TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
BỘ MÔN DƯỢC LÝ
THUỐC HẠ SỐT, GIẢM ĐAU, CHỐNG VIÊM KHÔNG STEROID
ThS. Đậu Thùy Dương
1
MỤC TIÊU HỌC TẬP 1. Phân tích được cơ chế tác dụng và 4 tác dụng chính của thuốc chống viêm không steroid (CVKS).
3. Trình bày được đặc điểm tác dụng và chỉ định của các thuốc: dẫn xuất oxicam, dẫn xuất acid propionic, paracetamol và thuốc ức chế chọn lọc COX-2.
4. Trình bày được các tác dụng không mong muốn của thuốc CVKS và nêu đúng những nguyên tắc khi sử dụng thuốc CVKS.
2
2. Trình bày được đặc điểm tác dụng và chỉ định của các thuốc: aspirin, indomethacin, diclofenac.
TÀI LIỆU HỌC TẬP
Dược lý học (tập 1), NXB Giáo dục Dược lý học lâm sàng, NXB Y học Tài liệu tham khảo:
Dược thư Quốc gia Việt Nam Goodman and Gilman: the pharmacological basis of therapeutics.12th, - McGraw- Hill v.v…
3
Đại cương
Viêm là một đáp ứng bảo vệ cơ thể của hệ miễn dịch trước sự tấn công của một tác nhân bên ngoài hoặc của tác nhân bên trong. 2 nhóm thuốc chống viêm: Chống viêm không steroid Chống viêm steroid
4
Đặc điểm chung của CVKS
Các thuốc khác nhau về hiệu quả và tính an toàn. Dễ hấp thu qua đường tiêu hóa => hấp thu tốt khi uống.
5
Khác nhau về cấu trúc hóa học. Đều có tác dụng hạ sốt, giảm đau, chống viêm, chống ngưng kết tiểu cầu. Trừ dẫn xuất anilin (paracetamol).
Cơ chế tác dụng
Glucocorticoid
Lipocortin
Phospholipid màng (tế bào tổn thương)
(-)
Phospholipase A2
Acid arachidonic
Lipooxygenase
Cyclooxygenase
(LOX)
(COX)
Leucotrien
Các prostaglandin
(-)
CVKS
6
COX-1 (house-keeping enzyme)
Enzym cấu tạo, enzym giữ nhà Duy trì hoạt động sinh lý bình thường của tế bào Có mặt ở hầu hết các mô Tham gia sản xuất các PG có tác dụng bảo vệ
7
COX-2
Enzym cảm ứng Thúc đẩy quá trình viêm. Tham gia sản xuất các PG có hại
8
Kích thích sinh lý
Kích thích gây viêm
CVKS
CVKS
(-)
(-)
Giải phóng acid arachidonic màng tế bào
COX-2 (enzym cảm ứng)
COX-1 (enzym cấu tạo)
TDKMM
Tác dụng hạ sốt, giảm đau, chống viêm
Các PG gây viêm, sốt, đau
-TXA2 (tiểu cầu) - PGI2 (nội mạc, dạ dày, thận) - PGE2 (dạ dày, thận)
Chức năng bảo vệ, “giữ nhà”
Thúc đẩy viêm, gây sốt, đau
9
4 tác dụng chính của CVKS
Tác dụng chống viêm Tác dụng giảm đau Tác dụng hạ sốt Tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu
10
Tác dụng chống viêm
Ức chế tổng hợp chất trung gian hóa học của phản ứng viêm PGE2 và F1α Các cơ chế khác:
11
Ức chế phản ứng kháng nguyên – kháng thể Ức chế di chuyển bạch cầu Làm bền vững màng lysosom => ngăn cản giải phóng các enzym phân giải (lysozym) Đối kháng chất trung gian hóa học của phản ứng viêm.
Đặc điểm tác dụng chống viêm
Tác dụng trên hầu hết các loại viêm, không kể đến nguyên nhân. Tỉ lệ liều chống viêm/ liều giảm đau của các thuốc khác nhau.
