vietnam medical journal n02 - APRIL - 2019
154
thứ 30 sau xạ trị. Nguyễn Thị Minh Phương [10]
ghi nhận thời điểm các chất nội tiết trở về bình
thường là tháng thứ 6 sau xạ trị. Grant và cs báo
cáo 31 BN u tuyến yên tăng NTT được điều trị xạ
trị với thời gian theo dõi trung bình là 40,2 tháng
nhận thấy 70% BN có nồng độ nội tiết trở về sau
thời gian theo dõi trung bình 17,7 tháng. Tác giả
cho thấy thời gian trung bình trở về mức bình
thường của các chất nội tiết: ACTH là 11,7
tháng, GH là 18,4 tháng và PLR là 57 tháng
Nghiên cứu chúng tôi không ghi nhận biến
chứng về thị giác. Theo các nghiên cứu của
Sebastian và cs trên 117 BN điều trị xạ trị u
tuyến yên biến chứng thị giác sau xạ trị có tỉ lệ
là 5,3%. Tác giả phân tích đa biến cho thấy yếu
tố nguy cơ gây biến chứng thị giác sau xạ trị là
xạ trị theo phương pháp truyền thống (OR=
10.36, p =0.04). Gopalan ghi nhận biến chứng
thị giác sau xạ trị là 6,2% (3/48 BN) trong đó 2
BN đã có rối loạn thị giác trước mổ, 2 trong 3 BN
có tình trạng bệnh tiến triển u to lại sau xạ trị.
V. KẾT LUẬN
Xạ trị u tuyến yên có kết quả tốt, tỉ lệ kiểm soát
u rất cao sau trong thời gian theo dõi dài. Các triệu
chứng lâm sàng và nồng độ nội tiết trong máu đáp
ứng với điều trị xạ trị. Biến chứng xạ trị thường
thoáng qua và tự biến mất sau vài ngày.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. American Brain Tumor Association (2015).
Pituitary tumors, ISBN 0-944093-90-6.
2. Chirag G., Hayden M., Katznelson. L et al.
(2009). Non-surgical management of hormone-
secreting pituitary tumors. Journal of Clinical
Neuroscience, 16: 985–993.
3. Camara Gomez R. (2014). Non-functioning
pituitary tumors: 2012 update. Endocrine nutrition,
61(3): 160-170.
4. Wan H., Chihiro O., Yuan S. (2009). MASEP
gamma knife radiosurgery for secretory pituitary
adenomas: experience in 347 consecutive cases.
Journal of Experimental & Clinical Cancer
Research, 28(1): 36.
5. Molina P.E. (2013). Anterior Pituitary Gland In:
Endocrine Physiology, 4th edition, McGraw-Hill
Companies, Inc, New York, 1, 49-72
6. Nemes O. (2016). Hypopituitarism due to
pituitary adenomas, traumatic brain injury and
stroke, Clinical Medical Sciences, Hungary, 10-13.
7. Moose B. D., Shaw E. G. (2008). Radiation
therapy of pituitary tumors. In: Diagnosis and
Management of Pituitary Tumors, Humana Press,
Springer Science, 269- 274.
8. Chul Bum Cho et al, 2009,” Stereotactic
radiosurgery with the CyberKnife for pituitary
Adenomas” J Korean Neurosurg Soc, 45: 157-163.
9. Guadalupe V., Gonzalez B., Ramirez C., et al.
(2015). Clinical Characteristics and Treatment
Outcome of 485 Patients with unfunctioning
Pituitary Macroadenomas. International Journal of
Endocrinology, 1-7.
10. Nguyễn Thị Minh Phương, 2018, “ Nghiên cứu
biến đổi triệu chứng lâm sàng, hình thái, chức
năng tuyến yên ở bệnh nhân u tuyến yên trước và
sau điều trị bằng dao Gamma quay”, Luận án tiến
sĩ y học, Học viện quân Y, tr 62.
