XƠ GAN (CIRRHOSIS)
TS. Trần Hồng Diễm PTN Nghiên cứu và Ứng dụng Tế bào gốc Trường Đại học KHTN - Đại học Quốc Gia Tp. HCM
GAN-
BỆNH GAN
DỊCH TỄ HỌC
CHẨN ĐOÁN – ĐIỀU TRỊ
XƠ HOÁ - XƠ GAN
TRIỆU CHỨNG- BIẾN CHỨNG
XƠ GAN XƠ GAN (CIRRHOSIS)
NGUYÊN NHÂN
CƠ CHẾ PHÁT SINH XƠ HOÁ
BỆNH HỌC PHÂN TỬ
CHỨC NĂNG GAN
Chức năng chuyển hóa
Chức năng của hệ thống tuần hoàn gan
• Chuyển hóa cacbohydrat • Chuyển hóa lipid • Chuyển hóa protein
• Dự trữ máu • Chức năng đệm của gan • Chức năng lọc máu của gan
Các chức năng khác
Chức năng bài tiết mật
• Dự trữ vitamin và muối khoáng • Đông máu • Khử độc
• Dự trữ mật trong túi mật • Chức năng của muối mật • Sự bài tiết bilirubin • Bài tiết cholesterol • Bài tiết cholesterol
CẤU TRÚC GAN (tt)
Tiểu thùy gan
Tế bào gan
Tĩnh mạch trung tâm
Tế bào nội mô
Sinusoid
Bộ ba cửa (potral triad) Tĩnh mạch cửa Tiểu động mạch gan Ống mật
Tế bào Kuffer
Khoảng Dissse
- Tĩnh mạch trung
CẤU TRÚC GAN
Tiểu thùy gan
tâm ở giữa - Hình lục giác - Bộ ba cửa ở các góc
-‐ Bộ ba cửa ở giữa - Hình tam giác
- Trục ngắn:cạnh giữa 2 bộ ba cửa của 2 “classic lobule” - Trục dài: giữa 2 tĩnh mạch trung tâm
- Tĩnh mạch trung tâm ở ba góc
CLASSIC LOBULE
PORTAL LOBULE
LIVER ACINUS
BỆNH GAN Bệnh gan được phân loại theo nguyên nhân lẫn tác động của bệnh đến gan
Nhiễm trùng
Phơi nhiễm thuốc hay chất độc
Bệnh gan (Viêm gan, gan nhiễm mỡ, sỏi mật, xơ gan, ung thư gan…)
Tổn thương
Quá trình tự miễn dịch hoặc thiếu hụt gen
DỊCH TỄ HỌC
Xơ gan và suy gan mạn là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới
Mỹ
• 35,000 ca tử vong/năm bởi xơ gan và suy gan mạn
• xơ gan là nguyên nhân tử vong thứ 9,
chiếm 1.2% trong tổng số các ca tử vong
DỊCH TỄ HỌC (tt)
Theo WHO
Việt Nam
• thuộc vùng dịch tễ cao
• 15 - 20% dân số mang mầm bệnh viêm gan siêu vi B
• trong đó ~ 20% trường hợp viêm gan B chuyển thành xơ gan
XƠ GAN (cirrhosis)
Thuật ngữ “cirrhosis”
• được đặt bởi Laennec
• bắt nguồn từ chữ “Kirrhos” - “cam - vàng nâu”
XƠ GAN (cirrhosis)
• là tiến trình tăng sản sợi
• làm biến đổi cấu trúc bình thường của gan
thành các nốt bất thường
• Những đặc điểm quan trọng của xơ gan:
- Hoại tử và tăng sản tế bào gan
- Tăng sản sợi lan tỏa làm biến đổi cấu trúc tiểu thùy gan
→ Hậu quả: suy gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa
XƠ HÓA (fibrosis)
Phát sinh xơ hóa
• là tổn thương gan mãn tính, do nhiều nguyên nhân gây
hoại tử hay apoptosis tế bào gan
Bản chất xơ hóa
• là quá trình chữa lành vết thương quá mức
• mô liên kết được tạo ra quá nhiều trong gan
• sản xuất ra chất nền ngoại bào khác thường,
cả về lượng lẫn thành phần, tạo nên các mô sẹo (xơ)
