PHỐI HỢP THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT UỐNG CÙNG VỚI INSULIN TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2: GIẢM NGUY CƠ TIM MẠCH
TS.BS Trần Thừa Nguyên Bệnh viện Trung ương Huế
VN1907004583
NỘI DUNG
1- ĐTĐ và nguy cơ tim mạch
2- Điều trị ĐTĐ: Nguy cơ hạ đường huyết khi dùng insulin
3- Phối hợp insulin và thuốc ức chế men DPP-4: kết quả
nghiên cứu thực nghiệm.
4- Kết luận
Tài liệu tham khảo được cung cấp bởi báo cáo viên khi có yêu cầu Bài trình bày được chuẩn bị với sự hỗ trợ của Novartis
VN1907004583
NỘI DUNG
1- ĐTĐ và nguy cơ tim mạch
2- Điều trị ĐTĐ: Nguy cơ hạ đường huyết khi dùng insulin
3- Phối hợp Insulin và thuốc ức chế men DPP-4: kết quả
nghiên cứu thực nghiệm.
4- Kết luận
VN1907004583
VN1907004583
ĐÁI THÁO ĐƯỜNG – Gánh nặng toàn cầu
IDF Diabetes Atlas 8th edition 2017
VN1907004583
Bệnh lý ĐTĐ và tim mạch làm giảm kỳ vọng sống của bệnh nhân
60 t u ổ i
Tuổi thọ tối đa
Không mắc ĐTĐ
Mắc ĐTĐ
– 6 years
– 12 years
Trong bảng này bệnh tim mạch được định nghĩa là nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ
TLTK: The Emerging Risk Factors Collaboration. JAMA 2015;314:52–60.6
VN1907004583
Mắc ĐTĐ và bệnh TM
Đái tháo đường làm tăng gấp đôi biến cố tim mạch
Outcome
HR (95% CI)
Number of cases
Bệnh MV
26,505
2.00 (1.83–2.19)
Coronary death
11,556
2.31 (2.05–2.60)
Non-fatal MI
1.82 (1.64–2.03)
14,741
Tai biến mạch não
3799
Ischaemic stroke
2.27 (1.95–2.65)
1183
Haemorrhagic stroke
1.56 (1.19–2.05)
Unclassified stroke
1.84 (1.59–2.13)
4973
3826
Bệnh mạch máu khác
1.73 (1.51–1.98)
2
11
2
4
Hazard ratio (diabetes vs no diabetes)
7
Sarwar et al. Lancet 2010;375(9733):2215–2222.
VN1907004583
Tử vong tim mạch: nguyên nhân hàng đầu của ĐTĐ týp 2
Nguyên nhân tử vong ở bệnh nhân ĐTĐ týp 22
Khác
23%
52%
Bệnh tim mạch
14%
Ung thư
11%
Bệnh thận
Mean follow-up was 9.4 years for men and 9.8 years for women; N=709 1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 7th edn. 2015. www.idf.org/diabetesatlas (accessed June 2017); 2. Morrish NJ et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 2):S14
8
VN1907004583
…Và chủ yếu do bệnh mạch vành
50
40
30
20
g n o v ử T %
10
0
Đột quỵ
Khác
Ung thư
Nhiễm trùng
Bệnh tim khác
Bệnh tim thiếu máu cục bộ
Liên quan bệnh ĐTĐ
9
Geiss LS, et al. In: Diabetes in America. 2nd ed. 1995;chap 11.
VN1907004583
ĐTĐ: Chi phí cao nhất cho biến chứng tim mạch
US health care expenditures for chronic complications of diabetes in 2007:
hospital inpatient expenses based on annual medical claims for 16.3 million people
s n o
i l l i
m
,
S U $
Renal
Metabolic Ophthalmic
Khác
Neurologic Peripheral Vascular
Cardio- vascular
ADA. Diabetes Care. 2008;31:596–615.
