Bài giảng Nghiên cứu TRIO: SVR12 của phác đồ có SOF theo genotype, xơ gan, điều trị từ trước

BN GT1 và GT2

BN chưa điều trị GT1 BN đã được điều trị GT1

GT1 GT2 Xơ gan 78 Khg xơ gan 88 90 87 90 100 81 85 81 75 76 76 62 80

)

%

(

N B

0 SOF + RBV SOF + PR SOF + PR SOF + PR SOF + SMV SOF + SMV ± RBV SOF + SMV ± RBV ± RBV

Ngưng thuốc, %

SOF + PR (GT1)

SOF + SMV ± RBV (GT1)

SOF + RBV (GT2)

Tác dụng bất lợi

Không gắn bó

Dieterich D, et al. AASLD 2014. Abstract 46.

Kết luận từ nghiên cứu TARGET và TRIO

(cid:14705)Dử kiện từ hai nghiên cứu lớn này cho thấy:

(cid:14705)Phác đồ không có IFN được xem là “chân trời mới”,

chiếm ưu thế trong điều trị VGSV C.

(cid:14705)Phác đồ có SOF thực sự có hiệu quả trong thực hành

lâm sàng.

(cid:14705)Độ an toàn của các phác đồ này được chứng minh ở

bệnh nhân xơ gan và không xơ gan.

Jensen D, et al. AASLD 2014. Abstract 45. Dieterich D, et al. AASLD 2014. Abstract 46.

Điều trị bệnh VGSV C do HCV genotype 1, 4, 5, 6

(cid:14705)BN chưa điều trị lần nào. (cid:14705)BN đã được điều trị từ trước.

Genotype 1, chưa điều trị

Không

Dung nạp IFN ?

Có

Sofosbuvir 400 mg/d PEG + RBV x 12 wks

Sofosbuvir 400 mg/d Simeprevir 150 mg/d ± RBV x 12 wks

Phác đồ thay thế

Sofosbuvir 400 mg/d + RBV x 24 wks

Simeprevir 150 mg/d x 12 wks + PEG + RBV x 24 wks GT1b GT1a Q80K (-)

RBV: 1000-1200 mg/ngày

AASLD/IDSA 2014

Genotype 1 Đã điều trị

Có

Chưa

Có dùng PI chưa?

Sofosbuvir 400 mg/d x 12 wks + PEG + RBV x 12-24 wks

Sofosbuvir 400 mg/d Simeprevir 150 mg/d ± RBV x 12 wks

Phác đồ thay thế

Sofosbuvir 400 mg/d + RBV ± PEG x 24 wks

Simeprevir 150 mg/d x 12 wks + PEG + RBV x 48 wks

Sofosbuvir 400 mg/d x 12 wks + PEG + RBV x 12 wks

GT1b GT1a Q80K (-)

RBV : 1000-1200 mg/ngày

AASLD/IDSA 2014

Genotype 4 Chưa điều trị

Không

Dung nạp IFN?

Có

Sofosbuvir 400 mg/d + RBV x 24 wks

Sofosbuvir 400 mg/d + PEG + RBV x 12 wks

Phác đồ thay thế

Simeprevir 150 mg/d + PEG + RBV x 24-48 wks

RBV: 1000-1200 mg/ngày

AASLD/IDSA 2014

Genotype 4, Đã điều trị

Sofosbuvir 400 mg/d + PEG + RBV x 12 wks

Phác đồ thay thế

Sofosbuvir 400 mg/d + RBV x 24 wks

RBV: 1000-1200 mg/ngày

AASLD/IDSA 2014

Phác đồ

DAA

PegIFN + RBV

Không

Protease inhibitor

PegIFN + RBV + boceprevir

Protease inhibitor

PegIFN + RBV + telaprevir

Protease inhibitor

PegIFN + RBV + simeprevir

PegIFN+ RBV + sofosbuvir

Nucleotide analogue NS5B polymerase inhibitor

RBV + sofosbuvir* (Extended duration)

