TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
BỘ MÔN DƯỢC LÝ
ThS. Đậu Thùy Dương
1
MỤC TIÊU HỌC TẬP 1. Nêu được mối liên quan giữa cấu trúc và tác
dụng của morphin.
nêu được áp dụng điều trị của morphin.
2. Phân tích được các tác dụng của morphin, từ đó
3. Trình bày được triệu chứng và cách điều trị ngộ
4. Nêu được đặc điểm tác dụng của một số opioid
độc cấp và mạn của morphin.
tổng hợp: pethidin, pentazocin, methadon, fentanyl, loperamid.
2
TÀI LIỆU HỌC TẬP
Dược lý học (tập 1), NXB Giáo dục Dược lý học lâm sàng, NXB Y học Tài liệu tham khảo:
Dược thư Quốc gia Việt Nam Goodman and Gilman: the pharmacological basis of therapeutics.12th, - McGraw- Hill
v.v…
3
Nhắc lại khái niệm về đau Cảm giác của cơ thể, có tính chất bảo vệ Mất cảm giác đau có nguy hiểm không?? Do kích thích quá mức các dây thần kinh cảm
Các chất gây đau: Histamin Chất P Các chất chuyển hóa acid Các kinin
giác
Phân loại thuốc giảm đau
Thuốc giảm đau
CVKS, paracetamol
Thuốc giảm đau hỗ trợ
Thuốc giảm đau loại opioid
Thuốc giảm đau loại opioid
Thuốc giảm đau, gây ngủ Khác với paracetamol và thuốc CVKS:
Giảm đau nội tạng Gây ngủ Gây nghiện => Quy chế kê đơn riêng!
Bao gồm:
Opiat: dẫn xuất của thuốc phiện (opium <= opos) Opioid: chất có đặc điểm chức năng và dược lý
giống opiat (không kể đến cấu trúc)
Phân loại
Theo nguồn gốc
Opiat (morphin, codein)
Opiod bán tổng hợp
Opioid tổng hợp Opioid nội sinh
Nhựa khô của quả cây thuốc phiện: 25 alkaloid
+ Morphin, codein…) + Giảm đau, an thần - Nhân benzyl – isoquinolein: + Papaverin + Giãn cơ trơn
10%
0,5
Morphin Codein %
Papaverin
0,8%
Cấu trúc hóa học: -Nhân piperidin – phenanthren:
Các receptor của morphin 3 loại receptor: µ (muy), κ (kappa) và δ (delta). Phân bố ở nhiều vị trí:
Trung ương: sừng sau tủy sống, đồi thị, chất xám quanh cầu não, não giữa, vùng chi phối hành vi
Ngoại biên: tủy thượng thận, tuyến ngoại tiết của dạ
dày, đám rối thần kinh tạng
Tác dụng phức tạp
Kích thích Ức chế
Các receptor của morphin
Chất chủ vận (opioid agonists) Chất đối kháng (opioid antagonists) Chất có tác dụng hỗn hợp (mixed agonist-antagonist): Chất chủ vận 1 phần (partial agonist)
Đặc điểm tác dụng của morphin Tác dụng chọn lọc với tế bào TKTƯ, đặc
biệt trung tâm đau.
