TỔNG QUAN SINH BỆNH HỌC
BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH
TS Nguyễn Thanh Hồi CEO – Bệnh viện đa khoa Quốc tế HP; Thành viên VATLD, VNRS
Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD
Định nghĩa COPD
n COPD: là bệnh thường gặp, có thể dự phòng và
điều trị được, đặc trưng bởi tắc nghẽn đường thở,
tiến triển nặng dần, liên quan tới phản ứng viêm bất
thường của phổi bởi các phần tử và khí độc hại.
n Các đợt cấp và bệnh đồng mắc góp phần vào mức
độ nặng ở mỗi bệnh nhân
© 2015 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD
Cơ chế tắc nghẽn đường thở trong COPD
Bệnh đường thở nhỏ •Viêm đường thở
•Xơ hóa đường thở, tắc nhầy
Phá hủy nhu mô •Đứt gãy các sợi liên kết quanh phế nang •Giảm sức đàn hồi
•Tăng sức cản đường thở
TẮC NGHẼN ĐƯỜNG DẪN KHÍ
© 2015 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
CƠ CHẾ BỆNH SINH TRONG COPD
• Vai trò của Viêm; • Cân bằng Protease – Kháng Protease; • Cân bằng oxy hóa – kháng oxy hóa; • Chu trình Apoptosis; • Các biến đổi về gen; • Quá trình lão hóa; • Cơ chế tự miễn; • Các tổn thương mạch máu; • Cơ chế sửa chữa không hiệu quả.
CÁC YẾU TỐ GÓP PHẦN TRONG CƠ CHẾ BỆNH SINH COPD
William C. Groutas,* Dengfeng Dou,a and Kevin R. Alliston. Neutrophil Elastase Inhibitors; Expert Opin Ther Pat. 2011 Mar; 21(3): 339–354.
VIÊM ĐƯỜNG THỞ TRONG COPD
ĐẶC TRƯNG VIÊM ĐƯỜNG THỞ TRONG COPD
• Tăng số lượng bạch cầu đa nhân trung tính, tế bào đơn nhân,
bạch cầu lympho; – Số lượng các tế bào lympho T CD8+, lympho B đặc biệt tăng cao cùng
với mức độ nặng của COPD;
• Các chất oxy hóa, và các phần tử trong khói thuốc tác động trên các tế bào biểu mô, các đại thực bào gây giải phóng các cytokin, chemokine hoạt hóa các đáp ứng miễn dịch dịch thể, miễn dịch tế bào.
• Gần đây có xu hướng xuất hiện quan niệm COPD là bệnh lý tự
miễn
Professor Peter J. Barnes, MD National Heart and Lung Institute, London UK
Professor Peter J. Barnes, MD National Heart and Lung Institute, London UK
Professor Peter J. Barnes, MD National Heart and Lung Institute, London UK
Professor Peter J. Barnes, MD National Heart and Lung Institute, London UK
QUÁ SẢN TẾ BÀO HÌNH ĐÀI VÀ CƠ CHẾ TỰ SỬA CHỮA TRONG COPD
• Quá sản các tế bào tuyến, gia tăng số lượng các tế bào hình đài => tăng sản chất nhầy: TGF-α, EGFR, MUC5AC mucin, MMP;
• Tác động trên các tế bào biểu mô đường thở có thể gây stress trên hệ thống lưới nội mô và có thể gây chết tế bào => kích phát cơ chế sửa chữa, hình thành sẹo, xơ hóa: MMP-9, TGF-β
1. Takeyama K, Dabbagh K, Jeong Shim J, et al: Oxidative stress causes mucin synthesis via transactivation of epidermal growth
factor receptor: role of neutrophils. J Immunol 2000; 164:1546-1552.
2. Deshmukh HS, Case LM, Wesselkamper SC, et al: Metalloproteinases mediate mucin 5AC expression by epidermal growth factor
receptor activation. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:305-314.
3. Adair-Kirk TL, Atkinson JJ, Senior RM: Smoke particulates stress lung cells. Nat Med 2008; 14:1024-1025. 4. Kim KK, Kugler MC, Wolters PJ, et al: Alveolar epithelial cell mesenchymal transition develops in vivo during pulmonary fibrosis
and is regulated by the extracellular matrix. Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103:13180-13185.
5. Tschumperlin DJ, Dai G, Maly IV, et al: Mechanotransduction through growth-factor shedding into the extracellular space. Nature
2004; 429:83-86.
6. Lee CG, Homer RJ, Zhu Z, et al: Interleukin-13 induces tissue fibrosis by selectively stimulating and activating transforming growth
factor beta(1). J Exp Med 2001; 194:809-821.
TỔN THƯƠNG ĐƯỜNG THỞ NHỎ TRONG COPD
VAI TRÒ CỦA NHIỄM TRÙNG
• Cả nhiễm trùng cấp tính và mạn tính đều làm
mất chức năng phổi nhanh hơn
1. Sethi S, Murphy TF: Infection in the pathogenesis and course of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008; 359:2355-2365. 2. Morimoto K, Gosselink J, Kartono A, et al: Adenovirus E1A regulates lung epithelial ICAM expression by interacting with transcriptional regulators at its promotor. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2009; 296:L361-L371. 3. Blasi F, Damato S, Cosentini R, et al: Chlamydia pneumoniae and chronic bronchitis: Association with severity and bacterial clearance following treatment. Thorax 2002; 57:672-676. 4. De Serres G, Lampron N, La Forge J, et al: Importance of viral and bacterial infections in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. J Clin Virol 2009; 46:129-133.
