Bài giảng Kỹ thuật bào chế hỗn dịch thuốc

Kỹ thuật bào chế hỗn dịch thuốc

(suspensions)

Mục tiêu học tập:

1. Trình bày được định nghĩa, phân loại và ưu nhược điểm của HDT.

2. Trình bày vai trò các thành phần trong công thức HDT.

3. Phân tích được một số yếu tố ảnh hưởng đến sự hình thành và ổn định của HDT.

4. Trình bày được các kỹ thuật điều chế HDT.

5. Trình bày được một số tiêu chuẩn chất lượng của HDT.

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 1

DÀN BÀI

I. Đại cương.

II. Thành phần của HDT

III. Một số yếu tố ảnh hưởng

IV. Kỹ thuật bào chế.

V. Tiêu chuẩn chất lượng.

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 2

Tài liệu tham khảo

Tài liệu học tập: KTBC - SDH các dạng

thuốc, 2003, t.1.

Tài liệu tham khảo:

1. H.A. Lieberman, Pharmaceutical dosage forms,

Disperse Systems, Vol.2,1996.

2. M. Aulton, 1998, Pharmaceutics: The science of

dosage form design.

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 3

I. Đại cương

1. Định nghĩa:

- Dạng thuốc lỏng để uống, tiêm, dùng ngoài.

- Cấu tạo: dược chất rắn không tan được phân tán đồng đều trong chất lỏng (MT phân tán) dưới dạng các hạt rất nhỏ, d ≥ 0,1àm.

2. Phân loại: Đọc TL.

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 4

3. Ưu, nhược điểm (đọc TL)

Ưu điểm:

- Điều chế dạng thuốc lỏng đối với d/chất không tan hoặc rất ít tan trong dung môi, có thể dùng theo nhiều đường dùng khác nhau.

- Thích hợp với người già, trẻ em.

- Cải thiện SKD của thuốc: + Hấp thu tốt hơn dạng viên, bột, cốm. + Kéo dài tác dụng : HD tiêm penicilin, insulin… + HD thuốc nhỏ mắt có SKD cao hơn dạng dd.

- Thuốc dùng tại chỗ dạng HD (sát khuẩn, săn se) sẽ hạn chế hấp thu vào máu, gây độc.

- Hạn chế mùi vị khó uống, kích ứng…

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 5

Nhược điểm

- Khó điều chế và không ổn định do các tiểu phân rắn có xu hướng tích tụ và lắng đọng. Nhãn có dòng chữ: “Lắc kỹ trước khi dùng”.

- Khó phân liều chính xác do sự phân bố không đồng nhất của dược chất trong MT phân tán.

Thường chế bột, cốm pha hỗn dịch đã phân liều đóng trong gói, túi hoặc lọ.

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 6

II. Thành phần

1. Dược chất:

- Dạng rắn không tan hoặc rất ít tan trong chất dẫn => tạo thành hỗn dịch

thuốc.

- Dược chất tan trong chất dẫn, có tác dụng hiệp đồng.

- Chú ý: Không bào chế dạng hỗn dịch với dược chất có tác dụng mạnh,

không tan trong chất dẫn.

- Dược chất rắn không tan có 2 loại: + Dễ thấm nước: MgO, MgCO3, ZnO… + Sơ nước, dễ thấm dầu: terpin hydrat, menthol, long não…

- Dược chất cần phân chia đến độ mịn thích hợp, tuỳ theo yêu cầu của chế

phẩm: Uống, tiêm, dùng ngoài.

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 7

Dược chất dùng trong DHT:

- DH uống: AlOH, Mg(OH)2, chloramphenicol, ibuprofen, paracetamol, bari sulphat…

- HD dùng ngoài: ZnO, lưu huỳnh, long não…

- HD tiêm: bethamethasone, dexamathasone acetat, cortisone acetat, estradiol, một số vaccin, penicillin…thường dùng với tỷ lệ 0,5 – 5%, có TH đến 30%.

- Nhỏ mắt: Chloramphenicol, indomethacin, corticoid…

Corticosteroid: Hydrocortisone acetate Methylprednisolone acetate Triamcinolone diacetate Triamcinolone hexacetonide

Độ tan/nước 250C (mg/mL) 0.01 0.016 0.0056 0.0016

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 8

2. Môi trường phân tán:

- Nước cất, các chất lỏng phân cực (ethanol, PG, glycerin…).

- Các loại dầu lỏng không có tác dụng dược lý.

- Các chất lỏng tổng hợp, bán tổng hợp.

- Dung dịch dược chất.

- Nhũ tương.

- MT phân tán chứa các chất:

+ Chất gây thấm, gây tán (chống kết tụ). + Tác nhân treo (keo thân nước). + Chất bảo quản, điều hương, điều vị, điều chỉnh pH..

