3/15/2014

I. THUỐC CHỐNG LAO

Nội dung trình bày

1. Đại cương

THUỐC CHỐNG LAO

2. Các thuốc chống lao

THUỐC ĐIỀU TRỊ PHONG

3. Lao kháng thuốc

4. Nguyên tắc dùng thuốc chống lao

TS.Trần Thanh Tùng Bộ môn Dược lý Đại học Y Hà Nội

5. Một số phác đồ điều trị lao

2

1

I. ĐẠI CƯƠNG

Mục tiêu học tập

Sau khi học xong bài này sinh viên phải:

1. Trình bày được đặc điểm tác dụng, cơ chế tác dụng, tác

dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của 5 thuốc

chống lao thường dùng: isoniazid, rifampicin,

ethambutol, streptomycin, pyrazinamid.

2. Trình bày được các nguyên tắc khi sử dụng thuốc

chống lao.

3

1

 Lịch sử bệnh lao: - Robert Koch (1882) - Giữa thế kỷ 20 tìm ra thuốc - Năm 1992: 100 năm tìm ra vk lao – “Bệnh lao không những không bị khống chế mà trái lại còn có nguy cơ bùng nổ trở lại” (WHO)

3/15/2014

I. ĐẠI CƯƠNG

1. ĐẠI CƯƠNG

- BÖnh Lao do khuÈn trùc khuÈn lao

T×nh tr¹ng nhiÔm lao:

(TB, BK) g©y nªn, cã thÓ ch÷a khái hoµn toµn

- ThÕ giíi: n¨m 2007 WHO th«ng b¸o

- Tæn thư¬ng lao lµ æ b· ®Ëu

cã 1/3 d©n sè bÞ nhiÔm, trong ®ã 1/10

biÓu hiÖn bÖnh. Lµ vÊn ®Ò thêi sù cña

- Lao lµ vi khuÈn kh¸ng cån, kh¸ng acid, sèng trong m«i

nhiÒu nưíc.

trưêng ưa khÝ, ph¸t triÓn chËm

- ViÖt nam: ®øng thø 13/22 nưíc cã tû

- Đặc điểm vách vk lao: cấu trúc acid mycolic ưa mỡ giúp

lÖ m¾c lao cao nhÊt thÕ giíi, TP

cho vk lao có nhiều tính năng: giúp vk chịu đựng cao, giảm

HCM cã tû lÖ lao kh¸ng thuèc cao

hiệu lực kháng sinh, giúp lao sống tốt trong ĐTB

XDR - TB = Extreme Drug Resistance

6

Vị trí tác dụng của thuốc chống lao

Cấu trúc vách vi khuẩn lao

nhÊt c¶ nưíc.

Thuốc Hang lao Tổ chức bã đậu Đại thực bào Tổ chức xơ, vôi hóa

Khung của vách

Isoniazid + + - -

Màng

Rifampicin + + ++ -

Ethambutol + + - -

Streptomycin + - - -

Vách vi khuẩn lao = Khung của vách + Màng

8

7

2

Pyrazinamid - - ++ -

3/15/2014

2. THUỐC CHỐNG LAO

2.1. THUỐC CHỐNG LAO THƯỜNG DÙNG

Gåm 2 nhãm

+ Nhóm II: dùng dự phòng

Isoniazid

+ Nhãm I: lµ c¸c thuèc

lao kháng thuốc như:

thuéc chư¬ng tr×nh Quèc

Pyrazinamid

ethionamid,

gia (DOTS), bao gåm:

Rifampicin

para-aminosalicylic (PAS),

isoniazid, rifampicin,

Streptomycin

cycloserin, amikacin,

ethambutol, pyrazinamid

Ethambutol

kanamycin, capreomycin,

vµ streptomycin

thiacetazon, fluorquinolon.