10
VN1907004583
Đa số các BN ĐTĐ typ 2 ở châu Á KHÔNG đạt mục tiêu HbA1c < 7.0%
Australia (St Vincent’s1)
Thailand (Diab Registry2)
Singapore (Diabcare3)
India (DEDICOM4)
Indonesia (Diabcare5)
✓
30.0% 30.2% 33.0% 32.1% 37.8%
62.2%
37. 8
62.2
70.0% 69.8% 67.0% 67.9%
Malaysia (DiabCare9)
China (Diabcare7)
S. Korea (KNHANES8)
Hong Kong (Diab Registry6)
22.0% 43.5% 41.1% 39.7%
HbA1c đạt mục tiêu HbA1c không đạt mục tiêu
58.9%
1. Bryant W, et al. MJA 2006;185:305–9. 2. Kosachunhanun N, et al. J Med Assoc Thai 2006;89:S66–S71. 3. Lee WRW, et al. Singapore Med J 2001;42:501–7. 4. Nagpal J & Bhartia A. Diabetes Care 2006;29:2341–8. 5. Soewondo P, et al. Med J Indoes 2010;19(4):235–44. 6. Tong PCY, et al. Diab Res Clin Pract 2008;82:346–352. 7. Pan C, et al. Curr Med Res Opin 2009;25:39–45. 8. Choi YJ, et al. Diabetes Care 2009;32:2016–20. 9. Mafauzy M, et VN1907004583 al. Med J Malaysia 2011;66(2):175–81.
78.0% 56.5% 60.3%
VN1907004583
NỘI DUNG
1- ĐTĐ và nguy cơ tim mạch
2- Điều trị ĐTĐ: Nguy cơ hạ đường huyết khi dùng insulin
3- Phối hợp insulin và thuốc ức chế men DPP-4: kết quả
nghiên cứu thực nghiệm.
4- Kết luận
VN1907004583
Bệnh đái tháo đường típ 2 là bệnh diễn tiến nên tất cả bệnh nhân đái tháo đường típ 2 sẽ có lúc phải dùng insulin
Khi không kiểm soát đưởng huyết (HbA1c >8%) với các thuốc hạ đường huyết khác Insulin ➔ nên CĐ insulin
Insulin
VN1907004583
HOMA: Homeostasis Model Assessment
Diabetes, 44 (1995), pp. 1249-1258 Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998;40 (suppl 1):S21–25
VN1907004583
VN1907004583
Diabetes Care 2019;42(Suppl. 1):S1–S2
Điều trị tích cực tăng nguy cơ hạ đường huyết
VN1907004583
TỶ LỆ HẠ ĐƯỜNG HUYẾT CAO VỚI INSULIN
VN1907004583
Hypoglycaemia in insulin-treated T2DM Prevalence of severe hypoglycaemia in relation to duration of Type 2 diabetes
VN1907004583
J. N. Henderson et al. Diabet. Med. 20, 1016–1021 (2003)
Present conservative approach to hyperglycaemia
Recent CV outcomes studies conducted in these less early populations...
Diet
OAD monotherapy uptitration
OAD monotherapy
OAD combination
OAD + basal insulin
OAD + multiple daily insulin injections
10
)
9
%
8
( c 1 A b H
7
6
0
Duration of diabetes
VN1907004583
CV, cardiovascular; HbA1c, glycated haemoglobin; OAD, oral anti-diabetes drug Adapted from: Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 2005;59(11):1345–55.
In reality: The true numbers behind conventional treatment intensification (in those with HbA1c >7.0%)
OAD Dual therapy OAD triple combination OAD monotherapy OAD + insulin
10
9.7% 9.1%
)
8.5% 8.7% 9
%
( c 1 A b 8H
HbA1c = 7.0% 7.2 years* 2.9 years* 7
6.7 years**
6
* Median time to intensification in people with HbA1c ≥7.0% taking one OAD; **Time to intensification in people with HbA1c ≥8.0% taking two OADs HbA1c, glycated haemoglobin; OAD, oral anti-diabetes drug Treatment intensification can be defined as the time we add another drug to monotherapy. So, dual therapy is the first stage of treatment intensification and so on. Adapted from: Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 2005;59:1345–55; Khunti K et al. Diabetes Care. 2013;36:3411–7.
