Bài giảng Khẳng định giá trị của Metformin trong kiểm soát đường huyết và bảo vệ tim mạch trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 cập nhật ADA 2019 - GS.TS.Nguyễn Hải Thủy

Khẳng Định Giá Trị Của Metformin Trong Kiểm Soát Đường Huyết và Bảo Vệ Tim Mạch Trên Bệnh Nhân Đái Tháo Đường Týp 2 Cập Nhật ADA 2019

GS.TS.Nguyễn Hải Thủy

I.ĐẶT VẤN ĐỀ

Khi nói đến ĐTĐ týp 2 chúng ta liên tưởng ngay đến biến chứng tim mạch

4

For training purposes only

Nguyên nhân tử vong ở bệnh nhân ĐTĐ týp 22

Khác

23%

52%

14%

Bệnh tim mạch

Ung thư

11%

Bệnh thận

5

Mean follow-up was 9.4 years for men and 9.8 years for women; N=709 1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 7th edn. 2015. www.idf.org/diabetesatlas (accessed June 2017); 2. Morrish NJ et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 2):S14

Bệnh nhân ĐTĐ và BTMXV : giảm kỳ vọng sống

Tuổi thọ tối đa

60 t u ổ i

Không ĐTĐ

ĐTĐ

– 6 years

ĐTĐ và BTMXV

– 12 years

BTMXV được đồng nghĩa là nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ

6

TLTK: The Emerging Risk Factors Collaboration. JAMA 2015;314:52–60.

Nhiều cơ chế tăng glucose trong bệnh ĐTĐ

Giảm hiệu ứng incretin

Béo phì và đề kháng insulin

Tế bào β: Rối loạn tiết insulin

TĂNG ĐƯỜNG HUYẾT

TB α: Tăng tiết glucagon

Tăng tái hấp thu glucose tại thận

Tân tạo glucose tại gan

Giảm thu nhận glucose

Rối loạn dẫn truyền TK

Ngày càng nhiều thuốc điều trị Đái tháo đường

8

METFORMIN luôn được lựa chọn đầu tay điều trị ĐTĐ týp 2 trong tất cả các khuyến cáo

Hướng dẫn IDF

Hướng dẫn ADA

(Liên đoàn ĐTĐ Thế giới)

(Hội ĐTĐ Hoa Kỳ)

Đồng thuận ADA/EASD

(Hội N/C ĐTĐ châu Âu)

Hướng dẫn Hội Nội Tiết & ĐTĐ VN

9

Không dùng thuốc

BƯỚC 1

BƯỚC 2

BƯỚC 3

10

Điều trị bước 1: Metformin + tiết thực và vận động

BƯỚC 1

BƯỚC 2

BƯỚC 3

11

II.TẠI SAO METFORMIN LUÔN LÀ THUỐC ĐƯỢC CHỌN ĐẦU TIÊN TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

1. Metformin kiểm soát đường máu trên Bn ĐTĐ týp 2 như thế nào ?

Insulin

G

Glucose

Nucleus

G G

G G

Insulin Receptor

G G

G G G G

G G G G GG GG G G G G

©2004 International Diabetes Center. All rights reserved

Glucose Transporter (GLUT 4)

Insulin

G

Glucose

G

Insulin Receptor

G

G

Nucleus

G

Glucose Transporter (GLUT 4)

G G

G G GG G G

Insulin Sensitive Cell (Muscle or Fat)

Insulin

G

Glucose

G

Insulin Receptor

G

Nucleus

G G

G G

Glucose Transporter (GLUT4)

G G G G

G G G G GG GG G G G G

Insulin Sensitive Cell (Muscle or Fat)

ĐTĐ Týp 2 là phần nỗi của tảng băng RLCH

Type 2 DM

GĐ III

Macroangiopathy Microangiopathy

GĐ II Impaired glucose tolerance

Postprandial plasma glucose  Glucose production  Glucose transport  Insulin secretory deficiency

Atherogenesis

TG

Hyperinsulinemia

Lipogenesis Obesity

HDL.C

Insulin resistance

GĐ I Normal glucose tolerance

Waist/hip ratio

HTN

Diabetes Genes

18

Beck-Nielsen H, Groop LC. J Clin Invest. 1994;94:1714–1721.

