TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 542 - THÁNG 9 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024
125
TIÊU HÓA - GAN MẬT
BÁO CÁO CA LÂM SÀNG ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ ATEZOLIZUMAB
KẾT HỢP BEVACIZUMAB TRÊN UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN
Mai Thanh Huyền1, Phạm Thị Hằng1
TÓM TẮT16
Tổng quan: Ung thư biểu mô tế bào gan là
ung thư ác tính phổ biến, thường được chẩn đoán
ở giai đoạn muộn, tiên lượng xấu, nguy cơ tử
vong cao. Ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn
muộn, phương pháp điều trị chính là điều trị toàn
thân bao gồm liệu pháp nhắm trúng đích và điều
trị miễn dịch
Ca lâm sàng: Bệnh nhân nam, 47 tuổi, được
chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển,
được điều trị toàn thân bằng phác đồ
atezolizumab kết hợp bevacizumab tại Bệnh viện
Hữu Nghị.
Từ khóa: Ung thư biểu mô tế bào gan, điều
trị toàn thân, Atezolizumab phối hợp
Bevacizumab.
SUMMARY
CASE REPORT TREATMENT
ATEZOLIZUMAB COMBINED WITH
BEVACIZUMAB REGIMEN IN
HEPATOCELLULAR CARCINOMA
1Bệnh viện Hữu Nghị
Chịu trách nhiệm chính: Mai Thanh Huyền
SĐT: 0904281159
Email: huyenmt1302@gmail.com
Ngày nhận bài: 22/7/2024
Ngày phản biện: 27/7/2024
Ngày chấp nhận đăng: 30/7/2024
Overview: Hepatocellular carcinoma is a
common malignant cancer, often diagnosed at an
advanced stage, with a poor prognosis and high
risk of mortality. With advanced stage
hepatocellular carcinoma, the main treatment is
systemic therapy including targeted therapy and
immunotherapy.
Case report: A 47-year-old male patient,
diagnosed with advanced stage hepatocellular
carcinoma, was treated with systemic therapy
with Atezolizumab combined with Bevacizumab
regimen at Friendship Hospital.
Keywords: Hepatocellular carcinoma,
systemic therapy, Atezolizumab combined with
Bevacizumab.
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư biểu mô tế bào gan
(UTBMTBG) là một bệnh lý ác tính phổ
biến, có tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong cao. Theo
thống kê Globocan 2020, ung thư biểu mô tế
bào gan đứng hàng thứ 6 về tỷ lệ mắc khoảng
905.677 ca mắc mới mỗi năm và nguyên
nhân tử vong thứ 2 do ung thư trên toàn cầu.
Tại Việt Nam, ung thư biểu mô tế bào gan
đứng đầu về cả tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong,
với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 39/100.000
dân ở nam và 9,5/100.000 dân ở nữ.
Chỉ định phương pháp điều trị
UTBMTBG phụ thuộc vào giai đoạn bệnh.
HỘI THẢO KHOA HỌC UNG BƯỚU CẦN THƠ LẦN THỨ XIII – BỆNH VIỆN UNG BƯỚU THÀNH PHỐ CẦN THƠ
126
UTBMTBG giai đoạn sớm hay giai đoạn
trung gian được điều trị bằng phương pháp
phẫu thuật hay các phương pháp can thiệp tại
chỗ như đốt sóng cao tần (RFA), nút mạch
khối u gan (TACE) đã được chứng minh
mang lại lợi ích sống thêm cho người bệnh.
Tuy nhiên với UTBMTBG giai đoạn muộn,
bệnh có tiên lượng xấu, thời gian sống thêm
ngắn, phương pháp điều trị chính vẫn là điều
trị toàn thân trong đó hóa trị mang lại rất ít
hiệu quả. Với sự ra đời của các thuốc điều trị
nhắm trúng đích như Sorafenib hay
Lenvatinib đã mang lại kết quả và lợi ích
sống thêm cho bệnh nhân UTBMTBG giai
đoạn tiến triển. Tuy nhiên, các thuốc nhắm
trúng đích có nhiều độc tính ảnh hưởng đến
chất lượng cuộc sống của người bệnh. Trong
những năm gần đây, những tiến bộ điều trị
miễn dịch trong UTBMTBG đã mở ra những
triển vọng đáng kể cải thiện thời gian sống
thêm đồng thời mang lại chất lượng cuộc
sống tốt hơn cho người bệnh.