VN1907004583
Duration of diabetes
Modern approach for treatment of hyperglycaemia
Diet OAD monotherapy
OAD combinations
10 OADs uptitration
)
9 OAD + basal insulin
%
OAD + multiple daily insulin injections
8
( c 1 A b H
ACTION POINT:
HbA1c = 7.0% 7
HbA1c = 6.5%
6
0
Duration of diabetes
HbA1c, glycated haemoglobin; OAD, oral anti-diabetes drug Adapted from: Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 2005;59:1345–55.
VN1907004583
Giải pháp giảm nguy cơ hạ đường huyết khi điều trị Insulin
- Chọn mục tiêu kiểm soát đường huyết thích hợp (cá thể
hóa mục tiêu HbA1c )
- Chọn phác đồ và loại Insulin ít gây hạ đường huyết.
- Chú ý tăng liều Insulin cẩn thận trên BN nguy cơ cao hạ
đường huyết.
- Giáo dục BN theo dõi đường huyết tại nhà.
- Kết hợp Insulin thuốc hạ đường huyết uống ➔ điều trị
cơ chế khác kết hợp, tăng hiệu quả giảm đường huyết, giảm liều Insulin ➔ giảm hạ ĐH
VN1907004583
RÀO CẢN TRÊN LÂM SÀNG KHI ĐIỀU TRỊ INSULIN TÍCH CỰC
Rào cản từ phía bệnh nhân 3,4,5
Rào cản phía bác sĩ 1,2
Lo sợ tăng cân
Lo sợ hạ đường huyết
Thiếu sự hỗ trợ từ gia đình
Sợ thất bại
Thiếu tự tin
Lo sợ tăng cân Lo sợ hạ đường huyết Thiếu nhân lực hỗ trợ Thiếu huấn luyện Thiếu thời gian để giáo dục BN Nhiều loại insulin và phương thức chỉnh liều có vẻ phức tạp
Nghĩ rằng insulin phức tạp
Trì trệ trên lâm sàng
1. Khunti K, et al. Diabetes Care. 2013;36:3411-3417 2. Nakar S, et al. J Diabetes Complications. 2007;21:220-226 3. Peyrot M, et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:1081-1087 4. Petznick AM. J Am Osteopath Assoc. 2013;113:S6-S16; 5. Polonsky WH, et al. Diab Care. 2005;28:2543-2545
Brunton SA, et al. Clin Diabetes. 2016;34:34-43. Skolnik, N, Jaffa, F, Kiriakov, Y. J Fam Pract. 2017:66:S4-S9.
VN1907004583
NỘI DUNG
1- ĐTĐ và nguy cơ tim mạch
2- Điều trị ĐTĐ: Nguy cơ hạ đường huyết khi dùng insulin
3- Phối hợp insulin và thuốc ức chế men DPP-4: kết quả
nghiên cứu thực nghiệm.
4- Kết luận
VN1907004583
Phối hợp DPP4i ± Metformin với Insulin sẽ giúp giải quyết thêm cơ chế sinh lý bệnh ĐTĐ 2 ➔ Insulin sử dụng hiệu quả hơn, giảm liều Insulin
Insulin (tiêm ) ➔ tăng nồng độ insulin máu ?
Insulin Resistance
Beta-Cell Dysfunction
Metformin cải thiện đề kháng insulin tại gan, tại mô.
DPP4i cải thiện chức năng tế bào bêta, tăng tiết insulin
Metformin Giảm sản xuất glucose tại gan do tác dụng ức chế tân tạo glucose và sx glucose tại gan.
DPP4i giảm tiết Glucagon ➔ Giảm sản xuất glucose tại gan
Hepatic Glucose Overproduction (HGO)
VN1907004583
DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795.