Hậu quả của Kháng Insulin

Bệnh tim mạch trên bệnh nhân ĐTĐ xãy ra ngay trước chẩn đoán ĐTĐ ?

Post-meal glucose

Fasting glucose

PG 200 mg/dL

Meets ADA diagnostic criteria for T2DM

PG 126 mg/dL

Macrovascular disease risk

Insulin Resistance

Microvascular disease risk

Beta-cell Function

Time (years)

DeFronzo R. Diabetes Care. 1992;15:318-368. Haffner S, et al. Diabetes Care. 1999;22:562-568. Haffner S, et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2003;26:S33-S50.

Cơ chế hạ glucose máu của Metformin

V N M / N O N E / 0 4 1 8 / 0 0 0 8

TÁC DỤNG TẠI RUỘT

Metformin tác động giảm đề kháng Insulin

Metformin

Tăng đường máu - ĐTĐ

RL lipid máu

Tăng HA

IR

Kháng Insulin

Tổn thương mạch máu

RL đông máu

Xơ vữa động mạch

Viêm mạch máu

Làm giảm các nguy cơ tim mạch

Metformin và Kháng insulin

Metformin inhibits fatty acid (FA) production and oxidation, thereby reducing fatty acid–induced insulin resistance and hepatic glucose production.

Metfomin làm tăng nồng độ và hiệu quả GLP1

Tế bào L (hồi tràng)

Metformin has been found to increase the plasma levels of ProGIP the incretin hormone GLP-1. it is known that metformin has no effect on DPP-IV which degrades GLP-1. Possible effect on GLP-1 secreting L cells

Proglucagon

GLP-1 [7–37] GIP [1–42]

31

GLP-1 [7–36 NH2]

GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Adapted from Drucker DJ. Diabetes Care.2003; 26: 2929–2940.

Metformin và Adiponectin

Georgian Med News. 2007 Apr;(145):52-5. Effect of metformin therapy on plasma adiponectin and leptin levels in obese and insulin resistant postmenopausal females with type 2 diabetes. Adamia N1, Virsaladze D, Charkviani N, Skhirtladze M, Khutsishvili M.

◼ Abstract ◼ We recruited 26 PM women, between the ages of 50 and 67 (59,7+/-8,1 years). These women had a BMI of 36,6+/-1,8 kg/m2. After baseline measurements Metformin therapy has been initiated (1700+/-2550 mg per day). Duration of therapy was 6 months. The results of investigations of adipocytokines after Metformin 6 months therapy shown that circulating adiponectin levels were significantly increased (19,1+/-6,0 vs. 16,1+/-3,9 ng/ml, p=0,008) together with significant reduction of BMI (35,9+/-1,9 vs. 36,6+/-1,8 kg/m2, p=0,005) and IR (3,05+/-0,89 vs. 3,96+/-0,70, p<0,001). The magnitude of the change in adiponectin levels positively correlated w6-month .........

◼ Metformin therapy leads to increase of plasma

adiponectin levels; leptin levels did not significantly change after 6-month Metformin therapy.

AMPK Signaling is Activated by Exercise

METFORMIN: Hiệu quả giảm đường huyết cao nhất trong nhóm thuốc uống

Metformin

Ức chế DPP-4

TZDs

Insulin

Ức chế SGLT2

Sulfonylureas

Glinides

Đồng vận GLP-1

0.0

Các thuốc điều trị ĐTĐ

0.5

)

1.5

0.8-1.0

0.5-1.0

1.5

0.6-1.0

1.0-1.5 0.5-1.0

%

(

1.0

≥2.5

1.5

i

c 1 A b H m ả g

2.0

c ứ M

2.5

3.0

36

Nathan DM. N Engl J Med. 2007;356:437-40 and Nathan et al. Diabetes Care. 2009;32:193-203