Atezolizumab là thuốc kháng thể đơn
dòng globulin miễn dịch G1 (IgG1) có nguồn
gốc từ người, có khả năng liên kết trực tiếp
với PD-L1 và ức chế sự tương tác của phân
tử này với các receptoer PD-1 và B7.1 từ đó
phục hồi lại hoạt động chống ung thư của tế
bào T. Bevacizumab là thuốc kháng thể đơn
dòng kháng yếu tố tăng trưởng nội mô mạch
máu (VEGF) ức chế sự hình thành mạch và
sự phát triển khối u. Hiệu quả và tính an toàn
của phác đồ atezolizumab kết hợp
bevacizumab đã được chứng minh qua một
số nghiên cứu và thuốc đã được phê duyệt
trong điều trị bước 1 UTBMTBG tiến triển
trên thế giới. Tại Việt Nam, phác đồ
Atezolizumab kết hợp Bevacizumab đã được
Bộ y tế chấp thuận trong điều trị UTBMTBG
tiến triển, tuy nhiên chưa có nhiều báo cáo
đánh giá hiệu quả của phác đồ. Vì vậy, chúng
tôi tiến hành báo cáo ca lâm sàng ung thư
biểu mô tế bào gan giai đoạn tiến triển được
điều trị bằng phác đồ atezolizumab kết hợp
bevacizumab tại Bệnh viện Hữu Nghị.
II. CA LÂM SÀNG
2.1. Lâm sàng và chẩn đoán
Bệnh nhân Nguyễn Đức L. 47 tuổi. Tiền
sử Viêm gan B đang điều trị Tenofovir 300
mg/ngày. Tháng 5 năm 2022, bệnh nhân đã
được chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan
giai đoan trung gian, điều trị nút mạch u gan
3 lần. Tháng 11/2022, thời điểm nhập viện,
bệnh nhân tỉnh táo, thể trạng trung bình, đau
nhiều hạ sườn phải (đang điều trị thuốc giảm
đau), gầy sút 2kg, khám hạch ngoại vi không
phát hiện trên lâm sàng, bụng mềm, gan mấp
mé bờ sườn và tuần hoàn bàng hệ âm tính
Chụp cộng hưởng từ ổ bụng: U gan đa ổ
khối lớn nhất u gan hạ phân thùy IV-V kích
thước 101x47mm, các tổn thương tăng kích
thước so với phim chụp tháng 9/2022. Hạch
cuống gan 13x8mm.
Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực: Hiện
không thấy tổn thương thứ phát 2 phổi. Vài ổ
giãn phế nang
Nội soi dạ dày, đại tràng: viêm nhẹ hang
vị, không có giãn tĩnh mạch thực quản,
không có trĩ.
Xét nghiệm chỉ số AFP: 7,21 ng/ml; Xơ
gan child pugh 5 điểm
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 542 - THÁNG 9 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024
127
Hình 1: Cộng hưởng từ ổ bụng tháng 11/2021: U gan đa ổ cả gan phải và trái
Chẩn đoán: Ung thư biểu mô tế bào gan
tiến triển sau TACE/ Viêm gan B – Xơ gan
Child – pugh A.
2.2. Điều trị và kết quả
2.2.1. Điều trị
Bệnh nhân được điều trị phác đồ
Atezolizumab kết hợp Bevacizumab chu kỳ 3
tuần với liều:
Atezolizumab tĩnh mạch 1200mg/ lần
Bevacizumab tĩnh mạch 15 mg/kg/ lần
Quá trình theo dõi, không ghi nhận tác
dụng không mong muốn của phác đồ : tăng
huyết áp, tăng men gan, giảm tiểu cầu, ho
máu.
2.2.2. Đánh giá kết quả điều trị
Lâm sàng: bệnh nhân không đau bụng và
không phụ thuộc vào thuốc giảm đau, ăn
uống tốt và tăng 2 kg cân nặng.
Xét nghiệm chỉ số AFP giảm từ 7,21
xuống còn 4,94, chức năng xơ gan Child
pugh 5 điểm.
Tại thời điểm sau điều trị 10 chu kỳ, trên
phim chụp cắt lớp vi tính hình ảnh u gan hạ
phân thùy IV-V KT 82x38 mm, u gan hạ
phân thùy IV 40x44mm không ngấm thuốc
sau tiêm, giảm so với phim chụp tháng
11/2022. Hạch cuống gan kích thước
13x8mm.
Hình 2: Cắt lớp vi tính ổ bụng tháng 6/2023: U gan khối lớn nhất hạ phân thùy IV-V
HỘI THẢO KHOA HỌC UNG BƯỚU CẦN THƠ LẦN THỨ XIII – BỆNH VIỆN UNG BƯỚU THÀNH PHỐ CẦN THƠ
128
Đánh giá sau điều trị, bệnh nhân bệnh ổn
định, dung nạp thuốc tốt. Bệnh nhân được
chỉ định duy trì điều trị phác đồ Atezolizumb
+ Bevacizumab đồng thời điều trị duy trì
kháng virus viêm gan B và theo dõi sát các
độc tính của thuốc.