9

10

2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H)

* §Æc ®iÓm tác dụng

DOTS = Directly Observed Treatment Short Course (Ho¸ trÞ ng¾n ngµy cã kiÓm so¸t)

 Lµ dÉn xuÊt cña acid isonicotinic, võa cã t¸c

 Thuèc cã t¸c dông trªn vi khuÈn ®ang nh©n lªn

dông k×m khuÈn, võa cã t¸c dông diÖt khuÈn.

c¶ trong vµ ngoµi tÕ bµo, kÓ c¶ trong m«i trưêng

 Lµ thuèc sè mét trong ®iÒu trÞ tÊt c¶ c¸c thÓ lao

 T¸c dông ®Æc hiÖu víi VK lao.

Uống thuốc điều trị lao dưới sự kiểm tra của nhân viên y tế

11

12

3

nu«i cÊy.

3/15/2014

2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H)

2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H) * C¬ chÕ t¸c dông

* Dược động học

 Acid mycolic thµnh phÇn quan träng

 INH øc chÕ desaturase ng¨n c¶n sù

 Thức ăn, các thuốc chứa nhôm làm giảm hấp thu thuốc. trong cÊu tróc vách cña trùc khuÈn lao.  Nồng độ trong dịch não tuỷ tương đương với nồng độ trong máu.

 Ngoµi ra:

 Sự acetyl hóa của isoniazid thông qua acetyltransferase có tính di kÐo dµi chuçi acid mycolic. truyền

+ Người có hoạt tính enzym mạnh, t/2~ 1 giờ + INH t¹o chelat víi Cu2+ + Người có hoạt tính enzym yếu , t/2~ 3 giờ

+ øc chÕ c¹nh tranh víi nicotinamid vµ

INH → acetyl hydrazin → Gốc tự do (Độc với tế bào gan)

14

13

pyridoxin lµm rèi lo¹n chuyÓn hãa cña

2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H)

2.1.1. Isoniazid (INH, H)

* ChØ ®Þnh:

* C¸ch dïng vµ liÒu lưîng:

 §iÒu trÞ lao:

 §iÒu trÞ phèi hîp víi thuèc kh¸c:

* ChØ ®Þnh:

trùc khuÈn lao.

 Dù phßng lao:

- INH lµ thuèc lao c¬ b¶n, Ýt ®éc, + LiÒu hµng ngµy: 5mg/kg/24h,

 Dù phßng:

hiÖu qu¶. Thµnh phÇn cña hÇu tèi ®a 300mg/24h - Ngưêi trong gia ®×nh bÞ lao hoÆc ngưêi thưêng xuyªn tiÕp xóc hÕt c¸c giai ®o¹n c¸c ph¸c ®å + LiÒu c¸ch ngµy: 15mg/kg/24h víi lao (nh©n viªn y tÕ, …) mµ cã test Mantoux(+) hoÆc chưa ®iÒu trÞ lao. tiªm BCG - Ph¶i phèi hîp chèng lao kh¸c + Ngưêi lín: 300mg/24h - Ngưêi cã test Mantoux(+) ®ang ®iÒu trÞ glucocorticoid hoÆc

- Ngưêi bÞ nhiÔm HIV cã test Mantoux(+)

thuèc øc chÕ miÔn dÞch, ®iÒu trÞ b»ng tia x¹ + TrÎ em: 10mg/kg/24h

16

15

4

Uèng liªn tôc trong 6-12 th¸ng

3/15/2014

2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H)

2.1.1. Isoniazid (INH, Rimifon, H)

* Ph¶n øng cã h¹i:

* Chèng chØ ®Þnh:

 Suy gan hoÆc viªm gan nÆng

 BÊt thưêng vÒ TKTW

 DÞ øng víi INH

 Viªm d©y thÇn kinh ngo¹i vi: uèng kÌm vitamin B6 15-

 Viªm ®a d©y thÇn kinh

50mg/ngµy. (INH ức chế chuyển vit B6 thành dạng hoạt động)

 Ngưêi bÞ ®éng kinh

 Viªm gan: vµng da, men gan t¨ng. §éc t¨ng lªn khi dïng cïng

rifampicin, pyrazinamid

 DÞ øng

Dạng viên phối hợp

 ThiÕu m¸u, gi¶m b¹ch cÇu, tiÓu cÇu

17

18

2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R)

* C¬ chÕ t¸c dông:

2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R) * §Æc ®iÓm tác dụng:

- Kháng sinh phæ réng.