Lợi ích to lớn của kiểm soát tốt đường huyết

UKPDS

Cắt cụt chi

-43%

Biến chứng vi mạch

-37%

Tử vong do ĐTĐ

-21%

Đục thủy tinh thể

1% HbA1c

-19%

Suy tim

-16%

Nhồi máu cơ tim

-14%

Đột quỵ

37

-12%

UKPDS 35, BMJ 2000; 321:405-12

Hạ đường huyết

Hậu quả của Hạ đường huyết đáng lo ngại

Hospitalisation costs4

Coma3

Cardiovascular complications3

Death2,3

Hypoglycaemia Increased risk of dementia1 Weight gain by defensive eating5

Reduced quality of life7 Loss of consciousness3

39

1Whitmer RA, et al. JAMA. 2009; 301: 1565–1572; 2Bonds DE, et al. Br Med J. 2010; 340: b4909; 3Barnett AH. Curr Med Res Opin. 2010; 26: 1333–1342; 4Jönsson L, et al. Value Health. 2006; 9: 193–198; 5Foley JE, Jordan J. Vasc Health Risk Manag. 2010; 6: 541–548; 6Begg IS, et al. Can J Diabetes. 2003; 27: 128–140; 7McEwan P, et al. Diabetes Obes Metab. 2010; 12: 431–436. .

Increased risk of car accident6 Increased risk of seizures3

Nghiên cứu VADT: Hạ Đường Huyết nặng là yếu tố dự báo chính tử vong Tim Mạch

Predictor

p-value

HR

Hạ đường huyết nặng

4.0

0.01

1.2

0.02

HbA1c

0.7

0.02

HDL.C

2.1

<0.01

Tuổi

3.1

<0.01

Tiền sử bệnh tim mạch

40

VADT: N Engl J Med 2009;360:129–39.

Metformin : Nguy cơ hạ đường huyết thấp

phác đồ đơn trị và phối hợp

41

TLTK: Ann Intern Med. 2007;147:386-399.

Cơ chế tác dụng

 Sử dụng Glucose

 Tân tạo Glucose  Thủy phân Glycogen  Oxi hóa acid béo

 Bắt giữ glucose Tổng hợp Glycogen  Oxi hóa acid béo

 Đường huyết

Metformin1

Làm tăng nhạy cảm Insulin tại gan, mô Làm giảm đường huyết đói và sau ăn Không kích thích tiết insulin Không gây hạ đường huyết

Adapted from 1. Bailey & Feher. Therapies for Diabetes 2004. 2. Batchuluun et al. J Endocrinol Diabetes Obes 2014;2:1035.

2.Metformin Có Bảo Vệ Tim Mạch Trên Bệnh Nhân Đái Tháo Đường Týp 2

Metformin và Bệnh Cơ Tim ĐTĐ

Metformin và chuyển hóa tế bào cơ tim

Metformin và chức năng tâm trương

Insulin-Resistant Cardiomyopathy.Clinical Evidence, Mechanisms, and Treatment Options Ronald M. Witteles, MD, Michael B. Fowler, MB, FACC. Stanford, California. Journal of the American College of Cardiology Vol. 51, No. 2, 2008 © 2008 by the American College of Cardiology Foundation

Metformin và Bệnh tim mạch do xơ vữa

Nghiên Cứu tiến cứu về ĐTĐ tại Anh Quốc (1977–1997) (The United Kingdom Prospective Diabetes Study(UKPDS):

25 trung tâm nghiên cứu 5102 bệnh nhân

• • • Theo dõi:

✓ Tối đa 30 năm ✓ Trung vị 17,7 năm

• Đối tượng bệnh nhân: nhóm

thừa cân

51

Bài học từ UKPDS: Hiệu quả kế thừa của điều trị Metformin từ lúc chẩn đoán

UKPDS

UKPDS Trial Intervention

POST-Trial Monitoring

Tử vong liên quan ĐTĐ

1977 - 1997

1997 - 2007

-30%

-42%

Tử vong mọi nguyên nhân

-27%

-36%

Hiệu quả Kế thừa

Nhồi máu cơ tim

-33%

-39%

UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 854-65

UKPDS 80. NEJM 2008; 359: 1577-89

Biến chứng tim mạch và sống còn giảm so với trị liệu khác Vẫn duy trì giảm Biến chứng tim mạch và sống còn