III. BÀN LUẬN
Trường hợp bệnh nhân nam, 47 tuổi,
bệnh nhân đã được phát hiện bệnh Ung thư
biểu mô tế bào gan đã được điều trị nút mạch
u gan (TACE) 3 lần. Sau 3 lần điều trị
TACE, bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng
biểu hiện tiến triển: đau hạ sườn phải, ăn
uống kém, gầy sút cân và hình ảnh cộng
hưởng từ ổ bụng cho thấy các khối u gan
tăng kích thước so với phim chụp trước khi
điều trị nút mạch u gan lần thứ 3, có tổn
thương di căn hạch cuống gan. Bệnh nhân
được chẩn đoán Ung thư biểu mô tế bào gan
tiến triển sau điều trị TACE.
Ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn
tiến triển, không còn chỉ định phẫu thuật, nút
mạch, đốt u gan thì điều trị toàn thân là
phương pháp điều trị chính. Phần lớn bệnh
nhân UTBMTBG giai đoạn này đều trên nền
bệnh lý về gan mạn tính và xơ gan, vì vậy
lựa chọn phương pháp điều trị cho người
bệnh không chỉ phụ thuộc vào kích thước
khối u mà còn phụ thuộc vào chức năng gan,
thể trạng người bệnh. Việc lựa chọn bất kỳ
một phác đồ điều trị nào đều có nguy cơ dẫn
đến suy giảm chức năng gan và cần được
theo dõi, đánh giá kỹ. Cùng với ra đời của
các thuốc điều trị nhắm trúng đích và thuốc
điều trị miễn dịch, cho đến thời điểm hiện tại
đã có 4 sự lựa chọn cho điều trị bước 1
UTBMTBG giai đoạn tiến triển.
- Sorafenib – thuốc ức chế đa kinase
đường uống là liệu pháp điều trị đầu tay
được áp dụng tại Việt Nam và trên thế giới từ
năm 2007. Kết quả từ 2 thử nghiệm pha III
mù đôi ngẫu nghiên SHARP và AP cho thấy
sorafenib cải thiện thời gian sống còn toàn bộ
tới 10,7 tháng so với 4,2 tháng ở nhóm giả
dược và giảm 31% nguy cơ tử vong do bệnh.
Các tác dụng phụ của sorafenib có thể gặp
như phản ứng da bàn tay – bàn chân, tiêu
chảy, tăng huyết áp....
- Lenvatinib là thuốc ức chế kinase
đường uống, ức chế VEGFR 1-3, FGFR 1-4
và một số kinase khác, được chỉ định trong
UTBMTBG tiến triển. Nghiên cứu
REFLECT cho thấy thời gian sống còn toàn
bộ 13,6 tháng không vượt trội so với
sorafenib 12,3 tháng. Các độc tính hay gặp
như tăng huyết áp 42%, tiêu chảy 39%, chán
ăn 34%, sút cân 31%.
- Durvalumab – Tremelimumab: Nghiên
cứu pha III Himalaya cho thấy nhóm bệnh
nhân điều trị Durvalumab kết hợp với
tremelimumab có thời gian sống còn toàn bộ
16,4 tháng so với 13,6 tháng nhóm bệnh
nhân điều trị sorafenib. Phác đồ điều trị này
đã được FDA chấp thuận trong điều trị
UTBMTBG tiến triển, chưa được Bộ Y tế
Việt Nam phê duyệt.
- Atezolizumab – Bevacizumab:
Atezolizumab là kháng thể đơn dòng khóa
tương tác giữa PD-L1 và B7.1 trên tế bào
miễn dịch nhằm tăng cường hoạt hóa tế bào
T đồng thời khôi phục hoạt động miễn dịch
chống ung thư nhờ tái hoạt hóa quá trình tiêu
diệt tế bào u qua trung gian tế bào T.
Bevacizumab là thuốc kháng thể đơn dòng
kháng yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu
(VEGF) làm giảm sự ức chế miễn dịch qua
trung gian VEGF trong khối u và vi môi
trường khối u, đồng thời tăng cường hiệuu
quả kháng PD-1 và PD-L1 bằng cách đảo
ngược sự ức chế miễn dịch qua trung gian
VEGF và thức đẩy xâm nhập tế bào T trong
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 542 - THÁNG 9 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024
129
khối u. Sự phối hợp của phác đồ
Atezolizumab + Bevacizuab nhằm tạo vi môi
trường thuận lợi hơn để tối đa khả năng tiêu
diệt ung thư của hệ miễn dịch. Trong nghiên
cứu IMBrave 150 là thử nghiệm lâm sàng
ngẫu nhiên, pha 3, nhãn mở, đa trung tâm.
