây tổn thương gan.

• Ngoài ra, sốt rét có thể gây viêm thận, phù, tăng huyết áp.

Chẩn đoán bệnh

Chẩn đoán lâm sàng

• Sốt có chu kỳ, có giai đoạn rét, nóng, toát mồ hôi.

• Lách to.

• Bệnh nhân có ở vùng sốt rét.

• Cần phải phân biệt với nhiều bệnh khác như thương

hàn, cúm (đồng thời cũng chú ý xem có những bệnh

nào kết hợp với sốt rét như viêm gan, giun móc)

Chẩn đoán xét nghiệm

• Xét nghiệm máu

– Phương pháp làn máu mỏng

– Phương pháp giọt máu dày

Phương pháp miễn dịch huỳnh quang

Nguyên tắc:

Kháng thể trong huyết thanh của người bệnh, đánh dấu

bởi một chất có tính phát huỳnh quang như isothiocyanat

fluorescein khi trộn với kháng nguyên tương ứng sẽ phát

huỳnh quang.

•Tìm kháng thể trong máu bệnh nhân

•Tìm KST SR trong máu BN (kháng nguyên): SD kháng

thể từ máu khỉ

Các thử nghiệm huyết thanh học khác

• Phản ứng ngưng kết hồng cầu,

• Phản ứng miễn dịch men.

• Một số thử nghiệm bắt giữ kháng nguyên (antigen-capture

test)

Những chẩn đoán khác trong phòng thí nghiệm

• Có thể phát hiện thiếu máu đẳng bào (normocytic anemia). Trong lúc phát bệnh có thể có hiện tượng tăng bạch cầu thoáng qua, sau đó bạch cầu giảm nhưng bạch cầu đơn nhân to tăng.

• Chức năng gan không bình thường.

• Khi bị nhiễm P.falciparum, tổn thương thận có thể gây giảm niệu (oliguria) và trong nước tiểu có chứa protein, trụ niệu và hồng cầu.

• Cơ chế miễn dịch trong bệnh SR vẫn còn chưa được biết rõ. • Miễn dịch thu nhận đặc hiệu loài phụ thuộc sự có mặt của những KST SR trong máu ở mức độ thấp (low-level parasitemia).

• Những thể ngoại hồng cầu không thể một mình tạo ra được

sự phòng vệ.

• Một số chủng tộc, có miễn dịch một phần với SR, miễn dịch

này có tính di truyền tự nhiên. • Người mắc bệnh hồng cầu

lưỡi

liềm,

dehydrogenase,

mắc

thiếu men bệnh

glucose-6-phosphate thalassemia có khả năng kháng nhiễm P.falciparum.

• Hầu hết những người da đen ở Tây Phi nơi mà bệnh sốt rét là bệnh địa phương, đều không bị bệnh sốt rét do P.vivax.

Miễn dịch

Thuốc trị sốt rét

Thuốc diệt thể phân liệt

Quinin

• alkaloid từ vỏ quinquina dạng muối

• Hấp thu, thải trử nhanh, diệt thể phân liệt nhanh

• Liều θ: 25 mg/kg (1,5 – 2 g/người lớn)

Tai biến:

• Áp xe mông, liệt dây TK

• Viêm nội TM, sơ cứng khi tiêm nhiều lần

• Ù tai, chóng mặt, buồn nôn…

Thuốc trị sốt rét

Artemisinin (Quinghaosu)

Chiết xuất từ thanh hao hoa vàng

Các dẫn chất: Artemether, artesunat, dihydroartemisinin

• TD trên P falciparum kể cả chủng kháng chloroquin

• Không gây đột biến và quái thai

• T1/2 ngắn, phải dùng nhiều lần

• Kết hợp thuốc θ SR có t1/2 dài (piperaquin), biệt dược

arterakin

Thuốc trị sốt rét

Amino 4-quinolein

•Chloroquin (nivaquin (Pháp), delagil (Hungary),

aralen (Mỹ)

•Amodiaquin: flavoquin (Pháp), Camoquin (Mỹ)

•Hấp thu nhanh, thải trừ chậm, diệt thể phân liệt

trong máu.

•Từ 1960 P. falciparum đề kháng

•Dùng liều cao gây tổn thương mắt

Mefloquin (lariam)

• Tổng hợp 1971, cấu trúc gần giống quinin, hấp

thu chậm, Tmax ~ 4 giờ, không dùng θ SR ác

tính

• Tác dụng kéo dài 15 – 30 ngày với 1 liều duy

nhất

• Dung nạp tốt, td với P. falciparum kháng

chloroquin

Halofantrin (halfan)

• Thuốc tổng hợp dùng θ SR kháng chloroquin

Piperaquin

• Kháng KST nhóm bisquinolin, TH 1950

• Ít độc hơn chloroquin

• Hiệu lực trên chủng P. falciparum kháng

chloroquin

• T max sau 3-5 giờ

• T1/2 30-57 ngày

• Kết hợp với artemisinin (arterakin)

4.2. Thuốc kháng fonat

• Proguanil: gần như không độc, không gây phản

ứng phụ.