Nucleotide analogue NS5B polymerase inhibitor

Sofosbuvir + simeprevir

NUC + PI

*Sofosbuvir + ribavirin for 24 w dùng cho BN không dung nạp với IFN

AASLD/IDSA 2014

3’UTR

5’UTR

Core

NS2

NS3

NS4B

NS5A

NS5B

7 p

Protease

Polymerase

Ribavirin

NS3 Protease Inhibitors

NS5B NUC Inhibitors

NS5B Non-NUC Inhibitors

NS5A Replication Complex Inhibitors

Sofosbuvir VX-135 IDX21437 ACH-3422

Dasabuvir BMS-791325 PPI-383 GS-9669 TMC647055

Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir MK-8742 GS-5885 GS-5816 ACH-3102 PPI-668 GSK2336805 Samatasvir

Telaprevir Boceprevir Simeprevir Asunaprevir ABT-450 MK-5172 Faldaprevir Sovaprevir ACH-2684

C

E1

E2

p7

NS2

NS3 NS4A NS4B NS5A

NS5B

NS3/4A Protease Inhibitors (PI)

NS5B Nucleos(t)ide Inhibitors (NI)

Tác dụng mạnh

Tác dụng trung bình

Bao phủ một số genotypic nhất định

Bao phủ tất cả các loại genotype

Hàng rào kháng thuốc thấp

Hàng rào kháng thuốc cao

NS5A Inhibitors

NS5B Nonnucleoside Inhibitors (NNI)

Tác dụng mạnh

Tác dụng trung bình

Bao phủ được nhiều loại genotype

Bao phủ một số genotype nhất định

Hàng rào kháng thuốc thấp

Các loại DAA được công nhận 2013-2015

Vào năm 2013: (cid:14705)Sofosbuvir (cid:14705)Simeprevir Vào năm 2014:

(cid:14705)Sofosbuvir/ledipasvir được công nhận vào 09/2014 tại

Châu Âu và 10/2014 tại USA.

(cid:14705)Daclatasvir được công nhận ở Châu Âu.

Dự kiến vào năm 2015:

(cid:14705)Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir + dasabuvir (cid:14705)….

Sofosbuvir

(cid:14705) Uống, 1 lần/ngày, thuộc nhóm

nucleotide ức chế NS5B polymerase

(cid:14705) Có tác dụng chống siêu vi mạnh và

tất cả các genotypes.

(cid:14705) Hàng rào kháng thuốc cao. (cid:14705) Tác dụng dược học:

(cid:14705) Không có tương tác quan trọng, kể

cả tacrolimus, cyclosporine (cid:14705) Được công nhận trong phác đồ phối

hợp để điều trị:

(cid:14705) VGSV C do HCV GT1-4. (cid:14705) HCC do HCV (theo tiêu chuẩn

Milan).

(cid:14705) BN VGSV C chờ ghép gan. (cid:14705) Đồng nhiễm HIV/HCV

1.000 USD /viên 12 tuần: 84.000 USD 24 tuần: 168.000 USD

Sofosbuvir [package insert].

Simeprevir

(cid:14705)Uống, 1 lần/ngày, thuộc

nhóm NS3 PI dành cho điều trị HCV GT1.

(cid:14705)Cải thiện được các tác dụng bất Iợi so với các PI trước đây (không gây thiếu máu). (cid:14705)Tương tác thuốc ít hơn các

PI trước.

(cid:14705)Được công nhận trong phác đồ phối hợp điều trị HCV GT 1.

790 USD/viên 12 tuần: 66.360 USD 24 tuần: 85.000 USD (bao gồm PegIFN + RBV)

(cid:14705)Nên tầm soát đột biến Q80K ở BN trước khi dùng thuốc.

Simeprevir [package insert].

Tác dụng bất lợi của thuốc mới (cid:14705)PegIFN/RBV: hiệu quả và tác dụng phụ đã biết. (cid:14705)Sofosbuvir[1-3] (cid:14705) Mệt mõi (cid:14705) Nhức đầu (cid:14705)Simeprevir[4,5]

(cid:14705) Tăng nhẹ và có thể phục hồi: hyperbilirubinemia

(cid:14705) Do ức chế di chuyển, không phải tác dụng gây độc cho gan.

(cid:14705) Nhạy cảm với ánh sáng.

1. Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1878-1887. 2. Jacobson I, et al. AASLD 2013. Abstract LB-3. 3. Sofosbuvir [package insert]. 4. Fried MW, et al. Hepatology. 2013;58:1918-1929. 5. Simeprevir [package insert].