XƠ GAN (liver cirrhosis)
• là một giai đoạn muộn của chứng xơ hóa gan (fibrosis)
• kết quả là sự biến dạng lan rộng của cấu trúc gan
• các tổ chức xơ trở nên chằng chịt hơn xơ hóa rất nhiều
• mô liên kết bị biến thành những "sẹo" lớn chạy ngang dọc
• chia lá gan thành những nốt nhỏ (nodules)
NGUYÊN NHÂN
NGUYÊN NHÂN (tt)
Western World
Hình 4
60-70% 10%
Nguyên nhân khác ít gặp : Rối loạn chuyển hóa, thuốc (drug-induced), bệnh giang mai & xơ gan tim (syphilis & cardiac cirrhosis)
1. Bệnh gan do rượu 2. Viêm gan siêu vi 3. Bệnh đường mật 5-10% 4. Heriditary hemochromatosis 5% 5. Wilson’s disease hiếm 6. ATT deficiency hiếm 7. Không rõ nguyên nhân 10-15%
BỆNH HỌC PHÂN TỬ
Có 4 thay đổi cơ bản nhất trong mô gan xơ hóa
so với gan bình thường:
• (1) sự tái sắp xếp mô học
• (2) sự thay đổi vi cấu trúc ECM
• (3) sự tăng hàm lượng ECM
• (4) sự thay đổi thành phần của ECM
ECM- chất nền ngoại bào
Tế bào gan
HSC (tế bào hình sao) Tế bào biểu mô thuộc sinusoid
Tế bào Kupffer Khoảng không sinusoid bình thường
Gan bình thường
Tổn thương gan mãn tính
Tế bào Lympho đang thâm nhập
Các protein chất nền ngoại bào
Tế bào gan apoptosis Tế bào Kupffer được hoạt hóa
Gan với sự xơ hóa tiến triển
Khoảng không sinusoid có sự tăng cản trở dòng máu đi vào
Ở giai đoạn tiến triển, lượng ECM trong gan cao ≈ 6 lần so với gan bình thường,
Lượng ECM
Xơ hóa gan thay đổi chủ yếu về cả
Thành phần ECM
collagen (tuýp I, III và IV), fibronectin, undulin, elastin, laminin, hyaluronan và proteoglycan.
Sự tăng tổng hợp chất nền
Sự giảm thóai biến chất nền
Hoạt động MMP (matrix metalloproteinase) phân giải chất nền ↓
Biểu hiện vượt mức TIMPs (tissue inhibitors of metalloproteinase)
CƠ CHẾ PHÁT SINH XƠ HÓA
HSC
HSC
bình thường, cư trú ở khoang Disse
sản xuất ECM chủ yếu trong mô gan tổn thương
sau tổn thương mãn tính, chuyển biệt hóa thành MFB
HSC hoạt hóa
di cư, tích tụ tại các vùng mô đang hồi phục
tiết ra lượng lớn ECM và điều hòa sự thóai biến ECM
VAI TRÒ CỦA HSC TRONG SỰ PHÁT SINH XƠ HÓA (tt)
• HSC có đặc tính co rút, tiền viêm và phát sinh xơ hóa • Khi HSC được hoạt hóa → ↑ co → ↑ co xoang mao mạch (sinusoid) → ↑ áp lực cửa → co cấu trúc gan
TÍN HIỆU NỘI BÀO TRONG HSC HOẠT HÓA
Cơ chế của việc hoạt hóa phát sinh xơ hóa và sự chuyển biệt hóa của HSC thành MFB có thể tóm tắt qua ba giai đoạn:
Cận tiết
Tế bào gan hoại tử (hoặc apoptosis)
HSC
Giai đoạn tiền viêm
Cytokin
Cận tiết
HSC tiền hoạt hóa
Giai đoạn viêm
Bạch cầu xâm lấn, tiểu cầu, tế bào Kupffer hoạt hóa, tế bào màng trong sinusoid , tế bào gan
C h u y ể n b i ệ t h ó a
Giai đoạn sau viêm
MFB
Sự tương tác giữa các thành phần chất nền.
