T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
349
BÁO CÁO MỘT TRƯỜNG HỢP BỆNH BẠCH CẦU CẤP
KHÔNG BIỆT HÓA Ở TRẺ EM
Lê Thị Vũ My1, Nguyễn Ngọc Sang2,
Nguyễn Phương Liên2, Phan Thị Xinh1,2, Huỳnh Nghĩa1,2
TÓM TẮT41
Bạch cầu cấp không biệt hóa (AUL: Acute
undifferentiated leukemia) là một phân loại hiếm
gặp trong bệnh bạch cầu cấp với định nghĩa là
thiếu các dấu ấn miễn dịch và bất thường sinh
học phân tử đặc hiệu cho dòng. Người bệnh (NB)
AUL có kết cục xấu và hiện tại vẫn chưa có sự
thống nhất trong lựa chọn phác đồ điều trị. Điều
này tạo nên một thách thức lớn cho các bác sĩ
lâm sàng trong chẩn đoán và điều trị bệnh lý
AUL. Trong bài báo này, chúng tôi trình bày ca
bệnh mô tả một bệnh nhi nam với biểu hiện bệnh
ban đầu là đau khớp, bị chẩn đoán nhầm thành
viêm khớp thiếu niên. Tuy nhiên, sau đó NB
được chẩn đoán xác định là AUL và đạt đáp ứng
tốt với phác đồ FRALLE 2000 B2.
Từ khóa: bạch cầu cấp không biệt hóa, báo
cáo trường hợp bệnh, phác đồ FRALLE 2000 B2.
SUMMARY
REPORT OF A CASE OF ACUTE
UNDIFFERENTIATED LEUKEMIA IN
CHILDREN
Acute undifferentiated leukemia (AUL) is a
rare subtype of acute leukemia that lacks lineage-
1Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
2Bệnh viện Truyền máu Huyết học
Chịu trách nhiệm chính: Huỳnh Nghĩa
Điện thoại: 0918449119
Email: nghiahoathuphuong@gmail.com
Ngày nhận bài: 30/7/2024
Ngày phản biện khoa học: 01/8/2024
Ngày duyệt bài: 25/9/2024
specific immunological markers or molecular
biological abnormalities. Patients with AUL have
poor outcomes and there is currently no
consensus on treatment regimen selection. This is
a great challenge for clinicians in diagnosing and
treating AUL. In this article, we present a case of
a male pediatric patient with initial symptoms of
arthralgia, which was initially misdiagnosed as
juvenile arthritis. However, the patient was later
diagnosed with AUL and showed a good
response to the FRALLE 2000 B2 regimen.
Keywords: acute undifferentiated leukemia,
case report, FRALLE 2000 B2 regimen.
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Những năm gần đây có nhiều tiến bộ
đáng kể trong việc chẩn đoán và điều trị bệnh
lý bạch cầu cấp, tuy nhiên vẫn còn khoảng
4% trường hợp bệnh không thể xác định
được là bạch cầu cấp dòng tủy (AML: Acute
myeloid leukemia) hay bạch cầu cấp dòng
lympho (ALL: Acute lymphoblastic
leukemia), những trường hợp này được phân
loại là bạch cầu cấp không xác định dòng
(ALAL: Acute Leukemia of Ambiguous
Lineage) [1]. Dựa trên các bất thường di
truyền và kiểu hình miễn dịch, ALAL được
Tổ chức Y tế Thế giới (WHO: World Health
Organization) phân loại thành nhiều dưới
nhóm với các tiên lượng khác nhau, trong đó
gồm hai phân nhóm là bạch cầu cấp kiểu
hình hỗn hợp (MPAL: Mixed - Phenotype
Acute Leukemia) và AUL [2]. Khác với
MPAL, AUL không biểu hiện dấu ấn miễn
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
350
dịch đặc hiệu cho dòng tủy hay dòng
lympho. AUL có tiên lượng xấu với thời gian
sống còn toàn bộ (OS: Overall survival)
trung bình là 9 tháng, thấp hơn nhiều so với
ALL và AML. Đây là bệnh lý hiếm gặp với
tỉ lệ mắc bệnh hằng năm trong một báo cáo
gần đây là 1,34/106 dân và độ tuổi trung bình
lúc chẩn đoán là 74 tuổi [3]. Hiện nay vẫn
chưa có hướng dẫn điều trị thống nhất cho
bệnh lý này. Trong bài báo này, chúng tôi xin
báo cáo một trường hợp bệnh AUL hiếm gặp
ở trẻ em với những khó khăn trong quá trình
chẩn đoán và điều trị bệnh.