Aspirin và hầu hết thuốc CVKS: ≥ 2. Indomethacin, piroxicam: 1.
12
Tác dụng giảm đau
Giảm tổng hợp PGF2α Giảm tính cảm thụ của các ngọn dây thần kinh cảm giác với các chất gây đau của phản ứng viêm. Tác dụng tốt với các chứng đau do viêm. Chỉ tác dụng với các chứng đau nhẹ, khu trú. Tác dụng khác với morphin:
13
Không tác dụng với đau nội tạng Không gây ngủ Không gây khoan khoái, không gây nghiện.
Tác dụng hạ sốt
CVKS
(-)
(VK,VR, nấm, độc tố…)
COX
(Cytokin, interferon, TNFalpha…)
Acid arachidonic
14
Chỉ có tác dụng điều trị triệu chứng Chỉ có tác dụng hạ thân nhiệt trên người bị sốt, không có tác dụng trên người bình thường.
Tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu
Bình thường:
Thành mạch Prostacyclin synthetase Giãn mạch, ức chế ngưng kết tiểu cầu
Cân bằng => Không ngưng kết tiểu cầu
Prostacyclin (PGI2)
Tiểu cầu Thromboxan synthetase Co mạch, ngưng kết tiểu cầu
Thromboxan A2
Prostacyclin giảm Tiểu cầu tăng tổng hợp Thromboxan A2, tạo giả túc
15
Thành mạch tổn thương:
=> Ngưng kết tiểu cầu
Tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu
CVKS ức chế thromboxan synthetase => giảm tổng hợp TXA2 của tiểu cầu
=> ức chế ngưng kết tiểu cầu.
=> không tái tạo được enzym => Aspirin ức chế không hồi phục suốt đời
Tiểu cầu không tự tổng hợp protein
16
sống tiểu cầu (8-11 ngày).
Ứng dụng điều trị của CVKS
Giảm đau Hạ sốt Chống viêm Dự phòng nguy cơ tắc mạch do ngưng kết tiểu cầu ở bệnh nhân tim mạch (Aspirin)
17
Tác dụng không mong muốn của thuốc CVKS
Các cơ quan chịu ảnh hưởng của CVKS: • Hệ tiêu hóa: dạ dày - ruột, gan • Tiểu cầu: kéo dài thời gian chảy máu • Phản ứng quá mẫn, cơn hen giả • Thận • Tim mạch • Thần kinh trung ương • Phụ nữ có thai
18
1. TDKMM trên hệ tiêu hóa
Viêm loét dạ dày – tá tràng
Nặng: thủng dạ dày, chảy máu đường
tiêu hóa - Ức chế tổng hợp PG bảo vệ niêm mạc dạ dày (E2, I2) - Kích ứng trực tiếp niêm mạc dạ dày (uống) Rối loạn tiêu hóa: chán ăn, khó tiêu, buồn nôn, đau bụng, tiêu chảy Độc với gan
19
2. Kéo dài thời gian chảy máu
Ức chế ngưng kết tiểu cầu Liều cao: giảm tổng hợp prothrombin.
20
Không dùng cho người đang (hoặc có nguy cơ) chảy máu. Kiểm tra công thức máu, nồng độ prothrombin. Không dùng cùng thuốc chống đông máu kháng vitamin K.