Đóng góp đáng kể trong duy trì quá trình xơ hóa
Cytokin
CƠ
CHẾ
TẾ
BÀO
TRONG
XƠ
HÓA
GAN
CƠ CHẾ TẾ BÀO TRONG XƠ HÓA GAN (tt)
(HCV nonstructural protein 3)
(HCV nonstructural protein 5)
(C-C chemokine ligand 21)
(Platelet-activating factor )
(monocyte chemoattractant protein-1)
CƠ CHẾ TẾ BÀO TRONG XƠ HÓA GAN (tt)
(Macro-phage inflammatory protein-2)
CƠ CHẾ PHÁT SINH XƠ HÓA KHÁC Sự chuyển hóa biểu mô-trung mô (EMT – Epithelial-mesenchymal transition)
• là sự chuyển hóa của các tế bào biểu mô ống mật, tế
bào gan thành nguyên bào sợi (MFB)
• được cho là cơ chế phát sinh xơ hóa chủ yếu trong
các bệnh về ứ mật.
EMT
Normal Liver
Cirrhotic Liver
Micronodular cirrhosis
Macronodular Cirrhosis
Biliary Cirrhosis & Splenomegaly
TRIỆU CHỨNG • Xơ hóa có thể không có triệu chứng trong vài năm
đầu.
• 1/3 bệnh nhân không phát triển 1 triệu chứng nào. • Những triệu chứng ban đầu thường không đặc
trưng.
• Khi các biến chứng phát triển, sự mất bù không
lay chuyển được sẽ xảy ra.
TRIỆU CHỨNG
• Chức năng thần kinh bất thường • Cổ trướng – dịch đầy trong khoang bụng
• Vú nở lớn ở nam
• Khạc hoặc ói ra máu
• Co cứng Dupuytren
• Sỏi mật
• Rụng tóc
• Ngứa
• Vàng da - mắt
• Tổn thương thận
• Bệnh não gan (liver encephalopathy)
TRIỆU CHỨNG
• Teo cơ • Biếng ăn • Tăng áp lực tĩnh mạch cửa
(portal hypertension)
• Đỏ lòng bàn tay • Tuyến mang tai phình to • Teo tinh hoàn (shrinking of
testes)
• Tĩnh mạch mạng nhện ở da (spider-like veins in the skin)
• Yếu • Sút cân
Vú nở lớn ở nam bệnh nhân xơ gan
Cổ trướng
BIẾN CHỨNG
• To lách sung huyết (Congestive splenomegaly)
• Tĩnh mạch trướng chảy máu (Bleeding varices)
• Tế bào gan bị hư.
– Bệnh não gan (Hepatic encephalitis )/ hepatic coma.
• Ung thư tế bào gan nguyên phát
(Hepatocellular carcinoma)
Mạch trướng thực quản (Esophageal Varices)
To lách sung huyết
Hepatocellular Carcinoma
CHẨN ĐOÁN
• Kiểm tra cận lâm sàng (laboratory tests)
• Kiểm tra chức năng gan – xét nghiệm máu
• Sinh thiết gan
• Chụp tia X ống mật
• CT hay CAT scan
• Siêu âm
Nhuộm H&E mẫu gan sinh thiết
Cirrhosis
Fibrosis Regenerating Nodule
MRI Cirrhosis
Điều trị
Open question: in the biologist’s view, try to propose the treatment of cirrhosis
Take-home messages
• Xơ gan là gì?
• Xơ gan khác xơ hoá như thế nào?
• Bản chất của quá trình xơ hoá
• Tế bào nào đóng vai trò quan trọng trong
cơ chế phát sinh xơ hoá
