12/1/2015
NHỮNG ĐIỂM MỚI TRONG
ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN
HIỆN NAY
PGS TS PHẠM THỊ LỆ HOA
BV ĐHYD THÁNG 12/2015
1
NỘI DUNG
1.
Lược qua về thực hành điều trị hiện nay
2. Những hạn chế và thách thức
3. Những điểm quan trọng trong thực hành hiện nay
4. Đồng thuận của thế giới 2014-2015
5. Kết luận
12/1/2015
2
Bệnh viêm gan B mạn
• VG B mạn vẫn còn là mối đe dọa gây XG, HCC trong 2-3 thập niên kế tiếp • HBV:
• Không trực tiếp gây tổn thương gan • DNA tồn tại kéo dài trong nhân tế bào gan. • Thuốc nhóm NAs kiểm soát virus trong máu, không tiệt trừ khỏi. • Quan hệ virus-ký chủ thay đổi theo thời gian. Cần giám sát lâu dài
• ĐIỀU TRỊ CẦN KÉO DÀI – KHÁNG THUỐC/ THUỐC MỚI – TUÂN THỦ? • KIỂM SOÁT VIRUS – CHƯA HẲN HẾT NGUY CƠ HCC • Tiến bộ trong điều trị HCV Triển vọng thuốc điều trị cho HBV?
12/1/2015
3
Tử vong liên quan với bệnh VGSV của thế giới năm 2013
12/1/2015
2013
Ước đoán
Thay đổi từ 1990-2013 % thay đổi
XG (liên quan HBV)
317.384
+83.487
+36%
UTG (liên quan HBV)
300.000
101.649
+51%
XG (liên quan HCV)
357.807
+144.738
+68%
UTG (liên quan HCV)
342.000
+255.083
+292%
Bệnh liênquan với HBV
686.029
+168.787
+33%
Bệnh liên quan với HCV
703.788
400.975
+132%
Bệnh do HBV+HCV
1.454.381
+559.630
+62,5%
Jalan R. J Hepatol 2015; 62; S1-3
4
Những hiểu biết quan trọng về nhiễm HBV Các lựa chọn điều trị
12/1/2015
REVEAL: Liên quan giữa TẢI LƯỢNG VIRUS và XƠ GAN/ HCC7,8
NC chính: Điều trị kháng virus làm chậm tiến triển VGVB mạn4
1992
2003
2008
2005
2006
1998
2004
2007
LVD2
TDF10
Interferons1
ETV6
ADV3
LdT9
PegIFN5
1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2-S19. 2. GSK. Zeffix® (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera® (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:1521-1531. 5. Roche. Pegasys® EU SPC. Jun 2007.
6. BMS. Baraclude® (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:65-73. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678-686. 9. Novartis. Sebivo® (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread® (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.
5
12/1/2015
KHÁI NIỆM VÀ MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ
ĐIỀU TRỊ KHỎI • “Khỏi về chức năng” (FUNCTIONAL CURE): tuổi thọ người nhiễm HBV = người khỏi /không nhiễm HBV • “Khỏi về virus”: ức chế virus trong máu, giảm kháng
nguyên, ổn định sinh hóa dù ngưng điều trị.
LÂU DÀI Cải thiện xơ hóa/ xơ gan Ngừa Ung thư gan
TIỆT TRỪ HBV (MẤT HBsAg)
Liaw YF Hepatol Int 2012:6:531-561;
EASL Jury; J Hepatol 2012:167-185; WHO 2015 Lok AS. Hepatol 2009; AASLD practice Guidelines
6
LƯỢC QUA VỀ THỰC HÀNH ĐIỀU TRỊ HIỆN NAY
12/1/2015
7
Lược qua về thực hành điều trị hiện nay
1. Chọn lựa bệnh nhân có chỉ định điều trị: Thải trừ
12/1/2015
miễn dịch CHB e(+), Trốn thoát miễn dịch CHB e(-). Không điều trị bệnh nhân dung nạp miễn dịch (ALT bình thường).
2. Đơn trị bằng thuốc nhóm hoạt lực mạnh (TDF, ETV). Không đơn trị thuốc hoạt lực thấp, hàng rào kháng thấp (ALM, ADV)
3. Đạt ức chế virus tối đa và sớm. Không sao chép =
Không kháng thuốc (NR=NR)
4. Phối hợp thuốc hoạt lực mạnh không cần thiết khi
không có dữ liệu về kháng thuốc
8
Lược qua về thực hành điều trị hiện nay
5. Ngưng thuốc:
HBeAg dương: 12 tháng sau chuyển đổi HBeAg
(Mất HBeAg, có antiHBe, HBVDNA âm)
HBeAg âm: HBVDNA âm 4 lần mỗi 6 tháng (không
dựa trên HBsAg)
THÀNH TỰU
1. Kiểm soát tốt virus kéo dài với thuốc hoạt lực mạnh.
Không còn quan ngại kháng thuốc.