BN ĐTĐ có nhiều mảng xơ vữa động mạch

Tỷ lệ có mảng xơ vữa ĐM (% BN) ở BN ĐTĐ và người không có ĐTĐ

P value

BN không ĐTĐ (n=496), % (n=6234 segments)

BN ĐTĐ, (n=85), % (n=1044 segments)

1.4

2.6

<0.001

Any plaque in left main segment

7.1

13.1

<0.001

Any plaque in left anterior descending artery

3.3

7.5

<0.001

Any plaque in left circumflex artery

4.4

10.5

<0.001

Any plaque in right coronary artery

de Araujo Goncalves P, et al. Int J Cardiovasc Imaging 2013;29:1105–1114

NC Digami 2: ĐTĐ sau nhồi máu cơ tim Metformin có tác dụng bảo vệ tim mạch

Non-fatal MI or stroke ( p=0.03)

Metformin(200/981)* Death(33/173)** CV Death(24/139)** Death /reinfarction/stroke(56/304)** Reinfarction/stroke(28/176)**

Hazard ratio ( 95%CI) 0.91(0.61-1.34) 0.93(0.60-1.43) 0.78(0.58-1.04) 0.63(0.42-0.95)

Sulfonylureas(268/913)* Death(51/155)** CV Death(41/122)** Death/reinfarction/stroke(80/280)** Reinfarction/stroke(40/164)**

1.08(0.78-1.50) 1.15(0.80-1.64) 0.93(0.73-1.20) 0.81(0.57-1.14)

Non-fatal MI or stroke ( p=0.0007)

Insulin(690/491)* Death(134/72)** CV Death(105/58)** Death/reinfarction/stroke(243/117)** Reinfarction/stroke(145/59)**

1.12(0.83-1.51) 1.05(0.75-1.46) 1.42(1.13-1.78) 1.73(1.26-2.37)

0.50 0.70 1.00 1.45 2.00 4.00

*No of patients**No of endpoints

Drug better Drug worse

Mellbin et al. European Heart Journal 2008; 29: 166-176

Nghiên cứu PRESTO: Lợi ích của Metformin trên tỉ lệ sống còn ở BN ĐTĐ đã can thiệp mạch vành

Phân tích hồi cứu

N=1110

Đa trị liệu (-) Metformin

BN ĐTĐ có bệnh lý timb cần tái tạo mạch máu

N=887

Đa trị liệu (+) Metformin

Theo dõi 9 tháng

a Prevention of re-stenosis with tranilast

and its outcomes trial

Can thiệp mạch vành CABG, Angioplasty

Thăm khám lần cuối: Tái hẹp, NMCT, tử vong

b Previous MI (40%), previous PCI (55%),

unstable angina (64%), CHF (11%)

Kao et al. Am J Cardiol 2004; 93: 1347-50

Metformin có hiệu quả phòng ngừa thứ phát các biến cố lâm sàng sau can thiệp mạch vành

1.0

0.9

a ố c

n ế

0.8

i

ị

b

Nhóm có Metformin n = 887

0.7

g n ô h k ệ

l

ỉ

T

0.6

Từng biến cố Metformin 1% 1% 20%

Khác 3%* 3%* 22%

Tử vong NMCT Can thiệp mạch

Kaplan - Meier analysis p = 0.005

0.5

0

50

100

150

200

250

Nhóm điều trị khác n =1110

a Gồm tái tạo MM, NMCT và tử vong

Kao et al. Am J Cardiol 2004; 93: 1347-50

Số ngày theo dõi

Khởi trị với Metformin thời gian sống còn dài hơn nhóm chứng ko ĐTĐ, giảm tử vong mọi nguyên nhân và tử vong do ĐTĐ so với khởi trị sulfonylurea

Metformin giảm triệu chứng đau ngực, giảm tái nhồi máu Giảm tử vong mọi nguyên nhân và tử vong tim mạch

Kết quả các NC chứng minh :

Metformin + Insulin giảm nguy cơ biến cố mạch máu lớn

V N M / N O N E / 0 4 1 8 / 0 0 0 8

VNM/GLUP/0817/0026

Điều trị Metformin phòng ngừa tai biến mạch máu não trên nhóm nguy cơ cao (người Châu Á)