Tác dụng thay đổi theo cơ quan:
Ức chế Kích thích
Tác dụng thay đổi theo loài:
Hưng phấn Ức chế
1. Các tác dụng của morphin
Trên thần kinh trung ương
-Buồn nôn, nôn -Co đồng tử
-Giảm đau, gây ngủ -Gây sảng khoái -Ức chế hô hấp -Giảm thân nhiệt -Ức chế nội tiết
Ngoại biên
-Cơ trơn -Da: ngứa -Chuyển hóa giảm -Hạ huyết áp
1.1. Tác dụng trên thần kinh trung ương
1.1.1. Tác dụng giảm đau: Tác dụng giảm đau mạnh
Tăng ngưỡng nhận cảm giác đau Giảm các đáp ứng phản xạ với đau
Tác dụng giảm đau chọn lọc
Ức chế trung tâm đau, trong khi: Các trung tâm ở vỏ não hoạt động bình
Khác thuốc ngủ
thường
1.1. Tác dụng trên thần kinh trung ương
Ức chế tất cả các điểm chốt trên đường dẫn
1.1.1. Tác dụng giảm đau (tiếp): Vị trí tác dụng chủ yếu trên TKTƯ
Kích thích receptor μ, κ, δ Ức chế trước synap => giảm dẫn truyền, giảm
truyền cảm giác đau Cơ chế tác dụng giảm đau
Ức chế sau synap => giảm tác dụng chất P
giải phóng CTGHH
1.1. Tác dụng trên thần kinh trung ương
1.1.2. Tác dụng gây ngủ: Giảm mọi hoạt động tinh thần, gây ngủ Liều cao: gây mê, mất tri giác 1.1.3. Tác dụng gây sảng khoái: Mất lo lắng, bồn chồn, căng thẳng do đau Thanh thản, thư giãn, sảng khoái Lạc quan, tăng trí tưởng tượng Mất cảm giác đói
1.1. Tác dụng trên thần kinh trung ương
1.1.4. Tác dụng ức chế hô hấp: Ức chế trung tâm hô hấp Giảm nhạy cảm với CO2 Không dùng cho PNCT, CCB Không dùng cho trẻ em < 30 tháng
Ức chế trung tâm ho
1.1. Tác dụng trên thần kinh trung ương
1.1.5. Tác dụng ức chế vùng dưới đồi: Giảm thân nhiệt => lười tắm Liều cao, kéo dài: tăng thân nhiệt 1.1.6. Tác dụng ức chế nội tiết: Ức chế VDĐ => ức chế GnRH, CRF => ↓ LH, FSH, ACTH, TSH, beta endorphin. Tăng tiết ADH
1.1. Tác dụng trên thần kinh trung ương
1.1.7. Tác dụng gây co đồng tử: Kích thích trung tâm dây TK III Ngộ độc: đồng tử co nhỏ như đầu đinh ghim 1.1.8. Tác dụng gây nôn, buồn nôn: Kích thích trung tâm nôn ở sàn não thất IV
1.2. Tác dụng ngoại biên
1.2.1. Tác dụng trên cơ trơn ruột: Táo bón:
Giảm nhu động ruột Giảm tiết dịch tiêu hóa (mật, tụy, ruột) Tăng hấp thu nước, điện giải qua thành ruột Co cơ vòng hậu môn
Co thắt cơ Oddi, co cơ vòng môn vị
1.2. Tác dụng ngoại biên
Cơ vòng bàng quang => bí đái Khí phế quản => khó thở/ BN hen
1.2.2. Tác dụng trên cơ trơn khác: Tăng co bóp:
1.2.3. Tác dụng trên da: Giãn mạch => mặt, cổ, nửa thân trên đỏ Ngứa 1.2.4. Tác dụng trên chuyển hóa: Giảm oxy Giảm dự trữ kiềm, tăng tích lũy acid trong máu Phù, móng tay, môi tím
2. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng
2 nhóm chức quan trọng: Nhóm phenol ở C3 Nhóm rượu ở C6
3
6
Morphin
2. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng Nhóm phenol ở C3:
Akyl hóa: ↓ tác dụng giảm
đau, gây nghiện
VD: codein = methyl morphin Ester hóa: ↑ tác dụng của
morphin
2. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng Nhóm rượu ở C6:
↑ độc tính, tác dụng; ↓ thời gian tác dụng
Khử H để cho nhóm ceton Ester hóa
Heroin:
Acetyl hóa cả 2 nhóm trên ↑ mạnh tác dụng giảm đau, gây nghiện
3. Đặc điểm dược động học Dễ hấp thu qua đường tiêu hóa Chuyển hóa lần đầu qua gan => SKD uống thấp Đường dùng:
Uống Tiêm bắp, dưới da, tĩnh mạch, ngoài màng cứng Dán, đặt hậu môn
Có chu kỳ gan – ruột => tích lũy lâu trong cơ thể Thải trừ chậm ở trẻ sơ sinh, đặc biệt trẻ đẻ non.