BÁO CÁO NHÂN MỘT TRƯỜNG HỢP
BỆNH NHÂN TEO MẬT BẨM SINH CÓ BỆNH LÝ WILSON
Nguyễn Phạm Anh Hoa*, Nguyễn Thị Mai Hương*, Bùi Thị Hương Thuỳ*
TÓM TẮT43
Bệnh Wilson thuộc nhóm bệnh hiếm với tỷ lệ mắc
1: 30000. Bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể
thường, do đột biến gen lặn ATP7B ở vị trí 13q14.3.
Bệnh gây rối loạn chuyển hóa đồng làm đồng tích tụ
và gây tổn thương tại nhiều cơ quan với bệnh cảnh
lâm sàng đa dạng trên nhiều cơ quan trong đó thường
gặp nhất là tổn thương gan và thần kinh. Các bệnh
nhân được chẩn đoán xác định Wilson theo tiêu chuẩn
chẩn đoán Leipzig 2001 và điều trị theo nguyên tắc
hạn chế lượng đồng dư tích tụ trong cơ thể. Teo mật
bẩm sinh (TMBS) là bệnh lý đặc trưng bởi quá trình
*Bệnh viện Nhi Trung ương
Chịu trách nhiệm chính: Nguyễn Phạm Anh Hoa
Email: drhoanph@yahoo.com
Ngày nhận bài:
Ngày phản biện khoa học:
Ngày duyệt bài:
viêm, xơ hóa tiến triển, tự phát, phá hủy toàn bộ
đường mật trong và ngoài gan dẫn đến sự cản trở lưu
thông của mật. Bệnh thuộc nhóm bệnh hiếm gặp với
tần suất mắc bệnh thấp khoảng 1/ 10000 – 1/15000
trẻ sinh sống. Tuy có nhiều giả thuyết về cơ chế bệnh
sinh song nguyên nhân gây TMBS vẫn chưa rõ ràng
nhưng hiện không rõ các yếu tố di truyền liên quan tới
bệnh. Phẫu thuật Kasai và ghép gan là hai phương
pháp điều trị chính cho các bệnh nhân TMBS. Trong
phạm vi bài báo này, chúng tôi báo cáo ca bệnh hiếm
gặp, bệnh nhân bị teo mật bẩm sinh kèm theo bệnh lý
Wilson. Sự trùng hợp cả hai căn bệnh hiếm này trên
cùng 1 bệnh nhân rất hiếm gặp. Việc khẳng định chẩn
đoán cần có xét nghiệm di truyền phân tử xác định
đột biến gen ATP7B. Cả hai nguyên nhân đều gây ra
các tổn thương gan. Sự kết hợp các tổn thương này
có thể là nguyên nhân gây tình trạng suy gan tối cấp
sớm ở bệnh nhân.
Từ khoá:
Teo mật bẩm sinh, Wilson, ATP7B
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 477 - THÁNG 4 - SỐ 2 - 2019
155
SUMMARY
CASE REPORT - A PATIENT WITH BILIARY
ATRESIA ACCOMPANIED BY WILSON’S DISEASE
Wilson disease is a rare inherited disorder (rate
1/30000) that is characterized by the accumulation of
copper in the body. It is caused by a mutation of
the ATP7B gene (13q14.3) and is inherited in
an autosomal recessive manner. The Wilson patient is
diagnosised base on Leipzig score 2001. The disease
is progressive and may cause a lot of damage in some
organ. The liver disease, central nervous system
dysfunction are the most common. Wilson patient
management is aimed at reducing the amount of
copper that has accumulated in the body and
maintaining normal copper levels thereafter. Biliary
atresia (BA) is a progressive, idiopathic, fibro-
obliterative disease of the extrahepatic biliary tree that
presents with biliary obstruction exclusively in the
neonatal period. The disease has an incidence of one
in 10,000–15,000 live births. Experts don’t know what
causes biliary atresia but it is not an inherited disease.
The only effective treatments for biliary atresia are
surgeries such as the Kasai procedure and liver
transplantation. In this article, we report a case,
patient with biliary atresia accompanied by Wilson’s
disease. Co-occurrence of Biliary atresia with Wilson
disease is very rare. The genetic testing are necessary
for the diagnosis. Both of diseases can lead to the
lesions of liver so the combination of two diseases
may be factor, which cause hyperacute hepatic failure
of patient.