2. Kéo dài cuộc sống chất lượng cho BN Xơ gan
3. Cải thiện tiếp cận thuốc cho bệnh nhân.
12/1/2015
9
NHỮNG HẠN CHẾ VÀ THÁCH THỨC
TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN
12/1/2015
10
NHỮNG ĐIỂM HẠN CHẾ VÀ THÁCH THỨC
Vì sao các biện pháp điều trị hiện nay chưa đạt mong muốn?
12/1/2015
Thực tế đạt được: • Ức chế nhưng KHÔNG TIỆT TRỪ
Kỳ vọng: • TIỆT TRỪ HBV • PHỤC HỒI bệnh lý gan • PHÒNG NGỪA Xơ gan
và HCC
HBV. Mất HBsAg tỷ lệ thấp • Phục hồi phản ứng viêm và xơ hóa KHÔNG HOÀN TOÀN • Giảm, KHÔNG NGĂN TRIỆT ĐỂ
Xơ gan và Ung thư gan
11
12/1/2015
THÁCH THỨC: Mất HBsAg VỚI ĐIỀU TRỊ NAs
HBeAg (+) ALT cao
Thời gian NAs cần
HBeAg (+) HBeAg (-)
Giảm 1 log HBsAg
Mất HBsAg
6.6 (1.7–17.5) 36.4 (9.6–98.3)
8.0 (0.5–14.9) 38.9 (1.3–80.5)
3.6 (1.3–16.7) 19.5 (7.3–99.9)
NGUỒN GỐC HBsAg
1. pgRNA, mRNA-S/preS 2. cccDNA trở vào lại nhân 3. Đoạn DNA chứa S/preS ghép vào ký chủ
12
12/1/2015
THÁCH THỨC: MẤT HBsAg VỚI PEG-IFN: Không phải mọi bệnh nhân sẽ đáp ứng với PEG-IFN
• Điều hòa miễn dịch cccDNA Giảm HBsAg • Gián tiếp ức chế sao chép Giảm HBVDNA
PEG-IFN 2 tác động
6.0
% đáp ứng
5.5
5.0
4.5
Dự báo trước điều trị: DẤU HIỆU Thải trừ miễn dịch: IMMUNE ACTIVE • HBsAg thấp, HBeAg thấp • HBVDNA không cao • Tăng ALT
2 1 n ầ u t
4.0
3.5
3.0
2.5
Dự báo trong khi điều trị Giảm HBsAg, HBVDNA W12/24
g A s B H g o L
2.5 5.0 7.5 10.0 15.0 20.0 30.0 40.0 50.0 60.0
2.0
(RGT - Response Guided Therapy)
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Log HBVDNA tuần 12
Hansen BE. Chan HLY et al, AASLD 2012
CÁ THỂ KHÔNG ĐÁP ỨNG? STOPPING RULE?
13
12/1/2015
THÁCH THỨC: KIỂM SOÁT VIRUS/HBVDNA ÂM: CÓ TRÁNH ĐƯỢC HCC?
Điều trị NAs có đáp ứng; không ngăn hoàn toàn HCC
(REVEAL-B (Liu 2013); Kim EASD 2013)
Điều trị ETV lâu dài vẫn xảy ra HCC nhất là ở BN lớn tuổi, xơ gan
Ahn J, et al. The ENUMERATE study. AASLD 2014
HCC vẫn xảy ra ở BN không xơ gan, ALT thấp
Hoang JK, et al.. AASLD 2014, Abs 1852; Lee JH, et al. AASLD 2014, Abs 1633
HCC xảy ra dù đang dùng NAs, đa số ờ nhóm HBVDNA <3log cps/ml N=167, dùng NAs, genotype C ưu thế, theo dõi 5,8 năm (213.1 năm). 9 ca phát triển HCC,
Kanawana M et al. Liver Cancer 2014;3:41-52
14
12/1/2015
THÁCH THỨC: NAs KÉO DÀI KHÔNG MẤT HBeAg?
Phối hợp PEG-IFN α-2a + NAs cho BN dùng NAs kéo dài Giảm HBsAg mạnh hơn, Mất HBeAg nhiều hơn
Sonneveld M, et al. 63rd AASLD; 2012; Abst. 19.