3. Phản ứng quá mẫn
Tăng chuyển hóa theo con đường LOX tạo thành các leucotrien Dị ứng: nhẹ đến nặng Cơn hen giả
21
Phospholipid màng (tế bào tổn thương)
Phospholipase A2
Acid arachidonic
Lipooxygenase
Cyclooxygenase
(LOX)
(COX)
Leucotrien
Các prostaglandin
(-)
CVKS
Co phế quản, tăng xuất tiết, tăng tính thấm thành mạch
22
Chống viêm steroid ? => Gây dị ứng, cơn hen giả
4. TDKMM trên thận
Thường gặp ở người bệnh suy tim sung huyết, xơ gan, bệnh thận mạn tính, giảm thể tích tuần hoàn… Ức chế tổng hợp PG ở thận
=> Giảm lưu lượng máu đến thận, giảm mức
23
lọc cầu thận, giải phóng các renin Hậu quả:
Rối loạn thăng bằng nước điện giải: Giữ muối nước, phù, tăng kali máu Viêm thận mô kẽ, hoại tử nhú thận Suy thận
5. TDKMM trên tim mạch
Do ức chế tổng hợp PG ở mạch máu và ở thận Bao gồm: tăng huyết áp, nhồi máu cơ tim, đột quỵ…
24
6. TDKMM trên thần kinh trung ương
Hội chứng salicyle (aspirin): Ù tai, điếc, nhức đầu, lú lẫn…
RL thị giác (Ibuprofen): Nhìn mờ, giảm thị lực…
RL thần kinh (Indomethacin):
Chóng mặt, nhức đầu
25
7. TDKMM trên phụ nữ có thai
3 tháng đầu: dễ gây quái thai 3 tháng cuối:
+ Rối loạn ở phổi, đóng sớm ống động mạch. + Chậm chuyển dạ + Tăng nguy cơ chảy máu sau đẻ => Tránh dùng thuốc cho phụ nữ có thai.
26
Khi bắt buộc dùng phải cân nhắc kỹ lợi ích và nguy cơ
Không dùng CVKS khi:
27
Dị ứng với thuốc CVKS Người có tiền sử bệnh hen Người có bệnh ưa chảy máu, giảm tiểu cầu, đang chảy máu hoặc có nguy cơ chảy máu Loét dạ dày hoặc tá tràng tiến triển Suy gan nặng, xơ gan Suy thận nặng Suy tim nặng
Những nguyên tắc khi sử dụng thuốc CVKS
1. Chọn thuốc tùy thuộc vào từng cá thể người
2. Uống thuốc trong hoặc sau bữa ăn. 3. Không dùng cho bệnh nhân có tiền sử loét
bệnh.
4. Trong trường hợp cần thiết, phải dùng cùng
dạ dày – tá tràng.
với các chất bảo vệ dạ dày.
28
5. Chỉ định thận trọng với người bệnh viêm thận, suy thận, suy gan, có cơ địa dị ứng, tăng huyết áp.
6. Khi điều trị kéo dài, cần kiểm tra định kỳ công thức máu, chức năng gan, thận.
Những nguyên tắc khi sử dụng thuốc CVKS
7. Nếu dùng liều cao tấn công chỉ dùng 5 đến 7
ngày, nhanh chóng tìm được liều thấp nhất có tác dụng điều trị để tránh độc tính của thuốc.