Isoniazid 300mg + Rifampicin 150mg

- §Æc trÞ víi bÖnh lao vµ phong. T¸c dông víi mét sè vi khuÈn

- G¾n víi chuçi beta cña

ARN polymerase phô thuéc ADN

- DiÖt vi khuÈn c¶ trong vµ ngoµi tÕ bµo. M«i trưêng acid t¸c

kh¸c, Ýt dïng v× ®éc tÝnh cao. cña vi khuÈn nªn ng¨n c¶n t¹o thµnh

chuçi ban ®Çu trong qu¸ tr×nh tæng

dông cña thuèc m¹nh gÊp 5 lÇn. hîp ARN.

- Cã mµu da cam, khi dïng rifampicin th× ph©n, nưíc tiÓu, nưíc

- Không ức chế ARN - polymerase

bät cã mµu ®á của người và động vật ở liều điều trị.

19

20

5

(DNA-dependent RNA polymerase)

3/15/2014

2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R)

2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R)

* ChØ ®Þnh:

* Dược động học:

 §iÒu trÞ lao c¸c thÓ:

 Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa.

 Tự gây cảm ứng hệ enzym oxy hóa thuốc ở gan

 §iÒu trÞ vi khuẩn khác:

Lµ thuèc chÝnh, phối hợp thuốc lao khác để diệt các thể lao

 Thuốc có chu kỳ ở gan - ruột.

- Phòng viêm màng não do H. influenzae và N. meningitidis cho

 Làm tăng chuyển hóa một số thuốc do gây cảm ứng

những người tiếp xúc trực tiếp với người bệnh.

cytocrom - P450: INH, thuốc tránh thai, phong tỏa -

- Ðiều trị nhiễm khuẩn nặng do các chủng Staphylococcus kể cả

adrenergic, chẹn kênh calci, diazepam, quinidin,

các chủng đã kháng methicilin và đa kháng

digitoxin, prednisolon...

- Nhiễm Mycobacterium không điển hình (M. avium) ở người bệnh

21

22

2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R)

2.1.2. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R)

* Chèng chØ ®Þnh:

* Ph¶n øng cã h¹i:

 MÉn c¶m víi rifampicin

 Rèi lo¹n tiªu ho¸

 Viªm gan nÆng

 Trªn da: ban, ngøa

* C¸ch dïng vµ liÒu lưîng:

 Viªm gan: vµng da, men gan t¨ng

AIDS (phối hợp thuốc khác)

- §iÒu trÞ lao:

(tăng lên khi dùng cùng INH)

Ngưêi lín vµ TE 10mg/kg/24h, tèi ®a 600mg/24h

 Néi tiÕt: rèi lo¹n kinh nguyÖt

- C¸ch dïng:

+ uèng vµo lóc ®ãi: thưêng vµo buæi s¸ng 1h trưíc ¨n hoÆc 2h sau ¨n

23

24

6

+ Tiªm tÜnh m¹ch hoÆc pha truyÒn tÜnh m¹ch

3/15/2014

2.1.3. Ethambutol (Myambutol, E)

2.1.3. Ethambutol (Myambutol, E)

* §Æc ®iÓm tác dụng:

* Dược động học:

Lµ thuèc k×m lao m¹nh nhÊt khi ®ang kú nh©n lªn, kh«ng cã t¸c  Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa dông trªn vi khuÈn kh¸c

* C¬ chÕ t¸c dông:

 Tập trung cao ở trong các mô chứa nhiều Zn2+, Cu2+, đặc biệt là

25

26

- øc chÕ sù nhËp acid mycolic vµo thµnh trùc khuÈn lao → rèi lo¹n thận, phổi, nước bọt, thần kinh thị giác, gan, tụy sù t¹o vách trùc khuÈn lao  Sau 24 giờ, một nửa lượng thuốc uống vào được thải ra ngoài - Ngoµi ra: qua thận, 15% dưới dạng chuyển hóa. + Rèi lo¹n tæng hîp acid nh©n th«ng qua c¹nh tranh víi polyamin

2.1.3. Ethambutol (Myambutol, E)

2.1.3. Ethambutol (Myambutol, E)

* ChØ ®Þnh:

* C¸ch dïng vµ liÒu lưîng:

+ T¹o chelat víi Zn2+, vµ Cu2+.

