Bài giảng Sử dụng hợp lý Colistin trong điều trị

SỬ DỤNG HỢP LÝ COLISTIN TRONG ĐIỀU TRỊ

PGS. TS. ĐẶNG NGUYỄN ĐOAN TRANG

Đại học Y Dược TP HCM

Bệnh viện Đại học Y Dược TP HCM

10/2019

NỘI DUNG

TÌNH HÌNH ĐỀ KHÁNG CỦA CÁC VK GRAM ÂM

1

2

MỘT SỐ LƯU Ý TRONG SỬ DỤNG COLISTIN

KẾT LUẬN

3 3

NỘI DUNG

TÌNH HÌNH ĐỀ KHÁNG CỦA CÁC VK GRAM ÂM

1

2

MỘT SỐ LƯU Ý TRONG SỬ DỤNG COLISTIN

KẾT LUẬN

3 3

Tình hình đề kháng KS của các chủng Enterobacteriacea tiết ESBL

Antimicrobial resistance patterns of the ESBL-producing and non-ESBL-producing organisms. Data are expressed in percentage. ESBL: extended-spectrum beta-lactamase; A: ampicillin; Ao: aztreonam; Ak: amikacin; Ca: ceftazidime; Ce: cefotaxime; Cf: ciprofloxacin; Cpm: cefepime; Co: cotrimoxazole; G: gentamicin; Mr: meropenem; Nt: netilmicin; Of: ofloxacin; Pt: piperacillin-tazobactam

Vijayakanthi N, Bahl D, Kaur N, Maria A, Dubey NK - Biomed Res Int (2013)

Phu VD, Wertheim HFL, Larsson M, Nadjm B, Dinh QD, et al. (2016) Burden of Hospital Acquired Infections and Antimicrobial Use in Vietnamese Adult Intensive Care Units. PLOS ONE 11(1): e0147544. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0147544 http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0147544

Table 3. Microorganisms Causing HAIs.

Tỷ lệ kháng carbapenem của A. baumannii, P. aeruginosa và

K. pneumoniae lần lượt là 89,2%, 55,7% và 14,9%

Báo cáo đề kháng KS tại BV ĐH Y Dược TP HCM

100

97.3

100

81.1

62.2

80 70 60

52.8

47.2

48.6

36.8

26.3

19.3

19.6

21.1

ESBL (-)

16.1

13.9

16.2

15.8

ESBL (+)

Đề kháng với Klebsiella pneumoniae (Tháng 5, 6, 7/2019) Đề kháng với Klebsiella pneumoniae (Tháng 7/2019)

Báo cáo đề kháng KS tại BV ĐH Y Dược TP HCM

Đề kháng với Acinetobacter baumanniii (Tháng 5, 6, 7/2019)

https://www.technologynetworks.com/applied-sciences/news/high-prevalence-of-colistin-resistant- bacteria-in-food-and-environmental-samples-294920

NỘI DUNG

TÌNH HÌNH ĐỀ KHÁNG CỦA CÁC VK GRAM ÂM

1

2

MỘT SỐ LƯU Ý TRONG SỬ DỤNG COLISTIN

KẾT LUẬN

3 3

COLISTIN (POLYMYXIN E)

11

- Được phát hiện năm 1949

- Do vi khuẩn Bacillus polymyxa (Paeni bacillus polymyxa)

var. colistinus tiết ra

- Kháng sinh nhóm polypeptide

COLISTIN - CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

12

 Đích tác động là màng tế bào vi khuẩn gram âm

 Tác động trên hầu hết các chủng vi khuẩn gram âm: Enterobacteriaceae,

Pseudomonas, Acinetobacter baumanii,…

Martis N et al. (2014), "Colistin in multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa blood-stream infections: a narrative review for the clinician", J Infect, 69(1), 1-12.