II. BÁO CÁO TRƯỜNG HỢP BỆNH
NB nam, 15 tuổi đến khám tại bệnh viện
Truyền máu Huyết học (BV TMHH) với
triệu chứng sưng đau các khớp. Bệnh khởi
phát 9 tháng trước với sưng đau các khớp
nhỏ (các khớp bàn ngón, gian đốt ngón gần,
gian đốt xa) ở bàn tay và bàn chân sau đó là
các khớp vừa (khớp cổ tay, khuỷu, cổ chân
và gối), đối xứng hai bên. Đồng thời, NB hạn
chế vận động các khớp kèm sưng to, biến
dạng đốt gần ngón 3 tay phải. Sưng đau khớp
ban đầu có đáp ứng một phần với thuốc
kháng viêm không steroid nhưng sau đó
không cải thiện, sưng đau khớp tái đi tái lại.
2 tháng trước, NB được chẩn đoán viêm
khớp thiếu niên thể đa khớp với RF(−),
antiCCP (−), ASO(−), ANA(−) tại bệnh viện
địa phương và được điều trị với
methylprednisolone 20mg/ngày. Tuy nhiên,
các triệu chứng không được cải thiện,
methylprednisolone được ngưng sau 3 tuần
sử dụng. Khoảng 1 tháng trước, NB xuất
hiện triệu chứng sốt, dao động 38oC - 38,5⁰
C, 2 - 3 cử trong ngày và các dòng tế bào
máu bắt đầu giảm dần. Do đó, NB được
chuyển đến BV TMHH để tiếp tục chẩn đoán
và điều trị.
Khám lâm sàng NB tại thời điểm nhập
viện ghi nhận da niêm mạc hồng nhạt, không
dấu hiệu xuất huyết. Đốt gần ngón 3 tay phải
sưng to, biến dạng. Nhiều hạch cổ hai bên,
hình bầu dục, kích thước nhỏ, còn di động,
không đau. Lách to độ 1, bờ dưới gan dưới
bờ sườn 2 cm.
Công thức máu ngoại biên cho thấy giảm
hai dòng tế bào máu với hemoglobin 7,9
g/dL, tiểu cầu 268 x 109/L, bạch cầu 2,62 x
109/L, bạch cầu trung tính 0,01 x 109/L. Phết
máu ngoại biên hiện diện 10% tế bào non
(blast). Siêu âm bụng ghi nhận gan to (trái:
8,9 cm, phải: 15,6 cm), lách to (13,9 cm);
Siêu âm phần mềm phát hiện nhiều hạch cổ 2
bên (nhóm I, II, III, IV, V), hạch lớn nhất
kích thước khoảng 1,3 x 0,8 x 0,3 cm, còn
cấu trúc rốn hạch, không tăng sinh mạch
máu, giới hạn bờ viền rõ; Chụp cộng hưởng
từ bàn tay phải kết luận viêm đa khớp bàn
ngón tay 1, 2, 3, 4, 5 kèm viêm dày màng
hoạt dịch bao quanh gân gấp và khớp gian
đốt ngón 3. Xét nghiệm tế bào học tủy
xương kết luận bạch cầu cấp hướng dòng
lympho với 90% tế bào blast có kích thước
12 - 16 μm, tỉ lệ nhân/nguyên sinh chất
khoảng 5/1, nhân tròn, nhiễm sắc chất mịn,
có hạt nhân, nguyên sinh chất kiềm trung
bình, bào tương không hạt, peroxidase âm
tính. Dấu ấn miễn dịch tủy xương ghi nhận
quần thể blast chiếm khoảng 40% tủy với
kiểu hình: CD45Inter-BrightCD34+TdT±CD38
+HLA-DR+CD10−CD7+CD33±cyCD3−
CD117−MPO− (Hình 2). Kết quả công thức