Metformin và Suy Tim

Metformin trên bn ĐTĐ suy tim

↓ 24% RR mortality

Veterans Affairs - 6185 bn ĐTĐ + suy tim - NC tỷ lệ tử vong trong 2 năm - Thời gian nhập viện do suy tim và nhập viện do mọi nn - Phân nhóm :

P= 0.01

có Metformin (1561bn #25%) không Metformin

- NC cohort 2 năm (propensity score–matched cohort)

Outcome

Metformin (n=1437)

No Metformin (n=1437)

Tử vong

Reference

HR (95% CI)

0.76 (0.63–0.92, P<0.01)

Nhập viện ST

Reference

HR (95% CI)

0.93 (0.74– 0.18, P=0.56)

Nhập viện

Reference

HR (95% CI)

0.94 (0.83–1.07, P= 0.35)

Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.

David Aguilar et al. Circ Heart Fail. 2011;4:53-58

NC so sánh hiệu quả và an toàn của Metformin trên Bn ĐTĐ và suy tim Systematic Review of Observational Studies Involving 34 000 Patient

(Circ Heart Fail. 2013;6:395-402.)

Giảm tử vong mọi nguyên nhân : 23% so với 37% (pooled adjusted risk estimates: 0.80;

0.74–0.87; I2=15%; P<0.001)

Phân tích các nghiên cứu cho thấy - Không tăng tử vong ở nhóm suy tim có giảm EF (HR 0.91; 0.72–1.14; P=0.34) hay

suy tim có bệnh thận mạn (HR 0.81; 0.64–1.02; P=0.08),

- Giảm tỷ lệ nhập viện do mọi nguyên nhân ( HR 0.93; 0.89– 0.98; I 2 =0%; P=0.01) - Không gia tăng nguy cơ nhiễm toan acid lactic và có 1 số NC không ghi

nhận trường hợp nào.

Metformin và Tử vong Tim Mạch

Nghiên cứu UKPDS: METFORMIN làm giảm tỉ lệ tử vong ở BN ĐTĐ týp 2

Tử vong liên quan ĐTĐ

25

15

p=0.017

Tử vong mọi nguyên nhân p=0.011

NS

)

)

NS

p=0.021

12

20

Giảm 42%

9

15

m ă n - n â h n h n ệ b 0 0 0 1 (

m ă n - n â h n h n ệ b 0 0 0 1 (

Giả m 36 %

6

g n o v ử

g n o v ử

10

t

t

ệ

ệ

3

l

l

ỉ

ỉ

T

T

5

0

Lifestyle

Lifestyle Insulin

Metformin

Metformin

62

Insulin or Sulfonylureas

or Sulfonylureas

METFORMIN Giảm tử vong ở BN ĐTĐ týp 2 có bệnh lý tim mạch*

9.8%

)

n = 19.691

1 0

%

8

Giảm 36%

Nhóm không sử dụng Metformin Nhóm sử dụng metformin

6

p< 0.0001

4

2

6.3%

( n ồ d g n ộ c g n o v ử t t ấ u s n ầ T

0

0

6

12

18

24

1270 fatality cases occurred

Thời gian theo dõi (tháng)

(*) Bệnh ĐMV, bệnh mạch máu não hoặc bệnh động mạch ngoại biên

63

TLTK: Rousell et al. Arch Intern Med. 2010;170:1892-1899

METFORMIN Giảm tử vong TM ở BN ĐTĐ týp 2 mới chẩn đoán có suy tim

Nghiên cứu

PROSPECTIVE 9 năm

Có METFORMIN

Không METFORMIN

64

TLTK: Romero SP. Int J Cardiol 2011; doi 10.1016/j.ijcard2011.10.141

Điều trị Metformin và tỉ lệ tử vong ở BN ĐTĐ và mảng xơ vữa (1 phân nhóm trong NC REACH)