Professor P.J. Barnes, MD, National Heart and Lung Institute, London UK
Hình ảnh được trích dẫn từ GOLD Slideset 2015: http://www.goldcopd.org/
Cơ chế viêm vẫn tiếp tục ngay cả khi đã dừng hút thuốc
•
có tăng rõ rệt số lượng các tế bào viêm
So với người hút thuốc không giãn phế nang, người hút thuốc có giãn
Retamales I, Elliott WM, Meshi B, et al. Amplification of inflammation in emphysema and
phế nang nhẹ, nặng
.
its association with latent adenoviral infection. Am J Respir Crit Care Med.
2001;164:469-473.
•
Tiến triển của COPD có liên quan chặt chẽ tới sự tích lũy các tế bào viêm
trong dịch tiết đường hô hấp, sự thâm nhiễm của các tế bào miễn dịch.
Những thay đổi này thúc đẩy việc tái cấu trúc thành đường thở. Quá trình
này vẫn tiếp tục ngay cả khi đã ngừng hút thuốc.
1.
2.
3. 4.
Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2004;350:2645-2653 Saetta M, Di Stefano A, Turato G, et al. CD8+ T-lymphocytes in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157(3 Pt 1):822-826. Hogg JC. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease. Lancet. 2004;364:709-721. Grumelli S, Corry DB, Song LZ, et al. An immune basis for lung parenchymal destruction in chronic obstructive pulmonary disease and emphysema. PLoS Med. 2004;1:e8.
Các chỉ dấu chứng minh COPD là bệnh tự miễn
• Cơ chế viêm vẫn tiếp tục ngay cả khi đã dừng các yếu
tố kích thích;
• Khuếch đại viêm trong COPD;
• Gia tăng các bạch cầu lympho B và các nang lympho
ở phổi BN COPD
Curtis JL, Freeman CM, Hogg JC: The immunopathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease: Insights from recent research. Proc Am Thorac Soc 2007; 4:512-521. Taraseviciene-Stewart L, Voelkel NF: Molecular pathogenesis of emphysema. J Clin Invest 2008; 118:394-402.
CÂN BẰNG PROTEASE - ANTIPROTEASE
VAI TRÒ CỦA KHÓI THUỐC TRONG CÂN BẰNG PROTEASE – KHÁNG PROTEASE
VAI TRÒ CÁC PROTEASE TRONG COPD
PROTEASE – KHÁNG PROTEASE
• Các Serine proteinase NE, cathepsin G, proteinase 3:
– Gia tăng nguy cơ giãn phế nang; – Hóa ứng động qua màng nội mạch của các tế bào bạch cầu
đơn nhân, đa nhân trung tính.
• Metalloproteinase (MMP), gồm 22 enzyme nhóm MMP, và bị ức chế bởi TIMP: Gia tăng tình trạng giãn phế nang
1. Sommerhoff CP, Nadel JA, Basbaum CB, Caughey GH: Neutrophil elastase and cathepsin G stimulate secretion from cultured bovine airway gland serous cells. J Clin Invest 1990; 85:682-689. 2. Shapiro SD, Kobayashi DK, Ley TJ: Cloning and characterization of a unique elastolytic metalloproteinase produced by human alveolar macrophages. J Biol Chem 1993; 268:23824-23829. 3. Woodruff PG, Koth LL, Yang YH, et al: A distinctive alveolar macrophage activation state induced by cigarette smoking. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:1383-1392.
Professor Peter J. Barnes, MD National Heart and Lung Institute, London UK
PROTEASE – KHÁNG PROTEASE
• Cysteine proteinase: gồm các enzyme có hoạt tính tiêu elastin cao (Cathepsin B, L, S, và K) – Xử lý các kháng nguyên trong các tế bào T, – Các Cathepsin bị ức chế bởi các cystatin
1. Chapman H, Munger J, Shi G: The role of thiol proteases in tissue injury and remodeling. Am J Respir
Crit Care Med 1994; 150:S155-S159.
2. Riese RJ, Mitchell RN, Villadangos JA, et al: Cathepsin S activity regulates antigen presentation and
immunity. J Clin Invest 1998; 101:2351-2363.
3. Foghsgaard L, Wissing D, Mauch D, et al: Cathepsin B acts as a dominant execution protease in tumor
cell apoptosis induced by tumor necrosis factor. J Cell Biol 2001; 153:999-1010.
OXY HÓA TRONG COPD
NGUỒN GỐC CÁC OXY HÓA Ở PHỔI
Boutten A et al, Expert Opin Ther Targets, 14:329-346, 2010
Professor Peter J. Barnes, MD National Heart and Lung Institute, London UK
MỐI LIÊN QUAN GIỮA OXY HÓA VÀ VIÊM
Boutten A et al, Expert Opin Ther Targets, 14:329-346, 2010
MỐI LIÊN HỆ GIỮA APOPTOSIS, STRESS OXY HÓA, VIÊM VÀ MẤT CÂN BẰNG PROTEINASE – ANTIPROTEINASE
Park JW et al, COPD 4: 347-353, 2007
Tác dụng của corticoids trên tế bào
Tế bào viêm
Tế bào cấu trúc
Bạch cầu đa nhân ái toan
Tế bào biểu mô
Tế bào nội mô
Đại thực bào
Tuyến nhầy
Tế bào gai
30
Barnes & Adcock. Ann Intern Med 2003; 139: 399-70
Treatment of Stable COPD
© 2017 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
Kết luận
• Cơ chế bệnh sinh COPD rất phức tạp; • Nhiều điểm trong cơ chế bệnh sinh đã rõ, và
