Liệu pháp phối hợp trong điều trị viêm gan siêu vi B mạn
PGS.TS Phạm Thị Lệ Hoa BV Đại học Y Dược TPHCM HỘI NGHỊ GAN MẬT TP HCM 07/2016
MỤC TIÊU
1. Phân tích vai trò của các biện pháp điều trị
hiện nay: Hiệu quả và hạn chế
2. Những điểm mới phát triển trong điều trị:
o Mục tiêu điều trị: Tiệt trừ HBsAg o Công cụ theo dõi mới: qHBsAg, HBV RNA,
cccDNA, qHBeAg
3. Liệu pháp điều trị phối hợp hiện nay 4. Liệu pháp điều trị phối hợp của tương lai
HBeAg (+)
Anti-HBe (+)
BA GIAI ĐOẠN CỦA ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH VỚI NHIỄM HBV Dung nạp miễn dịch Có hoạt tính miễn dịch Kiểm soát miễn dịch HBeAg (+) / HBeAg (-)
HBV DNA log10 IU/ml
CÓ CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ
5 4 3 HBsAg log10 IU/ml 2
ALT (U/L)
500 100 20
Janssen, et al. Gut 2012
TIẾN BỘ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN từ 1990-2015
1990 Phát hiện PMEA
2008 TENOFO VIR
2001 Phát hiện TELBIVUDIN E
CÁC ĐIỀU TRỊ TRONG TƯƠNG LAI • CHỐNG XÂM
1991 Phát hiện LAM (3TC)
1957 Phát hiện INTERFER ON
1998 Phát hiện ENTECA VIR
2005 PEG-IFN α - 2a PEG-IFN α- 2b*
NHẬP • ccccDNA • Kích hoạt TLR • AntiPD-1 • …..
2003 ADEFOVIR (PMEA)
2007 TELBIVU DIN
1991 INTERFERON α-2b
2006 ENTECA VIR
1999 LAMIVUD IN (3TC)
Adapted from: ClinicalCareOptions.com
TIẾN BỘ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN từ 1990-2015
1990 Phát hiện PMEA
2008 TENOFO VIR
2001 Phát hiện TELBIVUDIN E
CÁC ĐIỀU TRỊ TRONG TƯƠNG LAI • CHỐNG XÂM
1991 Phát hiện LAM (3TC)
1957 Phát hiện INTERFER ON
1998 Phát hiện ENTECA VIR
2005 PEG-IFN α - 2a PEG-IFN α- 2b*
NHẬP • ccccDNA • Kích hoạt TLR • AntiPD-1 • …..
2003 ADEFOVIR (PMEA)
2007 TELBIVU DIN
1991 INTERFERON α-2b
2006 ENTECA VIR
1999 LAMIVUD IN (3TC)
Adapted from: ClinicalCareOptions.com
CÔNG CỤ THEO DÕI ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN
CHO THEO DÕI ĐIỀU TRỊ
MẤT HBsAg CHO THEO DÕI NGHIÊN CỨU HBVcrA
qHBs
g HBV-
Ag
RNA
Bình thườn g hóa ALT
Mất/ Chuyển đổi HBeAg Mất/ Chuyển đổi HBsAg
(pgRNA cccDNA )
HBV- DNA định tính AFP SIÊU ÂM
AFP- L3/ DCP
HBV- DNA định lượng CT SCAN MRI
* Specific countries only
Adapted from: ClinicalCareOptions.com
Ý NGHĨA CỦA HBV DNA VÀ HBsAg TRONG ĐIỀU TRỊ