Rousell et al. Arch Intern Med. 2010;170:1892-1899

• NC REACH theo dõi 67000 bn nguy cơ TM cao / trên 44 nước • Phân tích 1 nhóm # 20 000 bn ĐTĐ trong NC REACH gồm những bn

dưới 45 tuổi, có ghi nhận tiền căn bệnh mạch máu não, bệnh mạch vành, tiền căn hay đang bệnh mm chi dưới kèm chỉ số ABI < 0.9, kèm theo ít nhất 3 yếu tố nguy cơ xơ vữa mạch máu như : hút thuốc lá, tăng cholesterol máu, bệnh thận đái tháo đường, tăng huyết áp, xơ vữa ĐM cảnh > 70% không triệu chứng và có ít nhất một mảng xơ vữa ĐM cảnh.

VNM/GLUP/0817/0026

Metformin giảm tỉ lệ tử vong / BN ĐTĐ típ 2 và mảng xơ vữa (1 phân nhóm trong nghiên cứu REACH)

)

10

%

Nhóm không Metformin n = 12 234

9.8%

8

Nhóm có metformin n = 7554

Giảm 24% (đã hiệu chỉnh)

6

HR :0.76 (0.65–0.89) p <0.001

6.3%

( n ồ d g n ộ c g n o v ử

4

2

t t ấ u s n ầ T

0

0

6

12

18

24

1270 fatality cases occurred

Thời gian theo dõi (tháng)

n = 19.691

HR 0.76 (0.65–0.89) p <0.001

Adjusted for sex, age, propensity scorea and significant factorsb

(*) Tỉ lệ tử vong giảm ở phân nhóm điều trị MET, kết quả này thống nhất với UKPDS theo dõi 10 năm (1998), cũng như tổng phân tích Cochrane 2005 Rousell et al. Arch Intern Med. 2010;170:1892-1899

VNM/GLUP/0817/0026

Đái Tháo Đường và Rối Loạn Chức Năng Thành Mạch

Metformin: cơ chế tế bào bảo vệ Tim Mạch

TBMMN

Xơ vữa MM

Bệnh cơ tim TMCB

Nhồi máu cơ tim

71

Vai Trò Metformin Trong Kiểm Soát Yếu Tố Nguy Cơ Trên Bệnh Nhân Đái Tháo Đường Týp 2

Metformin và Huyết áp

Metformin và lipid máu

Wulffele MG et al. J Intern Med 2004;256:1-14

Tác động Metformin trên huyết áp, cholesterol và triglyceride ở bn ĐTĐ típ 2 từ phân tích gộp

 Phương pháp: chọn 21 nghiên cứu (3074 BN) điều trị ít nhất Met 6 tuần  Kết quả:

➢ Không có tác động nội tại lên huyết áp ➢ Giảm Cholesterol và Triglyceride, độc lập với tác dụng hạ đường

Wulffele MG et al. J Intern Med 2004;256:1-14

VNM/GLUP/0817/0026

huyết

Metformin và Cân Nặng

Nghiên cứu ADOPT

A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) An international multicenter study of the comparative efficacy of rosiglitazone, glyburide, and metformin in recently diagnosed type 2 diabetes Giancarlo Viberti, MD1, Steven E. Kahn, MB, CHB2, Douglas A. Greene, MD3, William H. Herman, MD3,Bernard Zinman, MD4, Rury R. Holman, MD5, Steven M. Haffner, MD6, Daniel Levy, MD7, John M. Lachin, SCD8, Rhona A. Berry, BSC9, Mark A. Heise, PHD9, Nigel P. Jones, MA9 and Martin I. Freed, MD9

Metformin Glyburide Rosiglitazone

HbA1C (sau 5 năm) Kiểm soát tốt nhất ở nhóm Rosi → Met → Glyb

Cân nặng - 2.9 kg + 1.6 kg + 4.8 kg

Nghiên cứu DURATION-4

Efficacy and Safety of Exenatide Once Weekly Versus Metformin, Pioglitazone, and Sitagliptin Used as Monotherapy in Drug-Naive Patients With Type 2 Diabetes (DURATION-4) A 26-week double-blind study David Russell-Jones, MD,1 Robert M. Cuddihy, MD,2 Markolf Hanefeld, MD,3 Ajay Kumar, MD,4 Jose G. González, MD,5 Melanie Chan, PHD,6 Anne M. Wolka, PHD,6 Marilyn K. Boardman, PHARMD,6 and on behalf of the DURATION-4 Study Group*