COLISTIN - ĐỘC TÍNH

15

Thận

Hô hấp

Thần kinh

Colistin

Tiêu hóa

CÁC VẤN ĐỀ CẦN LƯU Ý TRONG SỬ DỤNG COLISTIN

Liều

Độc tính trên thận

COLISTIN

Nguy cơ kháng thuốc

Một số nghiên cứu tại BV Đại học Y Dược TPHCM

2016

2017

2019

Khảo sát sơ bộ về tình hình sử dụng colistin tại BV ĐHYD TPHCM (06 - 09/2016) Khảo sát về việc sử dụng colistin tại khoa ICU BV ĐHYD TPHCM (04/2018 - 04/2019) Khảo sát về việc sử dụng colistin tại BV ĐHYD TPHCM (03 - 06/2017)

Hà Nguyễn Y Khuê, Đặng Nguyễn Đoan Trang

Vũ Thị Lan Nhi, Nguyễn Tử Thiện Tâm, Đặng Nguyễn Đoan Trang

Trương Công Bằng, Hà Nguyễn Y Khuê, Đặng Nguyễn Đoan Trang

54 bệnh nhân 119 bệnh nhân 102 bệnh nhân

LƯU Ý VỀ LIỀU COLISTIN

Khác biệt về đơn vị

Colistin base

Colistimethate sodium

1 mg colistin base = 2,4 mg colistimethate sodium

= 30.000 IU colistimethate sodium

LƯU Ý VỀ LIỀU COLISTIN

20

CrCl FDA (Liều dùng một ngày)* EMA (liều dùng 1 ngày)

(ml/phút)

≥ 80 75.000 – 150.000 IU/kg 9 MIU (tương đương 300 mg CBA)

50 - < 80 75.000 – 114.000 IU/kg 9 MIU (tương đương 300 mg CBA)

30 - < 50

75.000 IU/kg

5,5 - 7,5 MIU

(tương đương 183 – 250 mg CBA)

10 - < 30 30.000 IU/kg 4,5 - 5,5 MIU

(tương đương 150 – 183 mg CBA)

< 10 Không đề cập 3,5 MIU

(tương đương 117 mg CBA)

* Quy đổi từ mg sang IU

LƯU Ý VỀ LIỀU COLISTIN

CrCl (ml/phút)

Thông tin kê đơn Colistin TZF

50.000 – 75.000 IU/kg (Nếu < 60 kg)

3 MIU – 6 MIU ≥ 50

3 MIU – 6 MIU 20 – 50

1,5 – 2 MIU 10 – 20

Liều dùng theo thông tin kê đơn Colistin TZF khá gần với liều khuyến cáo

của FDA

1 – 1,5 MIU < 10

LƯU Ý VỀ LIỀU COLISTIN

Ngoài ra, có thể sử dụng công thức:

 Liều tải = [2,5mg/L x 2 x cân nặng x 30.000] (IU) (không vượt quá 10MIU)

 Liều duy trì = [2,5mg/L x (1,5 x CrCln* + 30) x 30.000] (IU).

Sử dụng sau liều tải 12h.

*CrCln (CrCl normalized for BSA) = CrCl x BSA/1,73m2.

LƯU Ý VỀ LIỀU COLISTIN

Đặc điểm PK/PD của colistin

- Các nghiên cứu dược lực/dược động cho thấy colistin có hiệu lực

diệt khuẩn phụ thuộc cả nồng độ lẫn thời gian.

- Thông số PK/PD: AUC/MIC

-> Cần tối ưu hoá liều dùng

Liều dùng khác biệt giữa các khuyến cáo, liều dùng nào là

tối ưu cho điều trị?

LƯU Ý VỀ LIỀU COLISTIN

Nghiên cứu của Roger Nation và cs (CID 2016:62 (1 March))

- NC đa quốc gia, đa trung tâm trên 162 bn nhiễm khuẩn nặng

- Bệnh nhân được phân nhóm dựa trên chức năng thận

- Tiêu chí đánh giá Css,avg (so sánh các chế độ liều khác nhau: dựa trên

kinh nghiệm của BS, trên khuyến cáo của FDA và khuyến cáo EMA)

LƯU Ý VỀ LIỀU COLISTIN

A: liều theo bác sĩ

B: liều theo EMA

C: liều theo FDA

(ABW hoặc IBW)

D: liều theo FDA (liều

theo cân nặng 80kg)

LƯU Ý VỀ LIỀU COLISTIN

Nghiên cứu của Roger Nation và cs (CID 2016:62 (1 March))