Vildagliptin gây tăng glucagon khi có hạ đường huyết ➔ giảm nguy cơ hạ ĐH
Randomised, placebo-controlled, cross-over study 28 days’ treatment, 3-step clamp; n=25
Meal 170 7.5 mM 5.0 mM 2.5 mM
Dose
150
/
130 * * *
l
*
) L g n ( n o g a c u G
*
110 * * * *
*
Placebo
* *
Vildagliptin 100 mg once daily
* 90
-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270
Vildagliptin 100 mg once daily was used in this study. vildagliptin is approved for 50 mg twice daily in combination with metformin or a TZD, and vildagliptin 50 mg once daily in combination with an SU VN1907004583
P <0.05. Ahrén B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1236–1243
Time (min)
VILDAGLIPTIN+ Insulin: Thiết kế & mục tiêu nghiên cứu
Mục tiêu: So sánh hiệu quả và tính an toàn của Vildagliptin 100 mg/ngày với giả dược trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2 đang tiêm insulin
Nhóm BN mục tiêu: BN ĐTĐ típ 2 tuổi TB 59,2; thời gian bị bệnh 14,7 năm, đã điều trị bằng insulin > 3 tháng, liều > 30U/ngày (TB 82 U/ngày, 3 lần), HbA1c 7.5–11%, FPG < 15 mmol/l, BMI 22 – 45 kg/m2
n=144: Vildagliptin 50 mg 2 lần/ng + insulin
N=296*
n=152: Placebo + insulin
Insulin
HbA1c=hemoglobin A1c; T2DM=type 2 diabetes mellitus *Patient number refers to randomized patients; primary intention-to-treat population n=290. Fonseca V, et al. Diabetologia. 2007; 50: 1148–1155.
68 trung tâm (Hoa Kỳ, Đức, Phần Lan, Tây Ban Nha)
4 tuần 24 tuần
Add-on Treatment to Insulin
Duration: 24 weeks Add-on to insulin: vilda vs PBO
No. of Events
No. of Severe Events
* 185
200
10 160
8
113
120
** 6
s t n e v E
6
f o
80
s t n e v E e r e v e S
.
4
f o
o N
.
40 2
0
o N
0 0
Vilda 50 mg twice daily + insulin
PBO=placebo; vilda=vildagliptin; *P <0.001; **P <0.05 between groups. Fonseca V, et al. Diabetologia. 2007; 50: 1148–1155.
PBO + insulin
STUDY DESIGN
• Patients with T2DM, HbA1c of ≥ 7.5% and ≤11.0%, fasting plasma glucose (receiving a stable dose ≤1 U/kg/day) of basal long-acting, intermediate- acting or pre-mixed insulin by daily injection(s), with (60%) or without (40%) stable metformin treatment (≥ 1500 mg/day), for at least 12 weeks were randomized in a 1:1 ratio to receive either vildagliptin 50 mg bid or placebo.