Kết quả Exenetide Metformin Pioglitazone Sitagliptin

HbA1C - 1.53 % - 1.48 % - 1.63 % - 1.15 %

Cân nặng - 2.0 kg - 2.0 kg + 1.5 kg - 0.8 kg

METFORMIN: Không gây tăng cân trong quá trình điều trị

80

TLTK: International Journal of Obesity (2008) 32, 61–72

METFORMIN và Giảm cân

Metformin và Gan Nhiểm Mỡ

n

%

58/86

67,4

Thành tố G0 ≥ 5,6 mmol/l HbA1c ≥ 5,7%

76/86

88,4

Tỷ lệ tiền ĐTĐ trên bệnh nhân Gan Nhiểm Mỡ có HCCH theo HbA1c ≥ 5,7% (88,4%) và theo G0 ≥ 5,6 mmol/l (67,4%).

Nam (n = 28)

Nữ (n = 58)

Chung

Thành tố

n

%

n

%

n

%

12

42,9

27

46,6

39

45,3

G0 ≥ 7 mmol/l HbA1c ≥ 6,5%

12

42,9

34

58,6

46

53,5

Lê Thị Thu Trang-Nguyễn Hải Thủy (2010-2012)

Tần suất Gan Nhiễm Mỡ trên ĐTĐ 2 : 42,6% - 81,5%

• Metformin xem ra không gây hoặc làm nặng tổn thương

gan, hơn nữa thường có lợi trên NAFLD.

• NAFLD thường có tăng men gan, không nên chống chỉ định

dùng metformin.

• Nhiễm toan lactic do metformin chỉ báo cáo từng ca, hầu hết do xơ gan và tiếp tục uống rượu → không sử dụng trên đối tượng này.

• Metformin được xem không gây độc gan, ngưng

metformin trong các trường hợp tăng men gan hoặc theo dõi men gan trong quá trình điều trị là KHÔNG BẮT BUỘC.

▪ Metformin: 1 số hiệu quả sinh hóa lợi ích trên bệnh gan mạn đặc biệt trong đề kháng insulin và viêm. ▪ Không đủ bằng chứng khuyến cáo sử dụng điều trị hỗ trợ bệnh gan mạn (NAFLD và HCV). ▪ Bằng chứng phòng ngừa HCC ở BN ĐTĐ và bệnh gan mạn và nên tiếp tục điều trị thậm chí trong xơ gan với lợi ích này.

V N M / N O N E / 0 4 1 8 / 0 0 0 8

GAN NHIỂM MỠ

Metformin, suy thận và kết cục sức khỏe

Nghiên cứu đoàn hệ quan sát, trên 51,675 bệnh nhân trong danh sách 2012 ĐTĐ toàn quốc Thụy Điền. Theo dõi trung bình= 3.9 năm

“Kết luận: sử dụng metformin trên bệnh nhân suy thận không tăng nguy cơ bệnh tim mạch, tử vong mọi nguyên nhân hoặc nhiễm toan/ nhiễm trùng. Lợi ích của metformin rõ ràng vượt hẳn nguy cơ”

Ekstrom N. BMJ Open 2012;2:e001076, doi:10.1136

METFORMINE VÀ DỰ PHÒNG ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Chương trình phòng ngừa ĐTĐ tại Mỹ (The Diabetes Prevention Program - DPP)

91

Chương trình phòng ngừa ĐTĐ tại Mỹ (The Diabetes Prevention Program - DPP)

• N/C từ 1996-1999, thời gian theo dõi TB 2,8 năm (1,8-

4,6 năm)