- Với tất cả các chế độ liều colistin: không thể đạt hiệu quả điều trị với các

chủng vi khuẩn có MIC > 4mg/L

- Khó đạt được nồng độ mục tiêu đối với các chủng VK có MIC > 2 mg/L

với người bệnh có CrCl > 80 mL/phút

 Không dùng Colistin đơn độc, phải phối hợp thuốc

LƯU Ý VỀ LIỀU COLISTIN

Liều colistin hàng ngày để đạt Css, avg = 2 mg/L

ClCr (mL/phút)

0 5 – < 10 10 – < 20 20 – < 30 30 – < 40 40 – < 50 50 – < 60 60 – < 70 70 – < 80 80 – < 90 ≥ 90

mg CBA/ngày 130 145 160 175 195 220 245 275 300 340 360

MIU/ngày 3,95 4,40 4,85 5,30 5,90 6,65 7,40 8,35 9,00 10,30 10,90

Kết quả NC tại BV ĐH Y Dược TPHCM

(Khoa ICU (N = 119)

Độc tính

Dưới liều (67,2%)

57,5%

45%

Đánh giá liều Hiệu quả Hướng dẫn áp dụng trên thận

p > 0,05

57,6%

60,6%

Trong khoảng liều khuyến cáo (27,3%)

Quá liều (5,4%)

83,3%

50%

Theo đồng thuận 2019 (International Consensus Guidelines 2019)

Dưới liều (0,9%)

Theo FDA

56,8%

Trong khoảng liều khuyến cáo (38,2%)

Quá liều (60,9%)

61,4%

47,1%

Dưới liều (57,1%)

60,3%

42,6%

p < 0,05

Theo EMA

48,7%

66,7%

Trong khoảng liều khuyến cáo (32,8%)

Quá liều (10,1%)

83,3%

33,3%

30

LƯU Ý VỀ LIỀU COLISTIN

- Tốc độ chuyển đổi từ colistimethate (tiền dược) sang colistin (có hoạt

tính) chậm

- Colistin có T1/2 dài

-> Cần 2-3 ngày để đạt nồng độ colistin trong máu mong muốn

Có cần thiết dùng liều tải nạp (loading dose)?

LƯU Ý VỀ LIỀU COLISTIN

Karaiskos I et al. Antimicrob. Agents. chemother. 2015; 59: 7240 - 7248

LƯU Ý VỀ LIỀU COLISTIN

Đánh giá trên 2 nghiên cứu, so sánh hiệu lực diệt khuẩn giữa 2 nhóm

có/không có dùng liều nạp colistin.

-NC 1: Tỷ lệ sạch khuẩn của 2 nhóm lần lượt là 82,1% và 73,9%

-NC 2: Tỷ lệ điều trị hiệu quả của 2 nhóm lần lượt là 63,0% và 41,3%

-Kết luận: Dữ liệu về hiệu quả khi dùng liều nạp colistin vẫn còn hạn chế.

Tuy nhiên, các dữ liệu từ các NC gợi ý nên dùng liều nạp colistin

trong các trường hợp nhiễm khuẩn đe doạ tính mạng do VK Gram (-

) đa đề kháng.

Am J Health Syst Pharm. 2017 Jan 1;74(1):e9-e16. doi: 10.2146/ajhp150876.

Kết quả NC tại BV ĐH Y Dược TPHCM

(Khoa ICU (N = 119)

Tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định liều nạp

100%

9,8 %

Năm 2019 Năm 2017

Chưa ghi nhận mối liên quan giữa việc sử dụng liều nạp và đáp ứng lâm sàng

CÁC VẤN ĐỀ CẦN LƯU Ý TRONG SỬ DỤNG COLISTIN

Liều

Độc tính trên thận

COLISTIN

Nguy cơ kháng thuốc

ĐỘC TÍNH TRÊN THẬN CỦA COLISTIN

Tiêu chuẩn RIFLE chẩn đoán tổn thương thận cấp

Mức độ Tiêu chuẩn GFR Tiêu chuẩn lượng nước

tiểu (UO)

Nguy cơ (R) SCr tăng 1,5 lần hoặc GFR giảm UO < 5ml/kg/giờ x 6 giờ

trên 25%

Tổn thương (I) SCr tăng 2 lần hoặc GFR giảm UO < 5ml/kg/giờ x 12 giờ

trên 50%

Suy giảm chức SCr tăng 3 lần hoặc GFR giảm UO < 3ml/kg/giờ x 24 giờ

năng (F) trên 75% hoặc SCr ≥4 mg/dL hoặc vô niệu trên 12 giờ

Mất chức năng (L) Mất hoàn toàn chức năng thận trên 4 tuần

ESKD (E)