* Chèng chØ ®Þnh:

- Phèi hîp víi c¸c thuèc chèng lao kh¸c ®Ó ®iÒu trÞ c¸c thÓ lao - Ngưêi lín: uèng liÒu khëi ®Çu 25mg/kg/24h trong 2 th¸ng, sau ®ã - Ngộ độc chì gi¶m xuèng 15mg/kg/ngµy

 MÉn c¶m víi ethambutol

* Ph¶n øng cã h¹i:

 Viªm d©y thÇn kinh thÞ gi¸c

 Rèi lo¹n tiªu ho¸

 Ngưêi cã thai, cho con bó, TE < 5 tuæi

 Viªm d©y thÇn kinh thÞ gi¸c (nÆng)

28

27

7

- TE: 15mg/kg/24h

3/15/2014

2.1.4. Pyrazinamid (Tinamide, P)

2.1.4. Pyrazinamid (Tinamide, P)

* §Æc ®iÓm tác dụng:

* Dược động học

- Lµ thuèc k×m h·m vi khuÈn lao, diÖt vi khuÈn lao trong ®¹i thùc

 Thuốc hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá. Đạt được nồng độ tối

 Khuếch tán nhanh vào mô dịch cơ thể.

 Đi qua hàng rào máu não tốt nên có hiệu quả điều trị cao trong

* C¬ chÕ t¸c dông:

bµo do thuèc cã t¸c dông m¹nh trong m«i trưêng acid đa trong máu sau 2h

 t/2 của thuốc khoảng 10 đến 16 giờ.

30

29

2.1.4. Pyrazinamid (Tinamide, P)

2.1.4. Pyrazinamid (Tinamide, P)

* ChØ ®Þnh:

* C¸ch dïng vµ liÒu lưîng:

lao màng não. Chưa râ, dï cÊu tróc gÇn gièng acid nicotinic vµ INH

Uèng liÒu trung b×nh 20-30mg/24h Phèi hîp víi c¸c thuèc chèng lao kh¸c ®Ó ®iÒu trÞ lao trong 6

* Ph¶n øng cã h¹i:

* Chèng chØ ®Þnh:

 BÖnh Gout

 Rèi lo¹n tiªu ho¸  Viªm gan, vµng da gÆp ë 15%  T¨ng acid uric m¸u, cã thÓ g©y ra c¬n Gout cÊp

 Suy gan nÆng

 Làm giảm tác dụng hạ acid uric của probenecid, aspirin, vitamin C.

th¸ng ®Çu, sau ®ã ®iÒu trÞ c¸c thuèc kh¸c

Làm tăng tác dụng hạ glucose máu của các sulfonamid chống đái

31

32

8

tháo đường.

3/15/2014

2.1.5. Streptomycin

2.2. THUỐC CHỐNG LAO KHÁC

- Là các thuốc chống lao nhóm II

- Phổ kháng khuẩn rộng, hàng đầu chống trực khuẩn lao, hay

- Ít dùng hơn, dùng thay thế khi vi khuẩn lao kháng thuốc

được dùng trong giai đoạn tấn công

- Tan nhiều trong nước. Ít thấm vào trong tế bào (không diệt

có phạm vi điều trị hẹp

được BK trong ĐTB). Không qua được hàng rào máu não.

- Có nhiều tác dụng không mong muốn

- Độc tính: ốc tai – tiền đình, suy thận, giãn cơ

- Các thuốc:

- Do độc tính cao, chỉ dùng nhiễm khuẩn: lao, một số nhiễm

Ethionamid, para-aminosalicylic (PAS), cycloserin,

khuẩn tiết niệu, dịch hạch, nhiễm khuẩn huyết nặng do liên cầu

amikacin, kanamycin, capreomycin, thiacetazon,

(phối hợp)

ciprofloxacin, ofloxacin.