CVKS khác vì làm tăng độc tính của nhau. Thuốc lợi niệu, điều trị tăng huyết áp Thuốc chống đông máu kháng vitamin K Sulfamid hạ đường huyết, diphenylhydantoin Meprobamat, androgen, furosemid
29
8. Chú ý khi dùng phối hợp thuốc: Không phối hợp CVKS với:
Phân loại các thuốc CVKS
Theo cấu trúc hóa học Theo dược động học Theo khả năng ức chế enzym COX
30
Các thuốc CVKS
Ức chế không chọn lọc
1 DX acid salicylic 2 DX pyrazolon
Aspirin Không còn
3 DX indol
Indomethacin, sulindac
4 DX acid enolic (oxicam) Piroxicam, meloxicam,
5 DX acid propionic
tenoxicam Ibuprofen, naproxen, ketoprofen, oxaprozin
6 DX acid phenyl acetic
Diclofenac
7 DX acid heteroarylacetic Ketorolac, tolmetin 8 DX para aminophenol
Paracetamol
Ức chế chọn lọc COX-2
31
9 Ức chế chọn lọc COX-2 Celecoxib, rofecoxib
1. Dẫn xuất acid salicylic
Acid salicylic Acid acetylsalicylic (aspirin) Methyl salicylat
32
Aspirin
Đặc điểm tác dụng:
Liều thấp: hạ sốt, giảm đau Liều cao: chống viêm (trên 3g/ngày)
Tỉ lệ liều chống viêm/ liều giảm đau cao
Liều thấp (1-2g): giảm thải trừ acid uric (giảm bài xuất ở ống lượn xa) Liều cao (2-5g): tăng thải trừ acid uric (ức chế tái hấp thu ở ống lượn gần)
33
Tác dụng trên đường tiêu hóa Tác dụng thải trừ acid uric:
Aspirin
Liều thấp (40-325mg/ngày):
Ức chế không hồi phục enzym của tiểu cầu => Ức chế tổng hợp TXA2 => Ức chế ngưng kết
tiểu cầu. Liều cao:
Ức chế tổng hợp TXA2 và PGI2 Tác dụng trên tiểu cầu mạnh hơn Giảm tổng hợp prothrombin => Tác dụng chống đông máu
34
Tác dụng trên tiểu cầu và đông máu:
Aspirin
Chỉ định:
Giảm các cơn đau nhẹ và vừa Giảm sốt Chống viêm cấp và mạn (như viêm khớp dạng thấp, viêm khớp dạng thấp thiếu niên, viêm xương khớp...) Dự phòng thứ phát tắc mạch do ngưng kết tiểu cầu ở người có bệnh lý tim mạch
35
Aspirin
Độc tính
Giống các thuốc CVKS Hội chứng salicyle: buồn nôn, ù tai, điếc, đau đầu, lú lẫn… Liều cao > 10 g: ngộ độc, rối loạn thăng bằng acid - base
Kích thích hô hấp: thở nhanh, sâu => nhiễm kiềm hô hấp Nhiễm acid chuyển hóa Hay gặp ở trẻ em
36
Dẫn xuất indol - Indomethacin
Đặc điểm tác dụng
Tác dụng chống viêm mạnh ( > phenylbutazon 20 – 80 lần, > hydrocortison 2 – 4 lần). Liều chống viêm/ giảm đau = 1. Không dùng chữa sốt đơn thuần. Độc tính (20 – 50% người dùng).
Chỉ định
Bệnh khớp do viêm Ðau sau phẫu thuật
37
Dẫn xuất acid phenylacetic - Diclofenac
Đặc điểm tác dụng
Ức chế COX mạnh hơn indomethacin t/2 ngắn nhưng tích lũy ở dịch bao khớp nên tác dụng dài Ngoài đường uống, có chế phẩm bôi ngoài da. Chỉ định
38
Viêm khớp mạn, thoái hóa khớp, viêm đa khớp Giảm đau cấp và mạn
Dẫn xuất acid enolic (oxicam)
Tác dụng chống viêm mạnh vì:
Ức chế COX Ức chế proteoglycanase và collagenase của mô sụn.
Đặc điểm tác dụng
Tác dụng giảm đau xuất hiện nhanh (30 phút). Dễ thấm vào các mô bao khớp bị viêm, ít thấm vào các mô khác và thần kinh => giảm TDKMM. Các tai biến thường nhẹ và tỉ lệ thấp.
Chỉ định: viêm khớp mạn tính.
39
Các thuốc: piroxicam (Feldene), meloxicam (Mobic), tenoxicam.