Bệnh thận giai đoạn cuối (> 3 tháng)

ĐỘC TÍNH TRÊN THẬN CỦA COLISTIN

Nephrotoxicity Associated with Intravenous Colistin (Colistimethate Sodium) Treatment at a Tertiary Care Medical Center

Clinical Infectious Diseases, Volume 48, Issue 12, 15 June 2009, Pages 1724–1728

Tỷ lệ độc tính trên thận (tiêu chuẩn RIFLE) trên 66 BN được chỉ định

CMS là 45%, 21% BN phải dừng thuốc vì độc tính trên thận.

Joshua D. Hartzell, Robert Neff, Julie Ake, Robin Howard, Stephen Olson, Kristopher Paolino, Mark Vishnepolsky, Amy Weintrob, Glenn Wortmann

ĐỘC TÍNH TRÊN THẬN CỦA COLISTIN

Nephrotoxicity associated with intravenous colistin in critically

ill patients

Doshi NM, Mount KL, Murphy CV

- Tỷ lệ độc tính trên thận (tiêu chuẩn RIFLE) trên 49 BN được chỉ

định CMS là 31%, 4% không hồi phục.

- Nguy cơ độc tính trên thận cao gấp 6,5 lần trên bn dùng đồng thời 2

thuốc có độc tính trên thận (p = 0,034)

Pharmacotherapy. 2011 Dec;31(12):1257-64.

ĐỘC TÍNH TRÊN THẬN CỦA COLISTIN

- CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN

Incidence and Risk Factors for Colistin Nephrotoxicity. CID 2011:53 (1 November):87

Kết quả NC tại BV ĐH Y Dược TPHCM

(N = 102)

42

Value

Before colistin treatment (N = 102) After colistin treatment (N = 102)

SCr (mg/dl) 1.17 ± 1.01 1.55 ± 1.13

Kidney injury (%)

22.8

35.5

CrCl (ml/min) 54.50 ± 34.52 46.70 ± 37.88

Tuổi, sử dụng kèm furosemide hoặc amphotericin B có liên quan đến

độc tính trên thận của colistin

Hemodialysis (%) 10.8 11.8

Kết quả NC tại BV ĐH Y Dược TPHCM

(Khoa ICU (N = 119)

Đặc điểm

Tỷ lệ

Có tổn thương thận cấp (TTTC)

58,8%

6,5 (4 ; 9,25)

Thời gian xuất hiện TTTC tính từ khi bắt đầu điều trị với colistin (ngày)

Giai đoạn TTTC (Theo KDIGO)

1 2 3

41,4% 45,7% 12,9%

CÁC VẤN ĐỀ CẦN LƯU Ý TRONG SỬ DỤNG COLISTIN

Liều

Độc tính trên thận

COLISTIN

Nguy cơ kháng thuốc

NGUY CƠ KHÁNG THUỐC CỦA COLISTIN

Emergence of 16S rRNA methylase-producing Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa isolates in hospitals in Vietnam

45

Tada et al. BMC Infectious Diseases 2013, 13:251

NGUY CƠ KHÁNG THUỐC CỦA COLISTIN

46

J. Clin. Microbiol. JCM.00149-18; Accepted manuscript posted online 5 July 2018

Risk factors for developing colistin resistance among Gram-negative rods and

Stefan E Richtera, Loren Miller, Daniel Z. Usland, JDouglas Belle, karol Watson, Romney Humphries, James A. McKinnell

Các yếu tố liên quan đến nguy cơ nhiễm VK Gram (-) kháng colistin bao

gồm: bệnh lý thần kinh, điều trị dài ngày ở cơ sở chăm sóc y tế (nursing

facility), sử dụng carbapenem trong vòng 90 ngày trước, đã nhiễm VK

kháng carbapenem trước đó và thở máy.

Klebsiella pneumoniae.