bộ nhiễm sắc thể tủy xương của NB:
47,XY,del(9)(q22),t(10;11)(p13;q22),del(12)
(p12),+22[4]/47,idem,add(6)(p25)[6]/47,ide
m,add(11)(q25)[5]/46,XY[5]. Xét nghiệm lai
tại chỗ phát huỳnh quang (FISH) không phát
hiện tái sắp xếp 11q23. Sử dụng phương
pháp RT - PCR không phát hiện được các tổ
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
351
hợp gen đặc trưng của AML (AML1/ETO,
PML/ RARA, CBFB/ MYH1.1, MLL/
AF9) hay ALL (TEL/AML1, BCR/ABL,
E2A/PBX1, MLL/AF4). Ngoài ra, mô bệnh
học hạch cổ được thực hiện cho kết quả hạch
tăng sản xoang.
Hình 7: Hình ảnh blast trong tủy xương
a) Nhuộm Giemsa; b) Nhuộm Peroxidase âm tính
Hình 8: Đếm tế bào dòng chảy mẫu tủy xương ghi nhận 5 quần thể
P1 (màu đỏ # 40%): Quần thể tế bào bất
thường. P2 (màu xanh lá # 52%): Quần thể tế
bào lympho trưởng thành. P3 (màu xanh
dương # 0.5%): Quần thể tế bào mono
trưởng thành. P4 (màu hồng # 6.5%): Quần
thể bạch cầu hạt trưởng thành. P5 (màu vàng
# 1%): Hồng cầu và mảnh vỡ.
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
352
Chẩn đoán AUL được nghĩ đến khi quần
thể blast không biểu hiện các dấu ấn miễn
dịch hay bất thường sinh học phân tử đặc
hiệu cho dòng tủy, lympho B hay lympho T.
Sau khi kết hợp các dữ liệu lâm sàng, tế bào
học, giải phẫu bệnh, dấu ấn miễn dịch và di
truyền sinh học phân tử, NB được chẩn đoán
xác định là AUL và hóa trị theo phác đồ
FRALLE 2000 B2.
Trong giai đoạn tấn công, NB nhạy
corticoid khi không còn hiện diện blast trong
phết máu ngoại biên ở ngày 8 và nhạy hóa trị
liệu khi số lượng blast trong tủy xương ở
ngày 21 là 3%. Ở ngày 45 của giai đoạn tấn
công, huyết đồ NB hồi phục, mật độ tế bào
tủy xương bình thường với 2% blast, đếm tế
bào dòng chảy mẫu tủy xương không phát
hiện quần thể blast có kiểu hình giống với
lúc chẩn đoán, công thức nhiễm sắc thể tủy
xương là 46,XY [20]. Do đó, NB được đánh
đạt lui bệnh hoàn toàn (CR: complete
response) với bệnh tồn lưu tối thiểu (MRD:
Minimal residual diseas) âm tính sau giai
đoạn tấn công. NB được tiếp tục hóa trị theo
phác đồ FRALLE 2000 B2, hiện hoàn tất giai
đoạn trung gian và đang duy trì đáp ứng điều
trị tốt với lâm sàng ổn, huyết đồ trong giới
hạn bình thường, tủy đồ blast < 5%, MRD
lần gần nhất thực hiện sau giai đoạn củng cố
âm tính. Trong quá trình điều trị, NB gặp
một số biến chứng như sốt giảm bạch cầu
hạt, tăng men gan do thuốc. Những biến
chứng này đáp ứng tốt với kháng sinh, kháng
nấm tĩnh mạch và thuốc hạ men gan.