Double blind treatment
Screening
Vildagliptin 50 mg bid + insulin (± Metformin) N=228
Insulin (± Metformin)*
N=449
Placebo + insulin (± Metformin) N=221
* Insulin background treatment was to be maintained stable throughout the study. Patient enrollment was straitified by metformin use to achieve an appropriately 60/40 ratio of patient receiving /not receiving concomitant stable metformin treatment and insulin type (long acting va intermediate-acting or pre-mixed)
W.Kothny, Diabetes, Obesity and Metabolism 2012
2 weeks 24 weeks
Phân ích Post-hoc nhóm dân số Châu Á từ NC RCT 24 tuần, 173 BN, ĐTĐ 2
Vilda
Placebo
Cân nặng kg
- 0,3
- 0,2
8,0%
8,1%
Tần suất hạ ĐH
GIẢM THÊM 0,82 % HbA1c ở nhóm Vildagliptin so nhóm placebo, không tăng nguy cơ hạ ĐH
World J Diabetes 2013 August 15; 4(4): 151-156
PHỐI HỢP ĐIỀU TRỊ VIDAGLIPTIN VỚI INSULIN: Nghiên cứu trên người Châu Á
Vildagliptin 50 mg x 2, NC 24 tuần, 293 BN ĐTĐ típ 2
Thời gian bệnh TB # 11,3 năm
làm giảm có ý nghĩa HbA1c
Hiệu quả tương tự NC khác
PHỐI HỢP ĐIỀU TRỊ VIDAGLIPTIN VỚI INSULIN: Nghiên cứu trên người Châu Á
Không tăng nguy cơ tử vong hay hạ đường huyết
The addition of vildagliptin was weight neutral (+0.1 kg for vildagliptin versus -0.4 kg for placebo).2
99
*Trên đối tượng bệnh nhân đái tháo đường týp 2 kèm suy thận nặng (eGFR≈ 21 mL/min/1.73m2)
HbA1c (%) 77
8.2
7.7
7.8
n = BL = 0
Vildagliptin 50mg qd Placebo
-0.1
)
7.8
%
(
-0.2
)
%
-0.3
(
-0.3
7.4
-0.4
ì
-0.5
c 1 A b H
-0.6
7.0
c 1 A b H h n b g n u r t
i
-0.7
-0.6 *
*p<0.001vs placebo
-0.8
ổ đ y a h T
6.6
-0.9
4
16
20
8
-2
BL
24
-0.9
-1
Vildagliptin 50 mg 1 lần/ngày Placebo Khác biệt giữa 2 nhóm
12 Thời gian (tuần)
▪ Cải thiện kiểm soát đường huyết đói khi thêm vào điều trị insulin. Thay đổi đường huyết đói là −2.4 ± 1.1
mmol/L (ban đầu 8.1 ± 0.3 mmol/L); khác biệt so với giả dược là −0.8 ± 0.4 mmol/L (p=0.063).
▪ Liều insulin trung bình: ≈ 53 U/ngày ở nhóm điều trị với vildagliptin và ≈ 50 U / ngày ở nhóm điều trị với
Lukashevich V et al. Vasc Health Risk Manag. 2013; 9:21–8.
giả dược
Hiệu quả trên nhóm bệnh nhân HbA1c >8.0%
Hiệu quả trên những bệnh nhân HbA1c >9.0%
% bệnh nhân đạt mục tiêu điều trị HbA1c < 7%
N=
73
57
N= BL =
30 9.0
29 8.9
15 9.5
N= BL = 0
50
0
45.2*
45
)
-0.2
-0.5
%
-0.2
40
)
-0.4
%
35
2 lần
-1
-0.6
n â h n
30
( c 1 A b H
i
22.8
-0.8
( c 1 A b H
-1.5
25
ổ đ
i
h n ệ b
ổ đ
20
ệ
-1
l
ỉ
y a h T
-1.8
-2
T
15
-1.2
-1.1#
y a h T
10
-2.2**
-1.4
-2.5
5
-1.4
-1.6
0
*p=0.008 vs. placebo
#p=0.001 vs. placebo
**p=0.008 vs. placebo
Placebo
Vildagliptin 50 mg 1l/ngày
Khác biệt giữa 2 nhóm
Lukashevich V et al. Vasc Health Risk Manag. 2013; 9:21–8.
Thay đổi cân nặng (kg)
% bệnh nhân bị hạ đường huyết
t ế y u h
100 78 BL= 82.1 78.7 N= 80
70
0.8
0.7
60
0.7
g n ờ ư đ
0.6
50
i
ạ h
ị
0.5
b
40
0.4
30
n â h n
0.3
19
20
14
0.2
0.1
10
h n ệ b %
g k , t h g e w y d o b n i e g n a h C
0
0
-0.1
-0.1
-0.2
Vildagliptin 50 mg 1 lần/ngày
Placebo
Lukashevich V et al. Vasc Health Risk Manag. 2013; 9:21–8.