NGUY CƠ KHÁNG THUỐC CỦA COLISTIN

47

Colistin exposure as a risk factor for infections caused by inherently

colistin resistant Enterobacteriaceae—a case–control study

G.Drozdinsky, H.Ben-Z, S.Kushnir, L.Leibovici, D.Yahav

Colistin exposure was significantly associated with ICRE (inherently

colistin-resistant Enterobacteriacea) isolation in both univariate (14/223,

6.3% of cases versus 4/223, 1.8% of controls, p 0.031) and multivariate

analyses (odds ratio 4.415, 95% CI 1.078–18.082).

NỘI DUNG

TÌNH HÌNH ĐỀ KHÁNG CỦA CÁC VK GRAM ÂM

1

2

MỘT SỐ LƯU Ý TRONG SỬ DỤNG COLISTIN

KẾT LUẬN

3 3

KẾT LUẬN

49

1. Colistin là lựa chọn cuối cùng trong nhiều nhiễm khuẩn do các

VK Gram âm đa kháng

2. Trong điều trị, cần tính toán liều dùng dựa trên MIC, chức năng

thận

3. Chỉ sử dụng khi VK chỉ còn nhạy với colistin và kháng với các

KS khác

4. Cần theo dõi chặt chẽ chức năng thận để hiệu chỉnh liều và

hạn chế độc tính

Bài giảng Sử dụng hợp lý Colistin trong điều trị - PGS. TS. Đặng Nguyễn Đoan Trang

SỬ DỤNG HỢP LÝ COLISTIN TRONG ĐIỀU TRỊ

Bệnh viện Đại học Y Dược TP HCM

NỘI DUNG

1

2

3 3

NỘI DUNG

1

2

3 3

Tình hình đề kháng KS của các chủng Enterobacteriacea tiết ESBL

Table 3. Microorganisms Causing HAIs.

Báo cáo đề kháng KS tại BV ĐH Y Dược TP HCM

Báo cáo đề kháng KS tại BV ĐH Y Dược TP HCM

NỘI DUNG

1

2

3 3

11

12

15

Liều

Độc tính trên thận

Nguy cơ kháng thuốc

2016

2017

2019

Khác biệt về đơn vị

1 mg colistin base = 2,4 mg colistimethate sodium

20

30 - < 50

CrCl (ml/phút)

Thông tin kê đơn Colistin TZF

Đặc điểm PK/PD của colistin

-> Cần tối ưu hoá liều dùng

Nghiên cứu của Roger Nation và cs (CID 2016:62 (1 March))

Nghiên cứu của Roger Nation và cs (CID 2016:62 (1 March))

Liều colistin hàng ngày để đạt Css, avg = 2 mg/L

ClCr (mL/phút)

mg CBA/ngày 130 145 160 175 195 220 245 275 300 340 360

MIU/ngày 3,95 4,40 4,85 5,30 5,90 6,65 7,40 8,35 9,00 10,30 10,90

Kết quả NC tại BV ĐH Y Dược TPHCM

(Khoa ICU (N = 119)

57,6%

60,6%

Trong khoảng liều khuyến cáo (27,3%)

Theo đồng thuận 2019 (International Consensus Guidelines 2019)

Theo FDA

56,8%

56,8%

Trong khoảng liều khuyến cáo (38,2%)

Theo EMA

48,7%

66,7%

Trong khoảng liều khuyến cáo (32,8%)

30

Có cần thiết dùng liều tải nạp (loading dose)?

Tuy nhiên, các dữ liệu từ các NC gợi ý nên dùng liều nạp colistin

trong các trường hợp nhiễm khuẩn đe doạ tính mạng do VK Gram (-

) đa đề kháng.

Kết quả NC tại BV ĐH Y Dược TPHCM

(Khoa ICU (N = 119)

Tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định liều nạp

100%

9,8 %

Chưa ghi nhận mối liên quan giữa việc sử dụng liều nạp và đáp ứng lâm sàng

Liều

Độc tính trên thận

Nguy cơ kháng thuốc

tiểu (UO)

ESKD (E)

Nephrotoxicity Associated with Intravenous Colistin (Colistimethate Sodium) Treatment at a Tertiary Care Medical Center

Nephrotoxicity associated with intravenous colistin in critically

ill patients

Kết quả NC tại BV ĐH Y Dược TPHCM

(N = 102)

42

Kết quả NC tại BV ĐH Y Dược TPHCM

(Khoa ICU (N = 119)