Ở người: ETV 24W PEG-IFN alfa-2a W24-48/HBeAg+ (n=77) vs ETV 48W (n=83)
) l
) l l
) l l
ETV (n=83)
m / U
ETV (n=83)
/
/
I
ETV (n=83)
P<0.001
g o l (
P<0.001
P<0.001
ETV+ 24W Peg-IFN
ETV+ 24W Peg-IFN
i l
ETV+ 24W Peg-IFN
ETV+ 24W Peg-IFN
ETV+ 24W Peg-IFN
m ả i g A N D V B H
m m / U U I I g g o o l ( l e ( n m ả c i e g d g g A A e B e B H H
m m / U U I g I o g l o ( l e ( n m i l ả c i g e d g A g s A B H s B H
• Mất HBeAg tuần 48 (18% vs. 8%) • PEG-IFN α-2a +ETV: giảm HBV-DNA, HBeAg, HBsAg nhiều hơn • Thêm cơ hội điều trị có thời hạn cho BN NAs
15
12/1/2015
THÁCH THỨC: NGỪNG NAs VÀ CHỈ ĐIỂM ĐỂ NGỪNG NAs? Quantitative HBsAg
Peng J et al. saudiJgastro.com. Nov 2015
HBsAg >2,715 log IU/ml
Tuổi >38,5
P=0.0079
Thời gian dùng NAs đến khi ĐƯ hoàn toàn >32.5 tháng
P=0,017
HBsAg <2,715 log
P=0,0036
Tuổi <38,5
NAs <32.5 tháng
Yếu tố liên quan tái phát virus • Tuổi >38,5 • HBsAg lúc ngừng điều trị >2,7 log IU/ml • Thời gian đến khi có đáp ứng dài (>32,5 tháng)
16
12/1/2015
THÁCH THỨC Liên quan với HCC ở BN NAs kéo dài: HBsAg hay HBVDNA?
HBVDNA thấp hay âm / HBsAg cao ở bệnh nhân HCC
qHBsAg và theo dõi quản lý bệnh nhân HBV mạn? Vai trò của NAs trong phòng ngừa HCC?
17
12/1/2015
BN thất bại NAs: TDF + ETV? (Zoulim F. 2014)
• ENTEBE study (N=92) TDF 300 mg + ETV 1 mg/ngày x 96 tuần:
Vẫn kiểm soát virus hiệu quả Zoulim F, et al. The Safety and Efficacy of ETV and TDF Combination for CHB in Patients with Previous NAs Treatment Failure: … the ENTEBE study. AASLD 2014, Abst. 230
BN kháng ETV: TDF ± ETV? (Lim Y-S, et al 2014)
(N= 90) HBV DNA > 60 IU/ml (4,28 ± 1,60 log), có M204V/I ± L180M cùng T184/S202/M250. TDF 300 mg hoặc TDF + ETV 1 mg/ngày x 48W. - HBV DNA < 15 IU/ml: Nhóm TDF: 32 (71%) vs TDF + ETV: 33 (73%) - Giảm HBV DNA: Nhóm TDF: -3,65 ± 1,64 vs -3,77 ± 1,3 log IU/ml
ở BN kháng ETV: Hiệu quả & An toàn TDF đơn trị = TDF + ETV
Lim Y-S, et al. TDF Alone or TDF+ETV in Pts With ETV-Resistant CHB: AASLD 2014, Abst. 231
18
NHỮNG ĐIỂM MỚI TRONG THỰC HÀNH ĐIỀU TRỊ
VIÊM GAN B MẠN HIỆN NAY
2012- 2015
12/1/2015
19
12/1/2015
ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN KHI NÀO? Dung nạp miễn dịch hay là Kiệt quệ miễn dịch?
TRƯỚC ĐÂY: <20 TUỔI
Dấu ấn cho biết thải trừ MD?
CÓ HOẠT TÍNH MIỄN DỊCH
DUNG NẠP MIỄN DỊCH
TRẠNG THÁI QUÁ TẢI KHÁNG NGUYÊN và KIỆT QUỆ MIỄN DỊCH? DẤU ẤN NÀO NHẬN DIỆN ?
HBeAg – HBVDNA – qHBsAg – cccDNA - BIOPSY
20
ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN
ĐT NHIỄM TRÙNG HAY ĐT BỆNH GAN?
12/1/2015
21
12/1/2015
CÁC HIỂU BIẾT MỚI: THUỐC GIÁNG HÓA cccDNA?