IV. BÀN LUẬN
AUL và MPAL là hai phân loại dưới
nhóm của ALAL thất bại trong việc biệt hóa
thành một dòng tế bào tạo máu duy nhất. Các
tiêu chí về kiểu hình miễn dịch để thiết lập
chẩn đoán AUL tương đối nhất quán theo
thời gian và được định nghĩa là không biểu
hiện của các dấu hiệu đặc trưng của dòng. Ở
NB được báo cáo, quần thể blast không biểu
hiện các dấu ấn đặc trưng cho dòng tủy như
MPO hay các dấu ấn biệt hóa của bạch cầu
đơn nhân (CD11c, CD14, CD64). Tuy nhiên,
sư vắng mặt các dấu ấn đặc trưng cho dòng
tủy kể trên có thể gặp trong trường hợp AML
có độ biệt hóa tối thiểu. Trong các dấu ấn
liên quan đến dòng tủy khác như CD13,
CD33, CD117, NB chỉ biểu hiện CD33, do
đó, NB không đủ tiêu chuẩn chẩn đoán AML
có độ biệt hóa tối thiểu theo WHO [2]. Đồng
thời, NB cũng không biểu hiện các dấu ấn
đặc trưng cho dòng lympho T như CD3 hay
cyCD3. Đối với dòng lympho B, NB chỉ biểu
hiện CD19(+) yếu khi so với quần thể tế bào
lympho B trưởng thành bình thường (Hình
2). Trong trường hợp này, theo tiêu chuẩn
của WHO, chẩn đoán dòng lympho B cần
thêm sự biểu hiện mạnh của ít nhất 2 trong 3
dấu ấn gồm: CD79a, cyCD22 hoặc CD10
[2]. Tuy nhiên, NB chỉ có 5% quần thể blast
dương tính mạnh với cyCD79a, do đó chẩn
đoán bạch cầu cấp dòng lympho B không
được đặt ra trên NB này. Kiểu hình miễn
dịch của quần thể blast trong AUL thường
biểu hiện các biểu hiện các dấu ấn non như
CD34, HLA-DR, CD38 hay TdT, điều này
tương tự đặc điểm quần thể blast của NB.
Việc sử dụng corticoid là nguyên nhân gây
mất các dấu ấn đặc hiệu dòng ít được nghĩ
đến do corticoid liều cao được ghi nhận làm
giảm các dấu ấn non như CD34, CD10 và
TdT hơn là ảnh hưởng đến những dấu ấn đặc
hiệu dòng. Ngoài ra, NB cũng không có bất
thường tế bào hay các đột biến gen nào đặc
trưng cho dòng. Vì vậy, dựa vào các đặc
điểm của kiểu hình miễn dịch và di truyền
phân tử, NB được chẩn đoán AUL theo phân
loại của WHO phiên bản thứ 5 [2].
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
353
Về tiên lượng bệnh, dựa trên dữ liệu lớn
nhất về AUL từng được công bố của Ayman
Qasrawi và cộng sự cho thấy tuổi là một
trong những yếu tố tiên lượng quan trọng
trong AUL khi OS trung vị càng giảm khi
tuổi càng tăng. Ở người lớn, khi so sánh với
các trường hợp AML và ALL được chẩn
đoán cùng thời điểm, AUL có tiên lượng xấu
nhất khi OS trung vị là 9 tháng so với 27
tháng ở ALL và 13 tháng ở AML. Ngược lại,
ở trẻ em, OS 3 năm của AUL là 85%, thấp
hơn 91% ở ALL nhưng cao hơn 67% ở
AML. Tuy nhiên, ở trẻ em, nhóm 10 - 17
tuổi như trong trường hợp bệnh của chúng tôi
có tiên lượng kém hơn khi OS 3 năm là 76%,
thấp hơn nhóm trẻ < 10 tuổi là 82% [3].