Keywords:
Biliary atresia, Wilson disease
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh Wilson thuộc nhóm bệnh hiếm với tỷ lệ
mắc bệnh 1: 30000, bệnh di truyền lặn trên
nhiễm sắc thể thường. Bệnh gây rối loạn chuyển
hóa đồng làm đồng tích tụ và gây tổn thương tại
nhiều cơ quan trong đó thường gặp nhất là tổn
thương gan và thần kinh. Bệnh do đột biến gen
lặn, ATP7B, nằm trên NST thường (13q14.3).
Bình thường, gen ATP7B có vai trò điều hòa quá
trình chuyển hóa đồng trong cơ thể. Khi gen bị
đột biến, sản phẩm protein ATP7B của gen này
bị biến đổi hoặc mất chức năng làm đồng dư
thừa không đào thải vào đường mật mà tích tụ
trong gan sau đó tích tụ tại các cơ quan khác
như não, mắt, da, thận, xương, khớp... gây nên
bệnh cảnh lâm sàng đa dạng trên nhiều cơ quan.
Để chẩn đoán xác định Wilson, bệnh nhân sẽ
được đánh giá theo tiêu chuẩn chẩn đoán Leipzig
2001. Các bệnh nhân Wilson được điều trị theo
các nguyên tắc: Giảm lượng đồng đưa qua vào
cơ thể qua qua đường thức ăn, nước uống; Hạn
chế hấp thu đồng; Tăng thải đồng dư ; Điều trị
triệu chứng và tư vấn di truyền. Phác đồ điều trị
sẽ được cân nhắc và lựa chọn tuỳ theo giai đoạn
của bệnh, thể bệnh và đáp ứng lâm sàng sau
điều trị.
Teo mật bẩm sinh (TMBS) là bệnh lý đặc
trưng bởi quá trình viêm, xơ hóa tiến triển, tự
phát, phá hủy toàn bộ đường mật trong và ngoài
gan dẫn đến sự cản trở lưu thông của mật. Bệnh
thuộc nhóm bệnh hiếm gặp với tần suất mắc
bệnh thấp khoảng 1/ 10000 – 1/15000 trẻ sinh
sống, song ở Châu Á TMBS là một trong những
bệnh lý bẩm sinh về đường mật hay gặp nhất ở
trẻ em. Nguyên nhân gây TMBS vẫn chưa được
biết rõ, hiện có một số giả thuyết về cơ chế bệnh
sinh đã được đưa ra như nhiễm các virus
cytomegalovirus, reovirus…, rối loạn điều hòa
miễn dịch, cơ chế tự miễn hay do di truyền
nhưng tất cả đều chưa được chứng minh rõ ràng
Cho tới nay, phẫu thuật Kasai là tuy phương
pháp sửa chữa tạm thời nhưng đây được xem
như phương pháp điều trị tối ưu đối với bệnh
nhân TMBS ở giai đoạn đầu. Nếu TMBS không
được chẩn đoán và phẫu thuật Kasai, hầu hết
các bệnh nhi TMBS sẽ tử vong trước 3 tuổi. Vì
vậy việc chẩn đoán và phẫu thuật kịp thời sẽ
ngăn ngừa quá trình xơ gan ứ mật. Sự thành
công sau phẫu thuật Kasai phụ thuộc vào nhiều
yếu tố như tuổi tại thời điểm trẻ được phẫu
thuật, kinh nghiệm của phẫu thuật viên, thể teo
mật của bệnh nhân... Song ngay cả khi phẫu
thuật Kasai thành công thì quá trình viêm, xơ
hóa đường mật vẫn tiến triển dẫn tới xơ gan mật
và 70 – 80% bệnh nhân cần ghép gan trong
những năm sau đó. Trong phạm vi bài báo này,
chúng tôi báo cáo ca bệnh hiếm gặp, bệnh nhân
bị teo mật bẩm sinh kèm theo bệnh lý Wilson.