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 9

3. Chất gây thấm:

- Dược chất sơ nước, khó thấm nước và các chất lỏng phân cực sẽ khó tạo thành hỗn dịch và hỗn dịch kém bền vững.

- Vai trò chất gây thấm: làm thay đổi tính thấm của bề mặt tiểu phân dược chất rắn đối với MT phân tán.

- Tiểu phân d.chất rắn thân nước sẽ dễ phân tán đồng trong MT phân tán hơn.

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 10

- Chất diện hoạt: Cơ chế gây thấm:

+ Làm giảm sức căng bề mặt.

+ Làm giảm góc tiếp xúc giữa tiểu phân rắn và môi trường lỏng.

=> Cải thiện tính thấm của DC.

- Thường dùng các chất diện hoạt không ion hoá với HLB trong khoảng 7-

10. Nồng độ sử dụng: 0,05-0,5%.

- Hầu hết các chất diện hoạt có vị đắng, trừ poloxamer, vì vậy cần chọn lựa

cho phù hợp với dạng thuốc.

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 11

Chất gây thấm và chất diện hoạt thường dùng:

1. Chất nhũ hoá anion: - Natri docusat. - Natri lauryl sulfat.

2. Chất nhũ hoá không ion hoá: - Polyoxyalkyl ethers. - Polyoxylakyl phenyl ethers. - Polyoxy hydrogenated castor oil. - Polyoxy sorbitan esters (tween) - Sorbitan esters (span)

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 12

Chất diện hoạt dùng trong hỗn dịch uống

ChÊt diÖn ho¹t

HLB

§Æc tÝnh, sö dông

Søc c¨ng bÒ mÆt (dyn/cm2) dd 0,1%/níc

>24 40

41 43

vÞ ®¾ng, t¹o bät vÞ ®¾ng, t¹o bät

Anion: - Natri docusat - Natri laurylsulfat

10,5

33 vÞ ®¾ng

Cation: - Polysorbat 65

12,2

30 vÞ ®¾ng

- Octoxynol -9

13,2

29 vÞ ®¾ng

- Nonoxynol-10

14,9

44 vÞ ®¾ng

- Polysorbat 60

15,0

42 vÞ ®¾ng, sö dông réng

- Polysorbat 80

15,6

41 vÞ ®¾ng, ®éc tÝnh thÊp

- Polysorbat 40

16

42 kh«ng ®¾ng, §T thÊp

- Poloxamer 235

16,7

37 vÞ ®¾ng

- Polysorbat 20

29

50 t¹o bät

- Poloxamer 188

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 13

4. Chất gây tán và chống kết tụ:

- Ngăn cản các tiểu phân rắn kết tụ với nhau. - Thường dùng lecithin.

5. Chất ổn định điện ly:

- Các tiểu phân DC hấp phụ các ion cùng dấu tạo lực đẩy tĩnh điện,

ngăn cản sự tích tụ và lắng đọng.

- Một số chất điện ly thường dùng: natri clorid, kali clorid với nồng độ

0,01-1%.

- Trong hầu hết trường hợp dùng kết hợp làm hệ đệm, chỉnh pH tăng

độ ổn định.

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 14

6. Chất ổn định keo thân nước:

Có td ổn định do: - Tăng quá trình hydrat hoá tiểu phân dược chất rắn. - Tăng độ nhớt MT phân tán.

Các chất thường dùng:

1. Dẫn chất cellulose: Na CMC, cellulose vi thể, Hydroxyethylcellulose (HEC), HPC, HPMC, MC, tinh bột…

2. Chất tạo keo vô cơ: bentonite, magnesium aluminum silicate, kaolin, silicon dioxides.

3. Gôm: arabic, thạch, carrageenan, gôm guar, pectin, xanthan.

4. Các polymer: carbomer, polyvinyl alcohol (PVA), povidone (PVP)…

5. Đường: Dextrin, malnitol, succrose…

6. Các chất khác: Nhôm monostearat, sáp nhũ hoá, gelatin…

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 15

Nồng độ các tác nhân tạo keo thường dùng

Tác nhân

Nồng độ (%)

Carbomer 941 Carbomer 934 Carrageenan Carboxymethylcellulose Xanthan gum Magnesium aluminum silicate Hydroxyethylcellulose Guar gum Tragacanth gum

0.1 0.2 0.5 2.0 2.0 5.0 5.0 5.0 5.0

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 16

T¸ dîc

T¬ng t¸c, t¬ng kþ

Kho¶ng pH thÝch hîp

3-9 4-10 4-10 2-9 3-7 4-10 3-9 4-10

Kh«ng tan trong EtOH trªn 10% ion calci, nh«m, borax Ion calci, magnesi KÏm oxyd, EtOH trªn 10% Ion calci, magnesi Ion calci, EtOH trªn 10% Muèi bismut vµ EtOH trªn 40% Borax vµ diÖn ho¹t cation

Tanin, diÖn ho¹t cation, dung dÞch muèi nång ®é cao Kh«ng tan trong EtOH trªn 10%.