• 3234 người, tuổi TB ~51, 20% >60 tuổi, BMI 34kg/m2,

IGT, 45% người Mỹ gốc Phi, gốc Tây Ban Nha:

o Placebo: 1082 – ăn uống và luyện tập thông thường

o Metformin: 1072 – liều 850mg/ngày, sau tăng 2 viên/ngày

o Can thiệp lối sống: 1079 – giảm cân ít nhất 7%, so với ban

đầu, hoạt động thể lực ít nhất 150 phút/tuần

92

DPP: Kết quả

93

TLTK: Diabetes Prevention Program Research Group N Engl J Med. 2002;346:393-403

METFORMIN: Giá thành điều trị thấp nhất trong các thuốc điều trị ĐTĐ

94

TLTK: www.GoodRx/,accessed July 8, 2018, (lowesr price for New Haven, CT 06520)

Chi phí của chương trình phòng ngừa ĐTĐ tại Mỹ

• Chi phí của chương trình phòng ngừa ĐTĐ quốc gia

(DPP) thấp hơn chi phí dành cho điều trị ở năm đầu tiên sau khi người bệnh chuyển thành ĐTĐ

• Chi phí cho điều trị

tương đương $2,700/ BN cho BN ở năm đầu tiên sau khi chẩn đoán mắc ĐTĐ*

Can thiệp để phòng ngừa ĐTĐ, chương trình phòng ngừa ĐTĐ quốc gia chi phí: • Trung bình $450/

người trong 1 năm

• Có 15-30% người có

Chi phí dao động =>

tiền ĐTĐ chuyển thành ĐTĐ týp 2 trong vòng 5 năm†

95

TLTK: *2009-2012 individual level data from the Truven Health MarketScan® Lab Database - a 4.4 million subsample of the Truven Health MarketScan® Treatment Pathways. MarketScan is a registered trademark of Truven Health Analytics Inc. † Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes Statistics Report: Estimates of Diabetes and Its Burden in the United States, 2014. Atlanta, GA; 2014. Available at: http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/statsreport14/national- diabetes-report-web.pdf

Glucophage thế hệ mới Công nghệ bào chế Gelshield: phóng thích thuốc kéo dài (XR)

Hệ thống khuếch tán Gelshield

Trước khi vào đường tiêu hóa

Sau khi vào đường tiêu hóa

97

TLTK: Timmins P. Clin Pharmacokinet 2005; 44:721–729

Dạng bào chế XR cải thiện tác dụng phụ đường tiêu hóa

98

TLTK: Blond et al. Cur Mer Res Opin 2004, 20(4):565-572

Dạng bào chế XR tăng tuân thủ điều trị

Metformin: điều trị đầu tay cho ĐTĐ típ 2

• Hạn chế[1,2]

• Lợi điểm[1,2]

– Chống chỉ định ở BN suy thận nặng (eGFR <30)[3]

– Giảm được A1C khá tốt, nhất là khi A1C ban đầu cao

– Lợi ích tim mạch ở BN béo

phì

– Thường bị tác dụng phụ đường tiêu hóa (phân lỏng, đau bụng)

– Ít nguy cơ hạ đường huyết – Giảm cân vừa phải hoặc

không tăng cân

– Nguy cơ nhiễm toan acid lactic (hiếm)

– Nguy cơ thiếu vitamin

– Được nghiên cứu rất nhiều – Giá rẻ

B12

– Tăng Homocystein

1. Reinstatler L, et al. Diabetes Care. 2012;35:327-333. 2. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2015;38:140-149. 3. FDA. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm493244.htm

KẾT LUẬN

• ĐTĐ và biến chứng tim mạch liên quan mật thiết; làm tăng gánh

nặng cho Xã hội

• METFORMIN

• Là thuốc có bề dày kinh nghiệm sử dụng; được chứng minh về

hiệu quả, an toàn

• Được khuyến cáo đầu tay trong tất cả các khuyến cáo

• Có lợi ích to lớn về bảo vệ tim mạch cho bệnh nhân ĐTĐ týp 2; ít

nguy cơ hạ ĐH, không làm tăng cân

• Hiện nay được khuyến cáo sử dụng cho điều trị phòng ngừa ĐTĐ: trên thế giới và tại Việt Nam => Bài học kinh tế Y tế từ chương trình DPP rất có ý nghĩa

101

• Dạng bào chế XR giúp tăng tuân thủ điều trị cho bệnh nhân

102