II. BÁO CÁO LÂM SÀNG
Bệnh nhân nữ đã được chẩn đoán xác định teo
mật bẩm sinh lúc 2,5 tháng tuổi do các triệu
chứng vàng da ứ mật kèm theo phân bạc mầu,
gan lách to. Bệnh nhân đã được được điều trị
bằng phẫu thuật nối rốn gan và hỗng tràng theo
phương pháp Kasai có cải tiến theo Valayer. Chẩn
đoán trong mổ xác định bệnh nhân bị teo mật
type 4 theo phân loại của Yamataka. Tổn thương
giải phẫu bệnh trên mô gan sinh thiết cũng cho
thấy các tổn thương gan đa dạng gồm hiện tượng
ứ mật trong gan, xâm nhập tế bào viêm tập trung
ở khoảng cửa, tăng sinh các mật quản non chưa
trưởng thành, xơ gan độ III-IV. Phẫu thuật Kasai
thành công với sự thoát mật tốt sau phẫu thuật,
phân vàng. Bệnh nhân hết triệu chứng vàng da
chỉ trong vòng 4 tháng và chỉ có tổng số 8 đợt
nhiễm trùng đường mật trong 3 năm đầu đời.
Bệnh nhân thường xuyên theo dõi ngoại trú và
khám lại định kỳ và được đánh giá thuộc nhóm có
tiên lượng tốt sau điều trị. Khi trẻ được 6 tuổi,
bệnh có diễn biến bất thường. Trẻ đột ngột xuất
vietnam medical journal n02 - APRIL - 2019
156
hiện vàng da, suy chức năng gan cấp kèm theo
tan máu. Bệnh nhân nhập viện trong tình trạng
vàng da đậm, đái nước tiểu sậm mầu như nước
vối, gan to thuỳ trái 4cm, lách to độ II.
Bảng 1: Các triệu chứng cận lâm sàng
Xét nghiệm
Giá trị bình
thường
Kết quả xét
nghiệm
Huyết sắc tố
11-14g/dL
9,1
Bạch cầu
4,3-10,8.109
5,9.109
Tiểu cầu
150-300.109
36. 109
Bilirubin toàn phần
3,4-17(µmol/l)
716
Bilirubin trực tiếp
0,5-6,8(µmol/l)
328
AST
<40(u/l)
124
ALT
<40(u/l)
138
GGT
<40(u/l)
86.5
PT%
>70%
32,7%
INR
0.8-1
3,1
Albumin
35-50(g/l)
28
Protein toàn phần
60-80(g/l)
52
Xét nghiệm
Coombs
Âm tính
Âm tính
Ure
3,3-6,6 (µmol/l)
1,57
Creatinin
40-85(µmol/l)
46
Amoniac
<50(µmol/l)
210
Ceruloplasmin(g/l)
0,2-0,6
0,064
Cu niệu/24 giờ(mg)
<0,1
0,5mg/24h
Cu huyết thanh(u/l)
12-28 mg
12
Kiểu gen
Không có
p.S105*/p.P
992L
Chú thích
: AST (Aspartate Amino
Transferase); ALT (Alanin Amino Transferase);
GGT (Gamma Glutamyl Transferase); PT
(Prothrombin); Cu (đồng)
Do các diễn biến lâm sàng của bệnh nhân
không phù hợp với bệnh cảnh lâm sàng bệnh lý
xơ gan mật ở bệnh nhân teo mật bẩm sinh đã
phẫu thuật, người bệnh tiếp tục được sàng lọc
các nguyên nhân có thể gây tổn thương gan cấp
tính có tan máu, một trong những căn nguyên
được sàng lọc là bệnh lý Wilson do đặc điểm suy
gan tối cấp kèm triệu chứng tan máu với test
Coombs âm tính ở bệnh nhân. Các xét nghiệm
cận lâm sàng như đồng niệu 24h, Ceruloplasmin,
test Coombs, soi đáy mắt tìm vòng Kayser -
Fleischer đã giúp khẳng định chẩn đoán Wilson.