Dẫn xuất acid propionic
Đặc điểm tác dụng
Ít TDKMM, nhất là trên đường tiêu hóa so với aspirin, indomethacin, pyrazolon
=> dùng nhiều trong viêm khớp mạn
tính. Thuốc: ibuprofen, naproxen Chỉ định:
Viêm khớp mạn tính Giảm đau nhẹ và vừa
40
DX para aminophenol: paracetamol (acetaminophen)
Đặc điểm tác dụng
Tác dụng giảm đau, hạ sốt tương tự aspirin Không ứng dụng tác dụng chống viêm Chỉ định: hạ sốt, giảm đau Dùng được cho người bệnh không dùng được aspirin
41
Các dạng bào chế paracetamol
Uống:
Đặt hậu môn: viên đạn Tiêm truyền: tiêm tĩnh mạch chậm Phối hợp paracetamol với các thuốc khác
42
Viên nén, viên nén sủi bọt, viên nang Siro, hỗn dịch
DX para aminophenol: paracetamol (acetaminophen)
Độc tính
43
Liều điều trị: hầu như không có TDKMM. Liều cao ( > 10g) sau 24 giờ xuất hiện hoại tử tế bào gan, sau 5-6 ngày chết. LS: đau hạ sườn phải, gan to, vàng da, hôn mê. XN hóa sinh: tăng AST, ALT, LDH. Điều trị : N- acetyl cystein uống.
Cơ chế gây độc của paracetamol
Ở gan:
Khi dùng liều cao:
Bị oxy hóa tạo N-acetylparabenzoquinonimin Khử độc bởi phản ứng liên hợp glutathion.
44
N-acetylparabenzoquinonimin quá thừa Gắn vào protein của tế bào gan gây hoại tử.
Liều dùng paracetamol
Người lớn:
Trẻ em:
0,5g – 1g/lần Khoảng cách giữa 2 lần ít nhất 4 – 6 giờ Không quá 4g/ngày
45
10 – 15mg/kg/lần Khoảng cách giữa 2 lần ít nhất 4 – 6 giờ Không quá 60mg/kg/ngày
Thuốc ức chế chọn lọc COX-2
Đặc điểm tác dụng
Tác dụng chống viêm mạnh, ít TDKMM t/2 dài nên chỉ uống 1 lần/ngày Không dùng dự phòng nhồi máu cơ tim Dễ thấm vào mô, dịch bao khớp => nồng độ cao trong các mô bị viêm
CĐ tốt cho viêm xương khớp, viêm khớp. Các thuốc
Nhóm coxib : Celecoxib, etoricoxib, rofecoxib, parecoxib Nhóm acid indol acetic: Etodolac Nhóm sulfonanilid: Nimesulid
46
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
BỘ MÔN DƯỢC LÝ
THUỐC CHỮA GÚT
ThS. Đậu Thùy Dương
47
MỤC TIÊU HỌC TẬP
Trình bày được cơ chế tác dụng, tác
dụng không mong muốn, áp dụng điều trị của các thuốc chữa gút: colchicin, probenecid, allopurinol.
48
Đại cương
Gút là bệnh:
lắng đọng trong dịch bao khớp dưới dạng
do tăng acid uric máu
các tinh thể urat
Biểu hiện:
LS: sưng, nóng, đỏ, đau khớp (thường là khớp bàn ngón chân cái), đau dữ dội, cấp tính. Sỏi urat ở thận. CLS: acid uric máu tăng cao.
49
(bình thường 2-5mg/dl).
Nguyên nhân bệnh Gút
Nguyên phát: RLCH acid uric di truyền Thứ phát:
50
Tiêu thụ những loại thức ăn có chứa nhiều purin Tăng cường giáng hóa purin nội sinh Giảm thải trừ acid uric qua thận
Nguyên tắc điều trị Gút
Cắt cơn Gút cấp Ngăn ngừa sự tái phát Chế độ ăn:
51
Hạn chế thức ăn có chứa nhiều purin Ăn nhiều rau xanh, hoa quả Uống nhiều nước
COLCHICIN
Alcaloid của cây Colchicum antumnal. Đặc điểm tác dụng:
52
Tác dụng điều trị đặc hiệu cơn gút cấp tính Giảm đau, giảm viêm trong 12 – 24 giờ đầu Dùng làm test chẩn đoán. Không ảnh hưởng đến bài xuất acid uric ở thận Không làm giảm acid uric máu
=> Không dùng để điều trị gút mạn tính.