Bệnh nhân UTBMTBG giai đoạn tiến triển,
di căn và/hoặc không còn chỉ định phẫu
thuật, chưa được điều trị toàn thân trước đó
được phân ngẫu nhiên thành 02 nhóm theo tỷ
lệ 2:1, tương ứng là: nhóm điều trị
Atezolizumab/bevacizumab (Atezolizumab
1200mg, truyền tĩnh mạch ngày 1;
Bevacizumab 15mg/kg, truyền tĩnh mạch
ngày 1, chu kỳ 03 tuần) và nhóm điều trị
bằng sorafenib (sorafenib 400mg/lần x 02
lần/ngày, uống hàng ngày), điều trị cho tới
khi không còn lợi ích lâm sàng hoặc độc tính
không chấp nhận được. Tiêu chí chính là
đánh giá sống thêm toàn bộ và sống thêm
không bệnh tiến triển. Tiêu chí phụ là tỷ lệ
đáp ứng, thời gian duy trì đáp ứng, phản ứng
bất lợi.
Kết quả là trong thời gian từ 15/3/2018
đến 30/01/2019 có 501 bệnh nhân
UTBMTBG đáp ứng đủ tiêu chuẩn từ 111
trung tâm của 17 quốc gia được điều trị bằng
Atezolizumab/Bevacizumab (336 bệnh nhân)
hoặc sorafenib (165 bệnh nhân). Thời gian
sống thêm toàn bộ (OS) của nhóm
Atezolizumab/Bevacizumab là 19,2 tháng
cao hơn so với 13,4 tháng của nhóm
sorafenib (p< 0.001). Thời gian sống thêm
không bệnh tiến triển trung bình (PFS) của
nhóm Atezolizumab/Bevacizumab là 6.8
tháng, cao hơn so với 4.3 tháng của nhóm
sorafenib (p< 0.001). Nhóm bệnh nhân điều
trị atezolizumab + bevacizumab cho tỷ lệ đáp
ứng 33,2% cao hơn gấp 2 lần so với n nhóm
điều trị sorafenib 13,3% được đánh giá theo
tiêu chuẩn mRECIST (p<0,001). Dựa trên
kết quả nghiên cứu này, tháng 5/2020 FDA
đã chấp thuận bevacizumab kết hợp với
atezolizumab trong điều trị bước 1
UTBMTBG và Bộ Y tế Việt Nam phê duyệt
vào tháng 10/2022.
Trong nghiên cứu Imbrave150, tác dụng
không mong muốn độ 5 ở nhóm bệnh nhân
điều trị atezolizumab là 4,6% thấp hơn so với
nhóm bênh nhân điều trị sorafenib 5,8%. Các
tác dụng không mong muốn dẫn đến điều
chỉnh liều hoặc gián đoạn điều trị xảy ra
49,5% nhóm điều trị
atezolizumab+bevacizumab thấp hơn so với
60,9% nhóm điều trị sorafenib. Tăng huyết
áp độ 3 hoặc 4 gặp ở 15,2% bệnh nhân trong
nhóm điều trị atzolizumab + bevacizumab.
Bệnh nhân trong báo cáo của chúng tôi
có chức năng gan tốt Child-Pugh A, bệnh
nhân trẻ, thể trạng tốt đồng thời bệnh nhân
không có tiền sử bệnh lý liên quan đến các
bệnh tự miễn, miễn dịch, xuất huyết tiêu hóa
và tim mạch. Bệnh nhân được lựa chọn phác
đồ phối hợp Atezolizumab + Bevacizumab
truyền tĩnh mạch, chu kỳ 3 tuần.
Ca lâm sàng chúng tôi báo cáo, bệnh
nhân được đánh giá bệnh ổn định sau 10 chu
kỳ điều trị atezoluzumab + bevacizuamab và
có thời gian sống thêm bệnh không tiến triển
là 7 tháng tương tự với kết quả của nghiên
cứu Imbrave150. Bệnh nhân có đáp ứng về
mặt lâm sàng: từ tình trạng đau bụng hạ sườn
phải duy trì thuốc giảm đau sang không đau
bụng và không phụ thuộc vào thuốc giảm
đau để kiểm soát bệnh, ăn uống tốt và tăng
cân. Kết quả sinh hóa cho thấy nồng độ AFP
giảm sau 10 chu kỳ điều trị, từ 7,21 ng/ml
trước điều trị và sau 10 chu kỳ điều trị là
4,94. Các chỉ số về chức năng gan
(AST,ALT, Bilirubin toàn phần) từ khi điều
trị vẫn duy trì trong giới hạn bình thường.
Trên hình ảnh học theo tiêu chuẩn