4. Tác dụng không mong muốn
Ít gặp:
Thường gặp:
Ức chế hô hấp Ngứa Vã mồ hôi Lú lẫn, ác mộng,
ảo giác
Buồn nôn, nôn Táo bón Ức chế thần kinh Co đồng tử Bí đái
Hiếm gặp: Hạ huyết
Co thắt túi mật Co thắt phế quản
áp thế đứng
5. Áp dụng điều trị 5.1. Chỉ định: Giảm đau
Trong đau dữ dội Không đáp ứng với các thuốc giảm đau khác VD: đau sau phẫu thuật, chấn thương, thời
kỳ cuối của bệnh Phối hợp khi gây mê
5. Áp dụng điều trị 5.2. Chống chỉ định:
Trẻ em dưới 30 tháng tuổi Suy hô hấp Hen phế quản Đau bụng cấp chưa rõ nguyên nhân Suy gan nặng Chấn thương não, tăng áp lực nội sọ Ngộ độc rượu cấp Đang dùng thuốc ức chế MAO (≤ 15 ngày)
5. Áp dụng điều trị 5.3. Thận trọng: Dùng liều nhỏ nhất có tác dụng. Ngừng thuốc đột ngột: hội chứng cai thuốc. Người cao tuổi, suy gan, suy thận, suy giáp, suy
Không nên lái xe hoặc vận hành máy. XN doping (+). Điều chỉnh liều trong sản khoa
thượng thận, sốc, người rối loạn tiết niệu - tiền liệt, bệnh nhược cơ.
6. NGỘ ĐỘC MORPHIN 6.1. Ngộ độc cấp Triệu chứng:
Xảy ra rất nhanh Nặng đầu, chóng mặt, khô miệng Nôn Mạch nhanh, mảnh Ngủ ngày càng sâu, hôn mê Đồng tử co nhỏ như đầu đinh ghim, phản
RL nhịp thở: chậm (2 – 4/phút)
ứng ánh sáng (-)
6. NGỘ ĐỘC MORPHIN 6.1. Ngộ độc cấp
Vài phút sau tiêm, hoặc 1-4 giờ sau uống:
Ngừng thở Mặt tím xanh Hạ thân nhiệt Giãn đồng tử Hôn mê Tử vong
6. NGỘ ĐỘC MORPHIN 6.1. Ngộ độc cấp Xử trí:
Đánh giá tình trạng bệnh
Đảm bảo thông khí Hô hấp hỗ trợ (thở máy nếu
nhân
Truyền dịch để nâng huyết
hôn mê)
Giải độc bằng chất đối
áp
kháng: naloxon, naltrexon.
6. NGỘ ĐỘC MORPHIN 6.2. Ngộ độc mạn tính Quen thuốc:
Sự đáp ứng của BN kém hơn ở cùng 1 liều dùng. Liều lần sau phải cao hơn lần trước (20 – 30 lần) Liều cao hơn để đạt cùng 1 mức độ giảm đau.