• Diệt thể phân liệt và giao bào

• Hiện nay ít dùng

• Pyrimethamin: td kéo dài, P. falci đề kháng, td

phụ với phụ nữ có thai

• Sulfadoxin +pyrimethamin: ít dùng

• Disulon + pyrimethamin: ngừa ở những vùng có

đề kháng aminob 4- quinolein

4.3. Thuốc diệt giao bào

• Thuộc nhóm amino 8 quinolein ức chế chuyển giao

bào → giao tử

• Ngưng sinh sản hữu tính

• Độc tính, giảm bạch cầu đa nhân

• Chứng methaglobulin máu

• Hiện nay ít dùng

• Primaquin dùng dự phòng P. vivax và P. malariae

Phối hợp thuốc kháng KST SR

• Đn: 2 hay nhiều thuốc diệt thể phân liệt trong

máu với cơ chế tác động độc lập và đích tác

động trên KST khác nhau

• Mục đích cải thiện hiệu quả, làm chậm sự PT

của sự đề kháng

• Phối hợp 1 thuốc diệt thể phân liệt trong máu, và

một thành phần phối hợp.

• Các thuốc có tác động hiệp lực

Các thuốc phối hợp

• Sulfadoxin-pyrimethamin + chloroquin

(SP+CQ) hoặc + amodiaquin (SP+AQ)

• Sulfadoxin-pyrimethamin + mefloquin

• Quinin + tetracyclin hoặc doxycyclin

• Quinin + clindamycin

Phối hợp với artemisinin là thuốc chính

• Art + amodiaquin (atovaquin-proguanil,

chloroquin, clindamycin…)

• Artemether + lumefantrin

• Artesunat + amodiaquin

• Artesunat + mefloquin

• Artesunat + sulfadoxin-pyrimethamin

• Dihydroartemisinin-piperaquin (Artekin, CV

artecan)

Cơ chế tác động và đích tác động

• Phần lớn tác động trên không bào tiêu hóa của

KST

• Mục đích tìm thuốc kháng KST ở các đích tác

động mới:

• Chuỗi chuyên chở điện tử ở ty thể KST

• Phosphorilipid của màng TB Plasmodium

5. Điều trị

• Điều trị bệnh SR thông thường

Trẻ em dưới 3 tuổi:

• SR lâm sàng, do P. falci: DHA + piperaquin

• SR do P. Vivax: chloroquin

Trẻ em tử 3 tuổi trở lên:

• SR L sàng và SR do P. falci: DHA + piperaquin

• SR phối hợp: DHA + piperaquin + primaquin or

CV 8

• P. vivax: chloroquin + piperaquin

• Phụ nữ có thai: ở 3 tháng đầu thai kỳ: quinin,

chloroquin, proguanin

• Theo BYT:

• SR Ls: quinin + clindamycin

• Do P. falci; quinin + clindamycin, quinin

chlohydrat

• Từ 3 tháng trở lên: arte nếu không có dihydroart

+ piperaquin

• Do P. vivax: chloroquin

Điều trị phối hợp art và dẫn chất ở phụ nữ có thai

• Art + mefloquin: một số TE chất ngay sau khi

sinh ở Thailan

• Amodiaquin, chloroquin-dapson, halofandrin,

lumefandrin, piperaquin chưa đánh giá đầy đủ

• Sulfadoxin-pyrimethamin: KST kháng

• Art + lindamycin / 7 ngày

• Primaquin + tetracyclin: không dùng cho phụ nữ

có thai

Điều trị SR ác tính

• MĐ: ngăn chặn BN tử vong, ngăn ngừa tái phát,

KST kháng thuốc…

• Bệnh nặng dẫn đến tử vong 100%

• Dùng thuốc đạt nồng độ cao ngay từ đầu

• WHO: quinin, art và dẫn chất

• VN: Art trích + (dihydroartemisinin + piperaquin)

• PN có thai cứu mẹ trước

• Không dùng thuốc ngoài danh mục, art uống dạng

đơn chất

Phòng bệnh sốt rét

Ngủ màn

Diệt muỗi

Uống thuốc phòng SR

Vaccin ngừa bệnh SR: đang NC

•Vaccine tiền hồng cầu: ngăn chặn KST xâm nhập vào TB gan

•Vaccine tác động ở giai đoạn KST ở hồng cầu

•Vaccine ức chế KST PT thành giao bào