• cccDNA là dạng NST đặc biệt, cấu trúc gắn với các
protein chứa và không chứa histone, hiện diện trong nhân của tế bào gan nhiễm HBV Levrero M, et al. Control of cccDNA function in HBV infection. J Hepatol 2009;51:581-592.
• Phân tử cccDNA ổn định và tồn tại suốt đời sống của tế
bào gan ở trạng thái tĩnh. Ở chuột thí nghiệm: hoạt động tăng sinh tế bào gan làm giảm cccDNA
(Marc Lutgehetmann 2010_HEPATOLOGY 2010;52:16-24)
• Khi có hoạt tính miễn dịch, tế bào tổn thương và tăng sinh bù trừ dẫn đến giảm dần cccDNA do chọn lọc dần các tế bào gan không chứa cccDNA.
22
cccDNA: mục tiêu tối thượng của điều trị VG B mạn
4 cách ức chế cccDNA :
• Thay đổi cấu trúc di truyền Methylation cccDNA
(Epigenetic modification)
• Thay đổi cấu trúc di truyền của Protein gắn vào
cccDNA (histone)
• Tái cấu trúc Chromatin gây giáng hóa cccDNA
• Hình thành các chromatin cấu tạo khác (hetero
chromatin)
12/1/2015
23
12/1/2015
AASLD 2014
1. TDF+ETV cho BN kháng trị/ thất bại NAs hay ETV 1, 2
2. Chuyển PEG-IFN cho BN NAs/HBeAg (+): đáp ứng cao
hơn 3
3. NAs giảm nguy cơ HCC, nhưng HCC vẫn xuất hiện ngay
cả khi mất HBsAg (BN lớn tuổi, xơ gan).
4. Thời gian củng cố NAs sau chuyển đổi HBeAg/HBVDNA
âm?
5. Cân nhắc điều trị đặc hiệu cho BN tuổi trưởng thành,
ALT không hoặc tăng nhẹ?
Zoulim F, et al. The ENTEBE study. AASLD 2014, Abstract 230 1. Lim Y-S, et al. TDF alone or TDF+ETV combination in ETV-Resistant Pts .... AASLD 2014, Abs. 231 2. 3. Marcelin M, et al. HBsAg Loss with TDF plus PEG-IFN alfa-2a in CHB: AASLD 2014, Abstract 193
24
12/1/2015
Đồng thuận AASLD 2015
1. Điều trị bệnh gan và HBV có hoạt tính (immune active CHB). PEG-IFN, TDF và ETV chọn lựa hàng đầu. Phối hợp PEG-IFN+NAs không chứng minh tăng hiệu quả.
2. Không điều trị cho bệnh nhân dung nạp miễn dịch. Theo dõi ALT ít nhất mỗi 6 tháng. Chỉ điều trị khi biopsy có viêm hoại tử hay fibrosis đáng kể.
3. Thời gian điều trị củng cố sau chuyển đổi HBeAg ở BN NAs: ít nhất 12 tháng với ALT không tăng và HBVDNA âm. Cân nhắc dừng điều trị hay tiếp tục đến mất HBsAg tùy các nguy cơ bùng phát, chi phí, chọn lựa của BN.
25
12/1/2015
Đồng thuận AASLD 2015
4. Bệnh nhân NAs có HBVDNA dương thấp kéo dài (test kháng thuốc không phát hiện): Tham vấn tuân thủ và ĐT tiếp/ Chuyển/Thêm nhóm có tính kháng khác.
5. ĐT cho phụ nữ mang thai: HBVDNA >200.000 IU/ml; LAM/ Telbivudine/TDF; W28-32sau sanh ≤3 tháng; vẫn cho con bú.
26
12/1/2015
Đồng thuận AASLD 2015
6. ĐT cho trẻ em (2-18 tuổi): HBeAg dương, ALT >1.3
ULN (30u/l); kéo dài ≥ 6 tháng; HBVDNA >6 log IU/ml. • IFN α-2b 24 tuần cho trẻ >12 tháng. • LAM/ETV cho >2 tuổi. TDF cho > 12 tuổi. Chỉ mới có
chứng cứ 1-4 năm
• PEG-IFN α-2a chưa được chấp thuận cho trẻ do
chưa có đủ chứng cứ.
7. ĐT cho BN Xơ gan còn bù (như cũ)
27
12/1/2015
CÁC TRỊ LIỆU CỦA TƯƠNG LAI
28
• TRỊ LIỆU NÀO: • ĐIỀU TRỊ THEO TRÌNH TỰ
12/1/2015
(SEQUENTIAL?)