33

34

3. LAO KHÁNG THUỐC

 Lao đa kháng thuốc (MDR-TB)

4. NGUYÊN TẮC DÙNG THUỐC CHỐNG LAO  Dùng cùng lúc trong ngày, ít nhất 3 loại thuốc/24 giờ, phối hợp

4-5 thuốc trong giai đoạn tấn công 2-3 tháng, sau đó duy trì.

Kháng lại INH và Rifampicin trong số các thuốc kháng lao nhóm

 Phải cấy vi khuẩn làm kháng sinh đồ để chọn kháng sinh thích

 Lao siêu kh¸ng thuèc (XDR - TB) kh¸ng l¹i

hợp.

I: isoniazid, rifampicin, pyrazinamid, ethambubol và streptomycin.

 Phối hợp thuốc nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm tác dụng

INH, Rifampicin và 3/6 c¸c thuèc chèng lao nhãm 2: kanamycin,

không mong muốn.

 MDR – TB = Multi Drug Resistance

 Điều trị liên tục, ít nhất 6 tháng, có thể kéo dài 9 - 12 tháng.

 XDR - TB = Extreme Drug Resistance, Extensively Drug Resistance

Nguyªn nh©n chÝnh: sö dông thuèc kh«ng hîp lý

35

36

9

Ethionamid, quinolon, PAS…

3/15/2014

5. MỘT SỐ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ LAO HIỆN NAY Ở VIỆT NAM

4. NGUYÊN TẮC DÙNG THUỐC CHỐNG LAO

* Người bệnh chưa chữa lao bao giờ:

 Hóa trị ngắn ngày có kiểm soát trực tiếp (DOTS)

 Liệu pháp dự phòng bằng INH trong 6 tháng cho những người

2SRHZ / 6HE

tiếp xúc với bệnh nhân

- Điều trị tấn công 2 tháng liên tục dùng 4 loại thuốc S; H; R; Z hàng

 Thường xuyên theo dõi tác dụng không mong muốn của thuốc

* Người bệnh có lao tái phát hoặc thất bại điều trị:

 Thay thuốc khi trực khuẩn lao kháng thuốc hoặc tác dụng

ngày. Duy trì hàng ngày liên tục trong 6 tháng với 2 thuốc là H và E.

không mong muốn mà bệnh nhân không thể chấp nhận được.

2SHRZE/1HRZE/5H3 R3 E3

H: Isoniazid Z: pyrazinamid S: Streptomycin R: Rifampicin E: Ethambutol

37

38

Tháng Lần trong tuần

Mục tiêu học tập

II. THUỐC ĐIỀU TRỊ PHONG

Nội dung trình bày

Sau khi học xong bài này sinh viên phải:

1. Trình bày được đặc điểm tác dụng, cơ chế tác dụng, tác

1. Đại cương

dụng không mong muốn và áp dụng điều trị của 3 thuốc

2. Thuốc điều trị phong

điều trị phong: dapson, rifampicin, clofazimin.

3. Nguyên tắc dùng thuốc điều trị phong

2. Trình bày được các nguyên tắc khi sử dụng thuốc điều trị

phong.

39

40

10

3/15/2014

1. ĐẠI CƯƠNG

2.1. C¸c thuèc ®iÒu trÞ phong

 Phong lµ bÖnh nhiÔm khuÈn do

Mycobacterium leprae g©y ra

Rifampicin

 NÕu ®ưîc ph¸t hiÖn sím vµ ®iÒu

Clofazimin

trÞ ®óng cã thÓ khái vµ kh«ng ®Ó

Dapson

l¹i di chøng

41

42

2.1.Clofazimin (Lampren)

2.1. Clofazimin (Lampren)

* §Æc ®iÓm tác dụng

* Ph¶n øng cã h¹i:

* C¸ch dïng vµ liÒu lưîng:

 Thuèc k×m khuÈn phong

 Da: mÊt mµu da, kh« da, næi

 Thuèc cßn cã t¸c dông chèng viªm, ng¨n

+ LiÒu uèng: 50mg/24h hoÆc 100- ban ngøa

 Tiªu ho¸: buån n«n-n«n, Øa ch¶y, viªm ruét (nÆng).  Ph©n, nưíc tiÓu ®æi mµu  DÞ øng thuèc

300mg/24h/tuÇn (mçi tuÇn uèng chÆn sù ph¸t triÓn nèt sÇn trong bÖnh phong. 1 lÇn trong ngµy).