6. NGỘ ĐỘC MORPHIN 6.2. Ngộ độc mạn tính Nghiện thuốc:
Có hiện tượng thèm thuốc, đói thuốc Có khuynh hướng tăng liều Thay đổi thể chất, tâm lý theo hướng xấu Cơ chế:
Receptor giảm đáp ứng với morphin Cơ thể giảm sản xuất morphin nội sinh
Triệu chứng nghiện thuốc
- Rối loạn tâm lý, hay nói dối - Lười lao động - Mất ngủ -Ít chú ý vệ sinh thân thể - Giảm hô hấp - Chán ăn, sút cân -Co đồng tử -Táo bón -Da đỏ, ngứa -Thiếu máu, run, môi tím -Giảm đề kháng …
Triệu chứng cai
Khi dừng morphin đột ngột (“đói morphin”) Xảy ra nặng nhất 36 – 72 giờ sau liều cuối cùng. Mất dần sau 2 – 5 tuần
Triệu chứng cai
-Vật vã, đau cơ, đau xương. -Thao thức, bồn chồn, ngáp vặt, u sầu. Tâm trạng thất thường. Tăng thân nhiệt Giãn đồng tử Vã mồ hôi, chảy nước mắt, mũi. - Đau quặn bụng, tiêu chảy, chán ăn, sút cân, mất nước. -Dị cảm - Tăng nhịp tim, tăng huyết áp
Cai nghiện morphin Dùng thuốc loại morphin:
methadon: Opioid có tác dụng kéo dài Làm nhẹ cơn đói ma túy Làm giảm bớt triệu chứng cai
Không dùng thuốc loại morphin:
Điều trị triệu chứng Dùng clonidin: giảm giải phóng
Thuốc đối kháng
noradrenalin
7. Một số opioid
Opioid
Tác dụng Chỉ định
TDKMM
Tác dụng trên receptor
Penthidin Chủ vận Giảm đau
Giảm đau vừa, nặng
kém morphin 7 – 10 lần
-Ít gây nôn -Không gây táo bón - An thần, ức chế hô hấp tương tự morphin.
Pentazocin Hỗn hợp Tương tự
Giảm đau Liều cao: tăng
huyết áp, tăng nhịp tim, ức chế hô hấp.
morphin Không gây sảng khoái
7. Một số opioid
Opioid
Tác dụng
Chỉ định
TDKMM
Tác dụng trên receptor
Fentanyl
Chủ vận Mạnh hơn
Giảm đau sau phẫu thuật, K gđ cuối
morphin 100 lần Nhanh, kéo dài 1-2 giờ
-45% -Ức chế hô hấp -Giảm nhịp tim, RL nhịp -Acetyl fentanyl
Methadon Chủ vận
Cai nghiện morphin
Tương tự morphin Gây sảng khoái kém
Ít gây táo bón. Ít TDKMM hơn morphin. Ít gây ngộ độc hơn.
Cai nghiện bằng methadon (bộ Y tế)
Giai đoạn khởi liều
Giai đoạn dò liều
Giai đoạn duy trì
Giai đoạn giảm liều và tiến
tới ngừng điều trị
Ưu điểm MTT (methadon maintenance treatment)
Hấp thu rất tốt theo đường uống (80 – 90%)
t/2 dài và nồng độ ổn định sau khoảng 5 lần t/2 (3 – 5 ngày)
Liều duy nhất hàng ngày
Giảm hành vi nguy cơ
Giảm tỉ lệ tử vong
Giảm tội phạm liên quan đến ma túy
Giúp người bệnh hòa nhập với cộng đồng tốt hơn.
7. Một số opioid
Opioid
Tác dụng Chỉ định
TDKMM
Tác dụng trên receptor
Điều trị tiêu chảy
Loperamid Chủ vận, chủ yếu ở ruột
- Không tác dụng trên TKTƯ -Tác dụng trên ruột….
-Táo bón -RL tiêu hóa, khô miệng -Dị ứng, tắc ruột -TE < 6 tháng: Ức chế TKTƯ
8. Các thuốc đối kháng opioid Nalorphin
Đối kháng 1 phần, còn td dược lý Không dùng trên LS
Naloxon
Đối kháng hoàn toàn Không co đồng tử, không suy hô hấp. LS: điều trị ngộ độc opioid, cai nghiện NĐ: Xuất hiện triệu chứng thiếu thuốc
sớm ở bệnh nhân; t/2 ngắn => Truyền tĩnh mạch liên tục
Naltrexon
Đối kháng mạnh hơn naloxon t/2 dài hơn