Elservier 2017;Volume 123, Pages 9–17
NC trên 73 BN, ĐTĐ típ 2, có tuổi TB 70 tuổi, Thời gian mắc bệnh ĐTĐ 18 năm, Thừa cân, eGFR 70 NC theo dõi 2 năm. NC tại Nhật
giảm thêm HbA1c # 0,58% so với điều trị Insulin đơn độc, Hiệu quả duy trì 2 năm
Elservier 2017;Volume 123, Pages 9–17
Elservier 2017;Volume 123, Pages 9–17
Phối hợp vildagliptin và insulin: hạ đường huyết không gia tăng
Elservier 2017;Volume 123, Pages 9–17
Không tăng cân Không tăng men
gan.
Không thay đổi
chức năng thận.
Elservier 2017;Volume 123, Pages 9–17
p< 0.000
Series 1
70%
)
p< 0.000
p< 0.05
%
0.
66.27%
53%
( c 1 A b H
i
-0.84%
-0.75
55.49% 35% -0.81% 52.73%
18%
ổ đ y a h T
vildagliptin
sitagliptin
linagliptin
-1.5
-1.33% 0%
vildagliptin
sitagliptin
linagliptin
Tỉ lệ bệnh nhân đạt HbA1c mục tiêu (%)
Nhóm điều trị với vildagliptin có mức giảm HbA1c nhiều nhất (p<0.05) và nhiều bệnh nhân đạt mục tiêu HbA1c hơn (p<0.05).
Tang et al., Diabetol Metab Syndr (2015) 7:91
Nghiên cứu ngẫu nhiên, nhãn mở, song song các nhóm, thời gian 12 tuần trên 535 bệnh nhân đang điều trị với insulin (20-80 UI) & Metformin (750 – 1000 mg/ngày) / acarbose(100-300 mg/ngày), chia vào 3 nhóm điều trị thêm với vildagliptin, sitagliptin và linagliptin, baseline A1c: Vildagliptin 9,59 ± 1,84%; Sitagliptin 9,22 ± 1,6%; Linagliptin 8,26 ± 1,1%
NC liều INSULIN giảm khi thêm Vildagliptin, Sitagliptin và Linagliptin / bệnh nhân đái tháo đường chưa kiểm soát với insulin + Metformin/Acarbose
)
p=0.022
U
(
p=0.006
n
i l
0.
u s n
i
-3.5
u ề
i l
-7.
i
-10.5
Tuần thứ 06
Tuần thứ 12
m ả g c ứ M
-14.
-17.5
vildagliptin sitagliptin linagliptin
Liều insulin cần thiết để kiểm soát đường huyết giảm (tuần thứ 6 và tuần thứ 12) khi kết hợp với các UC DPP-4. Nhóm điều trị với Vildagliptin có liều Insulin thấp hơn Chỉ có tác dụng phụ nhẹ được báo cáo trong nghiên cứu.
Tang et al., Diabetol Metab Syndr (2015) 7:91
NỘI DUNG
1- ĐTĐ và nguy cơ tim mạch
2- Điều trị ĐTĐ: Nguy cơ hạ đường huyết khi dùng insulin
3- Phối hợp insulin và thuốc ức chế men DPP-4: kết quả
nghiên cứu thực nghiệm.
4- Kết luận
VN1907004583
KẾT LUẬN
1- ĐTĐ và BTM:
- Tăng gấp đôi nguy cơ BTM - Giảm kỳ vọng sống của bệnh nhân
2- Phối hợp DPP4i ± Metformin với insulin sẽ giúp: Sử dụng insulin hiệu quả hơn và giảm liều insulin
3- Sử dụng DPP4i (Vildagliptin):
- Gây tăng glucagon khi có hạ đường huyết ➔ giảm nguy cơ hạ ĐH - Hiệu quả trên những BN suy thận đang sử dụng insulin: mức HbA1c, liều insulin
VN1907004583