Sofosbuvir/Ledipasvir

(cid:14705)Uống 1 lần/ngày, phối hợp hai loại nucleotide ức chế NS5B polymerase và NS5A

(cid:14705)Sofosbuvir: có tác dụng

chống SV mạnh, có thể dùng cho tất cả genotypes. (cid:14705)Ledipasvir: có tác dụng

chống SV mạnh, có thể dùng điều trị HCV GT1a, 1b, 4a, 5a, 6a

1.125 USD/viên 8 tuần: 63.000 USD 12 tuần: 94.500 USD 24 tuần: 189.000 USD

(cid:14705)Hàng rào kháng thuốc cao. (cid:14705)Được công nhận trong điều

trị HCV GT1

Sofosbuvir/ledipasvir [package insert].

*8 w: được xem xét điều trị cho BN chưa điều trị, không xơ gan, nồng độ HCV RNA trước điều trị < 6 triệu IU/mL. †BN đã có điều trị từ trước, thất bại với phác đồ pegIFN/RBV hoặc PI + pegIFN/RBV.

Sofosbuvir/ledipasvir [package insert].

Daclatasvir

(cid:14705)Uống, thuộc nhóm ức chế

NS5A.

(cid:14705)Được EU công nhận ở 28

quốc gia thành viên, sử dụng trong điều trị HCV Gt 1,3,4, phối hợp với SOF và RBV, kéo dài 12-24 w.

(cid:14705)SVR 12: 99% đv BN GT1 chưa điều trị, 100% đv GT 1 thất bại với Telaprevir/boceprevir, 90% đv GT2, 89% đvi GT3.

(cid:14705)An toàn cao: ngưng thuốc:<

1%; tác dụng phụ quan trọng: 4,7%.

Thuốc mới công nhận: AbbVie được European Medicines Agency công nhận ngày 21/11/2014

OMBITASVIR 25 mg/PARITAPREVIR 150 mg/RITONAVIR 100 mg (VIEKIRA) (cid:14705)Ức chế NS5A và NS3/4A (cid:14705)Uống 1 lần/ngày

DASABUVR (EXVIERA) (cid:14705)Ức chế NS5B polymerase (cid:14705)Liều 250 mg BID (cid:14705)Có thể phối hợp với RBV hoặc với VIEKIRA

Sofosbuvir + PegIFN/RBV x 12 Wks

97

100

90

80 )

%

(

R V S

GT4, 5, 6

SVR12 n = 327

Xơ gan n = 35 n = 54

Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1878-1887.

Nghiên cứu COSMOS: Simeprevir + Sofosbuvir ± RBV ở BN HCV GT1 (cid:14705)Nghiên cứu ngẩu nhiên gđ IIa

Wk 24 Wk 12

Simeprevir + Sofosbuvir + RBV (n = 54)

Simeprevir + Sofosbuvir (n = 31)

BN HCV GT1 Cohort 1: Chưa điều trị và không đáp ứng với điều trị từ trước, F0-F2 (N = 80)

Simeprevir + Sofosbuvir + RBV (n = 54)

Simeprevir + Sofosbuvir (n = 28)

Simeprevir 150 mg QD; sofosbuvir 400 mg QD; weight-based RBV 1000-1200 mg/day.

Cohort 2: Chưa điều trị và không đáp ứng với điều trị từ trước, F3-F4 (N = 87)

Lawitz E, et al. Lancet. 2014;[Epub ahead of print].

Nghiên cứu COSMOS: SVR12 ở BN chưa điều trị và không đáp ứng với điều trị từ trước có xơ hóa F3-F4

100

94

93 )

%

( 2 1 R V S

28/30

16/16

25/27

13/14

82/87

n/N = 0

SMV + SOF

SMV + SOF + RBV

24 Wks

12 Wks

Overall

Lawitz E, et al. Lancet. 2014;[Epub ahead of print].