Hình 1: Kết quả giải trình tự gen ATP7B
Đánh giá tiêu chuẩn chẩn đoán Wilson theo
thang điểm Leipzig
Bảng 2: Tiêu chuẩn chẩn đoán Wilson
theo thang điểm Leipzig 2001
Tiêu chuẩn
chẩn đoán
Triệu chứng
của bệnh nhân
Điểm chẩn
đoán
Vòng Kayser -
Fleischer
Dương tính
2
TC thần kinh
Không có
0
ceruloplasmin
0.064 g/l
2
Đồng niệu 24h
0.375 mg/24h
2
Phân tích gen
ATP7B
Đột biến p.S105*
và p.P992L
4
10
Đánh giá điểm chẩn đoán
≥4 điểm: chẩn đoán xác định bệnh
3 điểm: Nghi ngờ, cần làm thêm xét nghiệm
2 điểm: chưa thể chẩn đoán bệnh
Dựa trên các triệu chứng lâm sàng và các xét
nghiệm cận lâm sàng, bệnh nhân đủ tiêu chuẩn
chẩn đoán Wilson theo tiêu chuẩn Leipzig 2001.
Các tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàng đã được
khẳng định thêm bằng xét nghiệm tìm đột biến
gen ATP7B. Bệnh nhân mang 2 dị hợp tử kép
p.S105* và p.P992L trên gen ATP7B, trong đó có
1 đột biến khẳng định được di truyền từ mẹ.
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 477 - THÁNG 4 - SỐ 2 - 2019
157
Bệnh nhân được điều trị theo phác đồ điều trị
dành cho bệnh nhân Wilson và các điều trị hỗ trợ
cho bệnh nhân có bệnh gan giai đoạn cuối. Các
thuốc được sử dụng gồm D Penicillamin, kẽm
acetat, Ursodeoxycholic acid, vitamin K, bổ sung
các loại vitamin A,D,E và vitamin B6. Bệnh nhân
được điều trị hỗ trợ các triệu chứng suy gan
bằng bù albumin, plasma tươi, hạn chế protein
trong chế độ ăn, điều chỉnh thăng bằng toan
kiềm…Các triệu chứng suy gan diễn biến xấu,
bệnh nhân có chỉ số bệnh gan giai đoạn cuối
PELD 32 điểm kèm theo các triệu chứng hôn mê
gan đầu tiên lúc trẻ 81 tháng tuổi và có chỉ định
ghép gan điều trị. Trong thời gian chờ tạng
ghép, bệnh nhân được điều trị bằng phương
pháp lọc huyết tương 3 lần do các đợt hôn mê
gan với amoniac máu tăng cao. Các đợt hôn mê
gan diễn biến liên tiếp trên nền bệnh lý gan mạn
tính kèm các đợt tan máu nặng.
III. BÀN LUẬN
Teo mật bẩm sinh là bệnh lý tuy hiếm gặp
song là loại dị tật đường mật hay gặp nhất ở trẻ
em châu Á. Trong ca bệnh này, các diễn biến
lâm sàng của bệnh nhân lúc 2,5 tháng tuổi phù
hợp với chẩn đoán teo đường mật bẩm sinh.
Chẩn đoán này được khẳng định bằng kết quả
chụp đường mật trong mổ, kết quả giải phẫu
bệnh và diễn biến thoát mật của bệnh nhân sau
phẫu thuật.
Dù được coi là cách điều trị có hiệu quả duy
nhất cho các bệnh nhân teo đường mật bẩm
sinh, song phẫu thuật Kasai được coi là phẫu
thuật điều trị dẫn lưu mật tạm thời. Các bệnh
nhân teo mật bẩm sinh dù có diễn biến thuộc
nhóm tốt, vẫn có diễn biến xơ gan mật và lâu dài
có thể có các biến chứng của bệnh lý gan mạn
tính như xơ gan, tăng áp lực tĩnh mạch cửa,
bệnh lý gan phổi hoặc gan tim…Song các biến
chứng cũng như các biểu hiện lâm sàng của
bệnh nhân thường sẽ theo qui luật diễn biến
nặng dần theo thời gian
Các diễn biến bất thường không phù hợp qui
luật thông thường của bệnh lý xơ gan mật sau
phẫu thuật teo mật bẩm sinh ở bệnh nhân này
gồm: Triệu chứng vàng da đột ngột tăng dần
trong vòng 1 tháng không kèm các nguyên nhân
gây tổn thương gan cấp tính; triệu chứng suy
chức năng gan tiến triển nhanh… Đây chính là
các lý do khiến bệnh nhân này được chỉ định làm
thêm các xét nghiệm sàng lọc các bệnh lý có thể
gây tổn thương gan khác, trong đó tập trung
vào các nhóm bệnh tổn thương gan cấp tính có
kèm theo tan máu, trong đó có Wilson.