Cơ chế tác dụng
Gắn và ngăn cản trùng hợp protein trong vi tiểu quản của bạch cầu.
Ức chế sự di chuyển và giảm hoạt tính thực bào của bạch cầu
53
Giảm giải phóng enzym gây viêm, acid lactic trong quá trình thực bào Ngăn cản sản xuất glycoprotein của bạch cầu hạt khi tiêu hóa tinh thể urat. Tác dụng ức chế phân bào ở giai đoạn kỳ giữa
Chỉ định và chống chỉ định
Ðợt cấp của bệnh gút Chẩn đoán viêm khớp do gút Dự phòng gút cấp Kết hợp thuốc ức chế tổng hợp acid uric tránh các cơn cấp do sự huy động các urat (1 – 6 tháng).
Chỉ định:
54
Chống chỉ định Suy thận nặng Suy gan nặng Người mang thai
Tác dụng không mong muốn Rối loạn tiêu hóa: thường gặp nhất Buồn nôn, nôn, đau bụng, ỉa chảy Chảy máu tiêu hóa
Rụng tóc Ức chế tủy xương (giảm các tế bào máu) Giảm tinh trùng Viêm thần kinh ngoại biên, đau cơ Độc với thận Dị ứng
=> ngừng thuốc Dùng dài ngày:
55
Đường tiêm tĩnh mạch, TDKMM nặng
=> tránh dùng
PROBENECID
Dẫn xuất của acid benzoic. Tác dụng khác nhau phụ thuộc liều:
56
Liều thấp: ức chế quá trình thải trừ acid uric => giữ acid uric trong cơ thể. Liều cao: ức chế tái hấp thu acid uric ở ống lượn gần => tăng thải trừ acid uric. Ức chế tranh chấp thải trừ ở thận của một số acid hữu cơ yếu (penicilin…) Không có tác dụng giảm đau Mất tác dụng bởi salicylat
Tác dụng không mong muốn
Đường uống Dung nạp tốt, ít TDKMM
Rối loạn dạ dày-ruột (2%)
Thận trọng ở người tiền sử loét dạ dày
Dị ứng: thường nhẹ Sỏi urat
57
Chỉ định
Điều trị bệnh gút
Uống với nhiều nước
Phối hợp penicilin Chống chỉ định
Quá mẫn với thuốc Sỏi urat ở thận Rối loạn máu
58
ALLOPURINOL
Chất đồng phân của hypoxanthin Ức chế tổng hợp acid uric
59
Cơ chế tác dụng
Ức chế mạnh xanthin oxydase => Giảm sinh tổng hợp acid uric => Giảm nồng độ acid uric máu và nước
tiểu
=> Tăng nồng độ trong máu và nước tiểu
các chất tiền thân hypoxanthin và xanthin dễ tan hơn.
60
Chỉ định
Gút nguyên phát và thứ phát
(Dùng được cho bệnh nhân gút có sỏi urat ở thận)
Tăng acid uric máu thứ phát do ung thư
Đường uống:
Tăng acid uric máu thứ phát do hóa trị liệu điều trị ung thư Bệnh nhân không dung nạp đường uống
Đường tiêm tĩnh mạch:
Chống chỉ định Quá mẫn với thuốc
61
Tác dụng không mong muốn
Quá mẫn chậm Phản ứng ở da: ngứa, ban, mày đay… đến nặng: viêm da hoại tử Cơn gút cấp tính
Thời gian đầu huy động acid uric từ các nơi dự trữ ra máu
=> dùng phối hợp colcichin để ngăn ngừa. Sốt, khó chịu, buồn ngủ Đau cơ Giảm bạch cầu Gan to, tăng enzym gan
62
Thường gặp nhất: Phản ứng quá mẫn