Wk 12 Wk 24

SVR12, %

99 SOF/LDV (n = 214)

97 SOF/LDV + RBV (n = 217)

SOF/LDV (n = 217)

98

ION-1[1,2] chưa điều trị, HCV GT1; 15%-17% có xơ gan (N = 865)

SOF/LDV + RBV (n = 217)

99

Wk 12 Wk 24

94 SOF/LDV (n = 109)

96 SOF/LDV + RBV (n = 111)

SOF/LDV (n = 109)

99

ION-2[3] Đã điều trị, HCV GT1; 20% có xơ gan (N = 440)

SOF/LDV + RBV (n = 111)

99

(cid:14705) ION-1,2: không khác biệt dựa vào có hay không có xơ gan, kiểu thất bại điều trị 1. Mangia A, et al. EASL 2014. Abstract O164. 2. Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1889-1983. 3. Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-1493.

Wk 8

Wk 12

SVR12, %

SOF/LDV (n = 215)

94

93 SOF/LDV + RBV (n = 216)

95 SOF/LDV (n = 216)

Chưa điều trị, không xơ gan, Do HCV GT1 (N = 647)

Kowdley KV, et al. N Engl J Med. 2014;3701879-1888.

12 Wks 24 Wks

SVR12, %

92 Ledipasvir/Sofosbuvir (n = 118)

96 Ledipasvir/Sofosbuvir + RBV (n = 204)

BN HCV GT1 cò dùng LDV/SOF (N = 513) 98 Ledipasvir/Sofosbuvir (n = 133)

100 Ledipasvir/Sofosbuvir + RBV (n = 58)

Ledipasvir/sofosbuvir fixed-dose combination 90/400 mg QD

Đặc điểm , n (%)

Tổng cộng (N = 513) Chưa điều trị (n = 161) Đã điều trị (n = 352)

Tiểu cầu < 100 x 103/µL 113 (22) 34 (21) 79 (22)

Albumin < 3.5 g/dL 63 (12) 21 (13) 42 (12)

FibroScan > 12.5 kPa 276 (96) 67 (97) 209 (94)

FibroScan > 20 kPa 137 (47) 37 (54) 100 (45)

Bourlière M, et al. AASLD 2014. Abstract 82. Reproduced with permission.

24 w LDV/SOF 24 w LDV/SOF + RBV

12 w LDV/SOF 12 w LDV/SOF + RBV

100

100 100 100 98 98 98 97 96 96 96 92 90

)

%

(

2 1 R V S

n =

118 204 133 58 47 45 33 36 71 159 100 22

Tổng cộng

Chưa điều trị

Đã điều trị

Bourlière M, et al. AASLD 2014. Abstract 82 and personal communication.

Tỉ lệ SVR12 ở BN dùng LDV/SOF ± RBV theo tiểu cầu và mức độ xơ gan

Tổng cộng Chưa điều trị Đã điều trị

96% 98% 95% Tỉ lệ SVR12 chung

< 75 84% 90% 82%

≥ 75 to < 100 99% 100% 98%

Tiểu cầu (x 103/µL) ≥ 100 to < 125 95% 98% 93%

≥ 125 98% 98% 98%

> 12.5 to ≤ 20 99% 100% 99%

FibroScan (kPa) > 20 96% 100% 95%

90 90 90 80 80 80 100 100 100

(cid:14705) Tỉ lệ SVR12 thấp ở BN xơ gan, xác định bằng FibroTest + APRI (89%) và BN có số lượng TC <

75,000 cells/mm3 (84%)

SVR12 (%)

Bourlière M, et al. AASLD 2014. Abstract 82. Reproduced with permission.

Độ an toàn của LDV/SOF ± RBV ở BN xơ gan

LDV/SOF 12 và 24 W

BN, n (%)

Tổng cộng (N = 513)

LDV/SOF + RBV 12 và 24 W (n = 262)

(n = 251)

3 (1)

38 (15)

41 (8)

Tác dụng bất lợi phải thay đổi/ngưng thuốc

Hemoglobin < 10 g/dL

1 (< 1)

26 (10)

27 (5)

Hemoglobin < 8.5 g/dL

3 (1)

3 (< 1)

(cid:14705) Độ an toàn ở BN xơ gan và không xơ gan tương tự như nhau. (cid:14705) Tác dụng bất lợi thường gặp ở BN có dùng RBV là thiếu máu (cid:14705) Tỉ lệ tác dụng bất lợi cao ở BN có dùng RBV

Bourlière M, et al. AASLD 2014. Abstract 82. Reproduced with permission.