* ChØ ®Þnh:

 Ch÷a c¸c thÓ phong ë mäi giai ®o¹n bÖnh

* Chèng chØ ®Þnh:

43

44

 Cã thai  Suy gan, suy thËn nÆng

11

Uèng tèi thiÓu trong 2 n¨m

3/15/2014

2.2. Dapson (DDS) (DDS=Diamino diphenyl sulfon)

2.2. Dapson (DDS) (DDS=Diamino diphenyl sulfon)

* Dược động học

* §Æc ®iÓm

 Lµ thuèc thuéc hä sulfamid

 Hấp thu hoàn toàn qua ống tiêu hóa.

 Thuèc cã t¸c dông k×m khuÈn phong

 Chuyển hóa ở gan nhờ phản ứng acetyl hóa tạo thành

 §ưîc t×m ra tõ 1940 nhưng ®Õn nay DDS

monoacetyl-DDS không có tác dụng kìm khuẩn.

46

45

2.2. Dapson (DDS) (DDS=Diamino diphenyl sulfon)

2.2. Dapson (DDS) (DDS=Diamino diphenyl sulfon) * C¸ch dïng vµ liÒu lưîng:

* Ph¶n øng cã h¹i:

* ChØ ®Þnh:

 Da: ph¸t ban toµn th©n

 Có chu kỳ gan - ruột, nên thuốc tồn tại rất lâu trong cơ thể, vÉn lµ thuèc quan trong nhÊt trong ®iÒu t/2 ~ khoảng 28 giờ. trÞ bÖnh phong

 Ch÷a c¸c thÓ phong ë mäi giai ®o¹n bÖnh

 Tiªu ho¸: buån n«n-n«n, ch¸n ¨n

+ §iÒu trÞ: uèng100mg/24h

+ Dù phßng: 50-100mg/24h cho

 ThiÕu m¸u do tan m¸u

* Chèng chØ ®Þnh:

nh÷ng ngưêi gÇn gòi víi bÖnh

 Héi chøng Sulfon: vµng da, sèt,

 Cã thai, cho con bó

 DÞ øng víi DDS hoÆc sulfamid

nh©n phong

 ThiÕu m¸u nÆng

 Suy gan

Thêi gian dïng thuèc kÐo dµi viªm da, ho¹i tö gan, thiÕu m¸u,

47

48

12

xuÊt hiÖn sau dïng DDS 5-6 tuÇn. Ýt nhÊt 3 n¨m, thËm chÝ suèt ®êi

3/15/2014

2.3. Rifampicin (Rifampin, Rifacin, R)

3. Nguyªn t¾c dïng thuèc ®iÒu trÞ phong

N¨m 1982 WHO ®ưa ra:

- Là kháng sinh có khả năng diệt trực khuẩn phong mạnh.

 §a ho¸ trÞ liÖu, thưêng dïng 3 thuèc

- Thuốc khuếch tán vào mô thần kinh kém nên không làm giảm

 §Ó tr¸nh tµn phÕ: phèi hîp ho¸ trÞ liÖu + vËt lý liÖu ph¸p +

được triệu chứng tổn thương thần kinh do trực khuẩn phong

thÓ dôc liÖu ph¸p

gây nên.

- Thuốc được phối hợp với các thuốc điều trị phong khác với

 Uèng thuèc ®óng liÒu lưîng, ph¸c ®å, thêi gian. §Þnh kú

theo dâi t¸c dông l©m sµng, xÐt nghiÖm vk, t¸c dông

liều 600mg/24 giờ.

kh«ng mong muèn.

- C¸ch dïng:

+ uèng vµo lóc ®ãi: thưêng vµo buæi s¸ng 1h trưíc ¨n hoÆc 2h sau ¨n

49

 Thêi gian ®iÒu trÞ phô thuéc vµo møc ®é nhiÔm vi khuÈn50

13

+ Tiªm tÜnh m¹ch hoÆc pha truyÒn tÜnh m¹ch