- G«m arabic - Th¹ch - Carageenan - Pectin - Propylen glycol alginat - Natri alginat - G«m adragant - G«m xanthan - DÉn chÊt cellulose: . CMC, Na CMC . Avicel . HEC, HPC, HPMC

3-10 3-10 2-10

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 17

7. Chất điều nhỉnh pH và hệ đệm:

- Vai trò: làm tăng độ ổn định vật lý của hệ và độ ổn định hoá học

của dược chất.

- Chất điển hình: xem phần dd thuốc.

8. Chất bảo quản, làm thơm, làm ngọt

- Thường dùng trong HD uống, bôi ngoài.

- Chất điển hình: xem phần dd thuốc.

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 18

VD1: Hỗn dịch uống paracetamol

Acetaminophen

5,0g

Acid citric

0,5g

Natri citrat

0,5g

Kollidon

5,0g

H¬ng cam (bét)

0,1g

Dextrose

30,0g

Níc cÊt võa ®ñ

100ml

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 19

VD 2. Hỗn dịch uống keolin-pectin

17.5% w/v 0,5 w/v 17.5% w/v 0.2% w/v 2.0% w/v 0.1 % w/v qs qs 100%

Kaolin Pectin Colloidal magnesium aluminum Silicate Sodium carboxymethylcellulose Glycerin Sodium saccharin Flavor Preservative Purified water

Ghi chú qs: Quantum sufficiat (lượng vừa đủ)

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 20

VD3: Hỗn dịch uống Cotrimoxazol

Trimethoprim bét siªu mÞn

Sulfamethoxazol bét mÞn

40g

Natri carboxymethylcellulose

4,5g

Glycerin

70g

Propylen glycol

80g

Polyvinyl pyrrolidon K-30

Polysorbat 80

Sorbitol

52,5g

Natri saccarin

Acid citric

0,6g

Sucrose

400g

Methyl paraben

Propyl paraben

0,2g

Níc cÊt võa ®ñ

1000ml

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 21

VD4. Hỗn dịch lưu huỳnh kết tủa

Lu huúnh kÕt tña

Long n·o

Acid salicylic

Ethanol 90%

20g

Glycerin

20g

Níc cÊt võa ®ñ

100ml

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 22

VD 5. Hỗn dịch kẽm oxyd

KÏm oxyd

20,0g

Carbomer 934

0,8g

Dung dÞch natri hydroxyd 10% 3,2g

Níc cÊt

76,0g

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 23

VD 6. Hỗn dịch tiêm triamcinolon diacetat

Triamcinolon diacetat

40mg

Tween 80

0,2%

Polyethylen glycol 3350

3,0%

Natri clorid

0,85%

Alcol benzylic

0,9%

Níc cÊt pha tiªm võa ®ñ

1ml

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 24

Bao bì hỗn dịch thuốc

1. Polyme: PE, PS...

2. Kim loại: nhôm

3. Kết hợp polyme – kim loại

4. Thuỷ tinh

Hình dạng: chai, lọ, hộp, tuýp, túi...

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 25

MỘT SỐ MẪU BAO BÌ (DÙNG CHO HỖN DỊCH LỎNG VÀ BỘT KHÔ)

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 26

III. MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ HÌNH THÀNH, ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ SKD CỦA HỖN DỊCH THUỐC 1. Tính thấm MT phân tán của tiểu phân dược chất rắn ảnh

hưởng tới:

- Sự hình thành

- Khả năng ổn định của hỗn dịch

- Cải thiện tính thấm sẽ làm tăng tốc độ hình thành và độ ổn định

của hỗn dịch.

- Tá dược và cơ chế làm tăng tính thấm: xem phần trước.

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 27

ẢNH HƯỞNG CỦA TỶ TRỌNG 2PHA, KTTP, ĐỘ NHỚT:

gd ). 2



V BIỂU THỊ BỞI PT STOCKES:

2  dr .(2 1 9

V: d1 : d2 : r: η: g:

vận tốc tách của các tiểu phân khỏi MTPT. Tỷ trọng của pha phân tán. Tỷ trọng của MT phân tán. bán kính của TPPT. độ nhớt của MT phân tán. gia tốc trọng trường.

Biện pháp khắc phục: - Giảm KTTP phân tán. - Giảm chênh lệch tỷ trọng 2 pha. - Tăng độ nhớt MTPT.

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 28

IV. KỸ THUẬT BÀO CHẾ HỖN DỊCH THUỐC

1. Phương pháp phân tán

Nguyên tắc: dựa trên cơ sở phân chia cơ học.