Ý NGHĨA
HBV DNA
Kháng nguyên HBsAg
Tiểu thể Dane
VIRUS HỌC
Tiểu thể Dane Tiểu phần không chứa Dane (subviral particles)
DIỄN BIẾN
Giảm rất chậm Không liên quan nhiều với HBVDNA hay hoạt tính bệnh
Giảm sau chuyển HT HBeAg Tăng trở lại khi HBV trốn thoát kiểm soát MD
Virus sao chép
ỨNG DỤNG
Hoạt tính của cccDNA (pgRNA) Thải trừ tế bào gan nhiễm HBV
MẤT HBsAg
GIẢM HBVD NA
MẤT cccDN A
CHUYỂ N HT HBeAg
GIẢM /ÂM HÓA HBVD NA
qHBeAg
Lý tưởng: Điều trị khỏi
HBVDNA >5log cp/ml
HBVDNA
HBeAg (-)/AntiHBe (-)
HBeAg/ AntiHBe
HBeAg (+)/AntiHBe (-)
HBVDNA <5 log cp/ml
HBVDNA < ngưỡng (<5 log cp/ml)
HBsAg
HBsAg (+)
HBsAg (-)
qHBsAg qHBsA g HBVR NA HBcrA g
ALT
THẢI TRỪ MD
DUNG NẠP MD
TIỆT TRỪ HOÀN TOÀN
KHỎI VỀ CHỨC KHÔNG NĂNG HOẠT TÍNH NHỮNG KẾT ĐIỂM CỦA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN
HIỆU QUẢ
HAI CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ
ĐIỀU HÕA MIỄN DỊCH: NGƢNG TIẾN TRIỂN BỆNH KÉO DÀI
PEG-IFN
1. KIỂM SOÁT MD: CHUYỂN HBeAg KÉO DÀI
2. KIỂM SOÁT VIRUS
Chuyển HT HBeAg HBV DNA <104 cps/ml
HBV DNA < ngưỡng phát hiện Mất HBsAg
(ÂM HÓA HBVDNA KÉO DÀI) TIỆT TRỪ
3.
ỨC CHẾ POLYMERASE: NGƢNG SAO CHÉP TRONG ĐIỀU TRỊ
GIẢM XƠ HÓA, XƠ
Nucleos(t)ide analogue
GAN
GIẢM NGUY CƠ HCC
HBV DNA < ngưỡng phát hiện (PCR)
Chuyển HT HBeAg Mất HBsAg?
Thời gian điều trị (năm)
ĐIỀU TRỊ VỚI NAs (NHÓM ỨC CHẾ POLYMERASE) • TĂNG HIỆU QUẢ KIỂM SOÁT VIRUS
ĐIỀU TRỊ VỚI NAs – TỒN TẠI: NGĂN TÁI PHÁT SAU ĐIỀU TRỊ?
CẦN DÙNG KÉO DÀI KHI CHƯA MẤT HBsAg
không giảm qHBsAg dù HBVDNA âm kéo dài
• Thời gian cần để mất HBsAg với NAs: • Chevaliez/Pawlotsky: > 30 năm • Zoutendiik, Janssen: trung bình 36 năm (Posters 374 und 381, AASLD 2010)
ĐIỀU TRỊ VỚI NAs – TỒN TẠI: NGĂN DIỄN BIẾN UNG THƯ GAN ?
NAs
ẢNH HƯỞNG TRỰC TIẾP VÀ GIÁN TIẾP CỦA HBV TRÊN DIỄN BIẾN XƠ GAN/UNG THƯ GAN
NAs hồi phục xơ hóa gan nhưng không ngăn ngừa HCC. BN nhiễm HBV cần được tiếp tục theo dõi tầm soát HCC (Marcellin P., AASLD 2011)
UNG THƯ GAN
ĐIỀU TRỊ VỚI PEG-IFN (NHÓM ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH)
• TĂNG HIỆU QUẢ KIỂM SOÁT VIRUS
• PHỤC HỒI MIỄN DỊCH:
• CHUYỂN HUYẾT THANH HBeAg
• ĐÁP ỨNG DUY TRÌ SAU NGỪNG
ĐIỀU TRỊ
• NGĂN NGỪA HCC