Các xét nghiệm cận lâm sàng đã giúp khẳng
định ngoài bệnh lý teo đường mật bẩm sinh đã
được điều trị bằng phẫu thuật Kasai, bệnh nhân
còn mang sẵn một bệnh lý di truyền bẩm sinh do
đột biến gen ATP7B, chẩn đoán này được khẳng
định không chỉ bằng các chỉ số mà còn bằng xác
định đột biến gen gây bệnh Wilson. Trong
trường hợp này, bệnh nhân mang hai dị hợp tử
kép p.S105* và p.P992L. Hai đột biến này là các
đột biến gen ATP7B gây bệnh Wilson đã được
công bố. Đây là trường hợp có sự trùng hợp
ngẫu nhiên giữa hai bệnh lý hiếm trên cùng một
bệnh nhân, hay có sự liên quan về cơ chế bệnh
sinh giữa đột biến ATP7B và teo đường mật bẩm
sinh…. Những câu hỏi này cần có các nghiên cứu
sâu hơn trong tương lai, bởi cho tới nay, các
nguyên nhân thực sự gây teo đường mật ở trẻ
em vẫn chưa thực sự được khẳng định rõ ràng.
Trong phạm vi bài báo này, chúng tôi mô tả lâm
sàng ca bệnh được coi là rất hiếm gặp, trong đó
bệnh lý teo đường mật bẩm sinh với tỷ lệ mắc
bệnh 1/10000 gặp trùng hợp trên bệnh nhân
Wilson với tỷ lệ mắc bệnh 1/30000. Sự phối hợp
giữa hai bệnh lý nặng và hiếm, với cùng hậu quả
gây tổn thương gan nặng nguyên nhân gây các
biến chứng nặng và diễn biến bất thường ở bệnh
nhi. Các hậu quả này cũng là nguyên nhân chính
làm chỉ số bệnh gan giai đoạn cuối tăng nhanh
bất thường khiến chỉ định ghép gan cần được
tiến hành sớm.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Lee S, Park H, Moon SB, et al. Long-term
results of biliary atresia in the era of liver
transplan- tation. Pediatric Surgeons International
2013;29:1297–301
2. Nizery L, Chardot C, Sissaoui S, et al. Biliary
atresia: Clinical advances and perspectives. Clinic
Res Hepatol Gastroenterol 2016;40:281–7
3. Ningappa M, Min J, Higgs BW, et al. Genome-
wide association studies in biliary atresia. Wiley
Interdiscip Rev Syst Biol Med 2015;7:267–73
4. Cowles RA, Lobritto SJ, Ventura KA, et al.
Timing of liver transplantation in biliary atresia—
results in 71 children managed by a multidisciplinary
team. J Pediatr Surg 2008; 43:1605
5. Woimant F, Poujois A. Monitoring of medical
therapy and copper endpoints. In: Weiss KH,
Schilsky M, editors. Wilson disease: pathogenesis,
molecular mechanisms, diagnosis, treatment and
monitoring. Elsevier Inc; 2018
6. European Association for the Study of the
Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson’s
disease. J Hepatol 2012;56:671- 685
7. European Association for Study of Liver. EASL
Clinical Practice Guidelines: Wilson’s disease. J
Hepatol 2012; 56: 671-685
8. Patil M, Sheth AK, Krishnamurthy CA,
Devarbhavi H (2013) A Review and Current
Perspective on Wilson Disease. J Clin Exp Hepatol
3(4): 321–336.