Các giai đoạn:

- Nghiền, tán, xay rây DC rắn đến độ mịn tối đa

- Tạo bột nhão bằng cách thêm MTPT (khoảng 1/2 lượng chất rắn) để tiếp tục nghiền mịn DC rắn.

- Phân tán HD đặc (bột nhão) vào MTPT để thu được HD

- Làm đồng nhất hỗn dịch bằng cối xay keo hoặc thiết bị thích hợp.

- Kiểm tra bán thành phẩm, đóng gói.

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 29

SƠ ĐỒ TÓM TẮT CÁC GIAI ĐOẠN BÀO CHẾ HỖN DỊCH THUỐC BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHÂNTÁN

2. Chuẩn bị pha PT: Nghiền, tán d/chất rắn tới độ mịn thích hợp

1. Chuẩn bị: - Nguyên liệu - Thiết bị, dụng cụ - Bao bì

3. Chuẩn bị MTPT: - Hoà tan các chất trong MTPT - Ngâm trương nở

Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 10/4/2015 30

4. Tạo hỗn dịch đặc 5. Pha loãng hỗn dịch 6. Đồng nhất hoá 7. Đóng gói 8. Kiểm tra chất lượng 9. nhập kho

VD 7. Hỗn dịch alamine dùng bôi tại chỗ

Calamine * Zinc oxide Camphor Menthol Squalane Glycerin Emulsifying wax Colorant (iron oxide) Fragrance Preservative Purified water qs

3.0% w/v 1.0% w/v 0.1 % w/v 0.1% w/v 1.% w/v 2.0% w/v 2.0°/" w/v qs qs qs 100%

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 31

* Calamine: Hỗn hợp ZnO và tỷ lệ nhỏ Fe2O3.

VD8. Hỗn dịch antacid

Nh«m hydroxyd

4,0%

Magnesi hydroxyd

4,0%

Natri carboxymethylcellulose

1,0%

Methylparaben

0,2%

Propylparaben

0,04%

Natri saccarin

0,02%

Tinh dÇu b¹c hµ

0,01%

Níc cÊt võa ®ñ

100,0%

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 32

VD9. Hỗn dịch uống ibuprofen

Ibuprofen Suspension (4% = 400 mg/10 ml)

Ibuprofen (Knoll-Boots) ..........................4 g Sucrose ....................................................25 g Kollidon CL-M…......................................8 g Kollidon 90 …….......................................2 g Sodium citrate............................................2 g Water................................................ad 100 ml

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 33

VD 10. Hỗn dịch nhỏ mắt Hydrocortison

Hydrocortison acetat

0,5g

Natri carboxymethylcellulose

0,5g

Alcol benzylic

0,5g

Benzalkonium clorid

76,0g

Níc cÊt võa ®ñ

100ml

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 34

2. Phương pháp ngưng kết:

- Pha phân tán (tiểu phân chất rắn) tạo thành trong quá trình điều chế do ngưng kết giữa các ion, phân tử, micell với nhau.

- Ngưng kết do:

+ Phản ứng hoá học. + Thay đổi dung môi.

Một số chú ý khi bào chế HDT:

- Nghiền, rây để thu được d/chất có KTTP xác định, tuỳ theo yêu cầu từng loại HDT.

- D/chất khó thấm nước, cần nghiền với 1 lượng nhỏ chất gây thấm.

- Ngâm các chất keo, chất tạo gel để trương nở hoàn toàn.

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 35

BỘT VÀ CỐM PHA HỖN DỊCH (ĐỌC TÀI LIỆU)

CHÚ Ý:

- CÁC TH BÀO CHẾ DẠNG BỘT HOẶC CỐM PHA HỖN DỊCH.

- THÀNH PHẦN CÔNG THỨC BỘT, CỐM.

- TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CỦA CHẾ PHẨM.

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 36

V. KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG HỖN DỊCH THUỐC

1. Chỉ tiêu cảm quan, vật lý:

- Cảm quan: Hỗn dịch phải đồng nhất khi lắc nhẹ lọ thuốc.

- Kích thước tiểu phân dược chất rắn.

- Tốc độ lắng trầm.

- Tính chất lưu biến (độ nhớt)

2. Một số chỉ tiêu khác: pH, định tính, định lượng, độ nhiễm khuẩn...

10/4/2015 Biên soạn: Nguyễn Trọng Điệp 37

MỘT SỐ CHẾ PHẨM TRÊN THỊ TRƯỜNG

1. Uphagel: Aluminum phosphate dried gel, Natri carboxymethylcellulose.(20g, 140g)/Công ty cổ phần dược phẩm TW25.

2. Bột pha hỗn dịch Gastropulgit:Attapulgite, Aluminum hydroxide khan, magnesium carbonate khan