Điều trị PEG-IFN: GIẢM HBsAg TUẦN 24 LIẾN QUAN VỚI ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ
Sonneveld MJ. AASLD 2012, Abstract 23 qHBsAg tuần 24 (IU/ml)
p
Đáp ứng (%)
<1500 (n=253)
1500- 20.000 (n=373)
>20.00 0 (n=16 2)
45
16
3
<0.00 1
Mất HBeAg và HBVDNA<5 log cp/ml)
15
0
0
<0.00 Mất HBsAg 1 Giảm qHBsAg sớm (tuần 12, 24) tỷ lệ đáp ứng cao hơn
Giảm qHBsAg khác nhau theo genotype: A, B giảm nhiều hơn C và D
PHỐI HỢP PEG-IFN + ADV: Giảm HBVDNA và cccDNA trong gan nhiều và duy trì sau ngƣng PEG-IFN
cccDNA trong gan
PEG-IFN+ADV: Giảm HBVDNA trong gan duy trì sau ngưng PEG-IFN
PEG-IFN+ADV: cccDNA trong gan giảm nhiều hơn và vẫn duy trì giảm 2 năm sau ngưng PEG-IFN
Lutgehetmann. Antiviral therapy 2008
PHỐI HỢP PEG-IFN + NAs: Giảm qHBsAg, HBVDNA mạnh hơn
HBVDNA PEG-IFN
HBVDNA ETV
HBVDNA ETV+PEG- IFN
Giảm HBsAg (log IU/ml)
Giảm HBVDNA (log cp/ml)
PEG-IFN+ETV: Giảm qHBsAg máu nhiều hơn (Allweiss EASL 2012)
Giảm HBVDNA mạnh nhất ở nhóm có ETV
Allweiss et al, EASL 2012
PEG-IFN PHÒNG NGỪA HCC TỐT HƠN NAs ĐƠN TRỊ. • 2 NHÓM ĐT PEG-IFN/ NAs. (N=240 BẮT CẶP THEO TUỔI) • NHÓM có PEG-IFN: TÍCH LŨY HCC ÍT HƠN. DIỄN BIẾN HCC
MUỘN HƠN (P=0.043)
(Liang EASL 2015)
A
B
P=0,0 22 n=104 P=0,0 09 n=240
C C H Y Ũ L H C Í T Ố S N Ầ T
C C H Y Ũ L H C Í T Ố S N Ầ T
Đơn trị NAs PEG
Đơn trị NAs CÓ ĐT PEG
LIỆU PHÁP PHỐI HỢP Ý NGHĨA PHỐI HỢP NAS VÀ ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH
COMBINATI ON
Dùng NAs
NAs PEG-IFN
F/U
Giảm antigen load
N As
d a o
ĐT bằng bất hoạt các yếu tố ức chế
l
SWITC H F/U
Kích thích đáp ứng lympho T
n e g i t n A
PEG-IFN CẢI THIỆN KIỂM SOÁT MIỄN DỊCH NAs TĂNG CƠ HỘI MẤT HBSAG. PEG-IFN
ADD- ON F/U
NAs
KIỆT QUỆ HOÀN TOÀN LYMPHO T
OVERL AP F/U
KIỆT QUỆ MỘT PHẦN LYMPHO T
PEG-IFN
PHỤC HỒI MỘT PHẦN ĐÁP ỨNG LYMPHO T
• Phối hợp/chuyển: giải pháp cho BN NAs kéo dài chưa đáp ứng • Các phương án phối hợp/chuyển đang được chứng minh ưu thế điều trị Trở ngại: Chi phí – Tác dụng phụ, Ý muốn của BN. Genotype. IL-28B •
PHỐI HỢP PEG-IFN + NAs: TỒN TẠI VÀ GIẢI PHÁP
GIẢI PHÁP: TỒN TẠI
1. PHỐI HỢP PEG-IFN+NA: TĂNG ÂM HÓA HBVDNA, ĐÁP ỨNG HUYẾT THANH
1. ĐÁP ỨNG GIỚI HẠN: 30% CHUYỂN HT HBeAg , HBVDNA < ngưỡng (<5 log cp/ml)
NGỪNG PEG-IFN: FLARE?