Do sự hiếm gặp của AUL nên hiện tại
AUL vẫn chưa có hướng dẫn điều trị rõ ràng.
Trong hầu hết các nghiên cứu trên nhóm
ALAL ở trẻ em, phác đồ hóa trị liệu đa tác
nhân tương tự ALL được ưu tiên hơn là phác
đồ AML. Một nghiên cứu hồi cứu đa quốc
gia trên 233 bệnh nhi ALAL cho thấy thời
gian sống không biến cố (EFS: Event free
survival) 5 năm ở nhóm điều trị theo phác đồ
ALL (80% ± 4%) cao hơn so với nhóm điều
trị phác đồ AML (36% ± 7,2%) và nhóm kết
hợp hai phác đồ (50% ± 12%). Đặc biệt, khi
xét nhóm ALAL có CD19(+), phác đồ ALL
có hiệu quả vượt trội khi EFS 5 năm là 83%
± 5,3% so với phác đồ AML (0% ± 0%) và
phác đồ phối hợp (28% ± 14%). Trong
nghiên cứu này, phác đồ AML chỉ được ưu
tiên trong một số ít trường hợp ALAL
CD19(−) và không có các đặc điểm khác của
dòng lympho kèm theo [4]. Ngược lại, ở
người lớn, phác đồ điều trị AML hay ALL
đều có thể được chấp nhận [3]. NB của
chúng tôi có biểu hiện CD19(+) nên phác đồ
điều trị theo ALL ở trẻ em là FRALLE 2000
được lựa chọn, đồng thời NB được phân
nhóm B2 do tiên lượng xấu của AUL cũng
như độ tuổi và bộ nhiễm sắc thể phức tạp.
Đối với ALAL, người ta thấy rằng ghép
tế bào gốc tạo máu đồng loài ở những NB đạt
lui bệnh sau khi hóa trị sẽ giúp cải thiện sống
còn dài hạn [5]. Tuy nhiên, trong báo cáo ca
bệnh gần đây trên 10 trường hợp AUL trải
qua ghép tế bào gốc cho kết cục khá ảm đạm
với tỉ lệ tái phát cao. Kết quả cho thấy tại
thời điểm một năm sau ghép, OS chỉ đạt
37,5% và tỉ lệ tái phát lên tới 53,3%. Các yếu
tố như bất thường nhiễm sắc thể và đáp ứng
bệnh tại thời điểm trước ghép ảnh hưởng đến
kết cục ghép của NB AUL [4]. Do đó, việc
lựa chọn ghép tế bào gốc nên được cá nhân
hóa dựa vào độ tuổi, bệnh nền, bất thường tế
bào, phân tử kèm theo, đáp ứng và MRD sau
hóa trị cũng như người cho tế bào gốc phù
hợp [6]. NB của chúng tôi đạt CR sau hóa trị
tấn công với MRD âm tính, không tìm được
người cho phù hợp nên được tiếp tục hóa trị
theo phác đồ FRALLE 2000 B2 và hiện cho
đáp ứng tốt.
Gần đây, có các phương pháp điều trị
AUL cũng đang được thử nghiệm và cho kết
quả khả quan. Đối với những NB lớn tuổi,
nhiều bệnh kèm, không thể trải qua hóa trị
cường độ cao có thể cân nhắc những thử
nghiệm hóa trị liều thấp như các tác nhân
giảm methyl hóa (azacitidine), thuốc ức chế
BCL2 (venetoclax), cytarabine hoặc
vincristine và corticoid [6]. Gần đây, một NB
AUL được báo cáo có đột biến IDH1, thất
bại trong hóa trị ban đầu nhưng đáp ứng với
phương pháp điều trị trúng đích (ivosidenib)
[7].