• PHỐI HỢP VÀ TRÌNH TỰ KẾT HỢP
(COMBINATION?)
CÓ THỂ DÙNG MỘT LIỆU PHÁP CHUNG CHO MỌI BỆNH NHÂN?
29
Giải pháp hiện nay Tác động đa phương (Multipront Approach)
12/1/2015
NAs hoạt lực mạnh
Chống sao chép và lây nhiễm virus cho tế bào lành. Ngăn ngừa tạo nguồn cccDNA mới
Ức chế cccDNA
Giảm hay chống hoạt tính của cccDNA
Hoạt hóa miễn dịch
Hoạt hóa miễn dịch đặc hiệu và không đặc hiệu. Phục hồi trạng thái kiệt quệ miễn dịch
Chống HBV??
Ức chế chu trình của HBV (xâm nhập, tạo capsid, ...
30
12/1/2015
KẾT LUẬN
1. Điều trị Viêm gan B mạn: cần thiết tác động cùng lúc nhiều đích
nhắm (MULTIPRONT APPROACH).
2. PEG-IFN và NAs (ETV, TDF): trị liệu chính cho viêm gan B mạn.
3. NAs: hoạt lực mạnh, hàng rào kháng cao. Chiến lược KHÔNG
SAO CHÉP = KHÔNG KHÁNG THUỐC.
4. PEG-IFN là liệu pháp có thời hạn, tác dụng kép, giảm HBsAg tốt hơn khi phối hợp với NAs; Ứng dụng RGT tăng hiệu quả trị liệu. Cần thêm chứng cứ lâm sàng để được đồng thuận.
31
12/1/2015
KẾT LUẬN
5. Các dấu ấn cổ điển (chuyển đổi HBeAg, âm hóa lâu dài HBVDNA)
vẫn là những mục tiêu quan trọng. Mất HBsAg là mục tiêu cần
đạt trong thời kz có NAs hoạt lực mạnh, thuốc điều hòa miễn
dịch và các thuốc tác dụng trên cccDNA
6. CHUYỂN hay PHỐI HỢP PEG-IFN là biện pháp duy nhất hiện nay
có thể thay đổi kết cục của trị liệu cho BN khó đáp ứng.
32
12/1/2015
KẾT LUẬN
7. Nhiều vấn đề bỏ ngỏ cần chứng cứ
Thời gian dùng NAs củng cố
BN dung nạp miễn dịch và BN trẻ em
Tiêu chí ngừng NAs? Điều trị sau mất HBsAg
Tác dụng lâu dài của điều trị (fòng XG, HCC)
33
12/1/2015
CÁC LIỆU PHÁP CHỐNG VIRUS VÀ TÁC DỤNG THẢI TRỪ cccDNA Yang and Jia-Horng Kao
Cơ chế
Diệt TB gan nhiễm HBV
Giáng hóa cccDNA Không Không
NAs
IFN-α
Có (ở liều cao)
Có (Gián tiếp, trên một số cá thể)
Có
Không
LT-βR agonist
Ức chế HBV polymerase Điều hòa miễn dịch Điều hòa chuyển mã cccDNA (Epigenetic regulation) Kích hoạt APOBEC gây đột biến và giáng hóa cccDNA Kích hoạt APOBEC-3B gây đột biến và giáng hóa cccDNA
Không
Có
Liệu pháp tế bào T (T cells expressing chimeric antigen receptor)
Kích thích đáp ứng lymphô T nhằm vào tế bào gan mang HBV
Có
Không
Tác dụng tại vị trí đặc hiệu làm tan biến cccDNA
Liệu pháp biến đổi biểu hiện gen (ZFNs, TALENs, CRISPR/Cas9)
34
Hãy cùng hướng về một thế giới không bệnh gan
12/1/2015
35
Các trị liệu miễn dịch (The Liver Meeting 2014)
12/1/2015
Sản
Đặc điểm
Nguồn gốc
phẩm
ABX-2013 Vaccin trị liệu
Center for Genetic
(HBsAg+HBcAg)
Engineering and
Technology Cuba. ABIVAX
GS-4774 Vaccin trị liệu (nấm men,
Gilead
biểu lộ HBsAg và HBcAg)
GS-9620 Chất kích thích TLR-7
Gilead
DV-601
Vaccin trị liệu tái tổ hợp
Dynavax
HBsAg + HBcAg + phụ gia
36