2. ĐÁP ỨNG DUY TRÌ SAU
CHỌN LỌC NHÓM CÓ DỰ BÁO ĐÁP ỨNG (giảm HsAg w24 tăng % thành công (45% CHUYỂN HBEAg, 15% MẤT HBsAg) 2. FLARE: NÊN (CƠ HỘI MẤT HBsAg) HAY KHÔNG NÊN (BÙNG PHÁT, SUY GAN)? 3. NGƯNG PEG-IFN + NA NẾU CÓ THỂ: KÍCH HOẠT PHẢN ỨNG MIỄN DỊCH MẤT HBsAg
3. PHỐI HỢP PEG-IFN+NA: TIẾP TỤC DUY TRÌ HAY NGỪNG NA?
CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ MỚI PHÁT TRIỂN
QUAN ĐIỂM MỚI VỀ CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ: TÁC ĐỘNG ĐA CHIỀU
CHỐNG
Dấu ấn đo
lường?
HBVDNA
HBeAg/AntiHBe
HBsAg
HBV RNA
HB core antigen
T cell balance?
KÍCH HOẠT
• Giảm kháng nguyên: giảm kiệt quệ miễn dịch phục hồi đáp ứng tế bào • Mất dấu kháng nguyên kéo dài: Giảm phản ứng miễn dịch thải trừ
Mang HBsAg kéo dài
Chiến lược điều trị và các dấu ấn dùng theo dõi đáp ứng tùy theo cơ chế tác dụng
Các trị liệu mới tác dụng trên HBV (DAAs) NHÓM THUỐC TÌNH TRẠNG
ỨC CHẾ XÂM NHẬP HBV MYRCLUDEX-B IIa
BAY 41-4109 I
ỨC CHẾ TẠO VÀ TIẾT CORE/CAPSID
II (Ib) HAP GLS-4, NVR-1221, AT-130
Ib
Small molecule NVR-3-778 (NVR1221)
ỨC CHẾ SẢN XUẤT, CHUYỂN MÃ cccDNA TIỀN LS
Các ZFP, DSS (CCC-0975), TALENs, CRISPR/Cas9, Lymphotoxin-ß receptors Rep 9 AC II
ỨC CHẾ PHÓNG THÍCH HBsAg
NITAZOXANIDE II
Các trị liệu mới tác dụng trên HBV: CÁC DAAs (ức
chế Polymerase)
NHÓM THUỐC
TÌNH TRẠNG
ỨC CHẾ POLYMERASE
III
Prodrug CỦA TDF
TENOFOVIR ALAFENAMIDE (TAF)
II
CMX 157
I
AGX-1009 (China)
III
BESIFOVIR (Korea)
Acyclic nucleotide phosphonate
Các trị liệu mới tác dụng trên ký chủ (CÁC HTAs)
NHÓM THUỐC TÊN TÌNH TRẠNG
Vắc xin cho trị liệu
KN TÁI TỔ HỢP CHỨA HBsAg, HBcAg ABX-203 IIb/ III
GS-4774 II
KN TÁI TỔ HỢP CHỨA X, EnV, Core EPITOPE
Điều hòa miễn dịch
TLR-7 AGONIST GS-9620 II
CYT-107 TG-1050 I/IIa HBV
RECOMBINANT HUMAN IL-7 Adenovirus chứa HBV protein (CORE, POL, Env) RNA INTERFERENCE (siRNA)
ARC 520
II/III
Anti-sense RNA ISIS-HBVRx I
CÁC TRỊ LIỆU CỦA TƯƠNG LAI: TÁC DỤNG VÀO KÝ CHỦ
1.
Vắc xin trị liệu: Protein vỏ tái tổ hợp: HBsAg và HBcAg hay vắc xin tái tổ hợp
khác
2.
Adenovirus-based Therapeutic Vaccine: TG 1050 DNA & T-cell Peptide Epitope Kích hoạt TLR Agonists: Kích thích sản xuất IFN, cytokine, ảnh hưởng quá trình truyền tín hiệu trong tế bào
3.
Cytokines – CYT-107: Là IL-7 người tái tổ hợp thế hệ 2, phục hồi miễn
– Recombinant IL-21: là chất điều hòa miễn dịch trị liệu cho
dịch mạnh.
bệnh nhân ung thư, phối hợp tốt với NAs điều trị VG B mạn 4. Programmed Death-1/PD Ligand-1 (PD/PD-1): Phục hồi trạng thái kiệt quệ
của lymphô T, phục hồi miễn dịch đặc hiệu với HBV.
TÁC ĐỘNG VÀO CHU TRÌNH HBV (DAAs)
PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ CỦA TƯƠNG LAI: MULTIPRONT APPROACH KẾT HỢP TÁC ĐỘNG VÀO HBV & KÝ CHỦ
TÁC ĐỘNG VÀO KÝ CHỦ (HTAs)
Lin, Kao et al, Liver Internationally 2016
Blank et al, EASL 2016
Yuen EASL 2016
• Lecture summary • Major progress in the understanding of several
key steps: – identification of cellular receptor for viral entry – the identification of key nuclear enzymes involved in
cccDNA formation
– the induction of cellular signaling pathways may
degrade cccDNA
– the mechanism involved in the exhaustion of HBV-
specific T cells.
• Novel concepts of antiviral therapy to defeat
chronic HBV infections. – These includes the pre-clinical or early clinical
evaluation of direct antivirals:
• i) entry inhibitors
• ii) drugs targeting cccDNA formation, degradation or
epigenome
• iii) RNA interference to suppress viral genome expression
viral morphogenesis and egress
• iv) nucleocapsid assembly modulators, iv) inhibitors of
immunotherapeutic approaches:
• i) TLR agonists to boost innate immune responses
• ii) check-point inhibitors such as PD-1 blockade to restore
exhausted T cell activity, iii) engineering of re-directed
specific T cells (HBV specific T cell receptors, chimeric
antigen receptors), iv) therapeutic vaccines.
CHIẾN LƯỢC TRỊ LIỆU PHỐI HỢP THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN VIRUS (DAAs) VÀ KÝ CHỦ (HTA) TRONG TƯƠNG LAI
ỨC CHẾ XÂM NHẬP/ BIỂU HIỆN GEN/ PHÓNG THÍCH PROTEIN
ỨC CHẾ cccDNA
s A A D
ỨC CHẾ DNA POLYMERASE HOẠT
Ức chế sao chép virus
LỰC MẠNH ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH
A T H
ỨC CHẾ CÁC TIÊU ĐIỂM MIỄN
Tạo ĐƯMD đặc hiệu
DỊCH Kao 2015
KẾT LUẬN
NHỮNG ĐIỀU ĐANG ĐƯỢC ỨNG DỤNG (ĐIỀU TRỊ VG B MẠN)
TĂNG CƯỜNG TIẾP CẬN THUỐC, ĐỒNG THUẬN, BẢO HIỂM XÃ
HỘI
THAM VẤN VÀ KIỂM SOÁT TUÂN THỦ: ĐÀO CẬP NHẬT (CME, E-
MENTORING)
ĐIỀU CHỈNH MỤC TIÊU: CHUYỂN HT HBeAg THÀNH CHUYỂN HT
HBsAg
THEO DÕI DẤU ẤN qHBsAg total/substraction, HBV Core Ag,
HBVRNA, cccDNA (NC)
o CHÚ TRỌNG TRỊ LIỆU THEO HƯỚNG PHỤC HỒI KIỂM SOÁT MIỄN
DỊCH CHO BN MỚI VÀ BN KHÔNG ĐÁP ỨNG PEG-IFN sử dụng BGT
(baseline guided) và RGT (Response guided)
KẾT LUẬN
• NHỮNG THAY ĐỔI TRONG TƢƠNG LAI:
– CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ: RỘNG RÃI HƠN? SỚM HƠN?:
TRÁNH KIỆT QUỆ MD
– TIẾP TỤC ỨNG DỤNG CÁC CÔNG CỰ THEO DÕI DIỄN
BIẾN THẢI TRỪ HBV
– TRỊ LIỆU THEO HƢỚNG PHỐI HỢP TÁC DỤNG VÀO MIỄN DỊCH CỦA KÝ CHỦ VÀ VIRUS
• TĂNG CƢỜNG KIỂM SOÁT MIỄN DỊCH ĐẶC HIỆU VÀ KHÔNG
ĐẶC HIỆU.
• NGĂN NGỪA XÂM NHẬP
• THOÁI BIẾN CCCDNA
• ỨC CHẾ CÁC QUÁ TRÌNH KHÁC: BỌC VỎ, PHÓNG THÍCH
