T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
407
BÁO CÁO MỘT TRƯỜNG HỢP U LYMPHO TẾ BÀO B ĐỘ ÁC CAO
CÓ TÁI SẮP XẾP GEN MYC VÀ BCL2 CHUYỂN DẠNG TỪ U LYMPHO
DẠNG NANG MANG ĐẶC ĐIỂM TRÙNG LẤP BẠCH CẦU CẤP
Tiêu Ngọc Kim Ngân1, Nguyễn Đắc Quỳnh Anh1,
Đặng Hoàng Thiên1, Lê Huỳnh Ngọc Hân1
TÓM TẮT47
U lympho dạng nang (FL) thuộc nhóm u
lympho không Hodgkin phổ biến thứ hai, thưng
gặp ở ngưi lớn và có lâm sàng diễn tiến chậm.
Sự chuyển dạng mô học FL sang nhóm diễn tiến
nhanh xảy ra với tỉ lệ 2% đến 3% mỗi năm kể từ
khi chẩn đoán và thưng tiên lưng xấu. Đa số
các trưng hp FL chuyển dạng u lympho tế bào
B lớn lan tỏa, không đặc hiệu (DLBCL, NOS). Ít
gặp hơn, có thể chuyển dạng u lympho tế bào B
độ ác cao (HGBL) với tái sắp xếp gen MYC và
BCL2 và/hoặc BCL6, cn đưc gọi là u lympho
với “double-hit” hoặc “triple-hit”. Một số trưng
hp hiếm có thể chuyển dạng tế bào non giống
nguyên bào lympho và mang kiểu hình miễn dịch
tế bào chưa trưởng thành như mất hoặc giảm biểu
hiện CD45, CD20, BCL6 và dương tnh với TdT.
Chẩn đoán phân biệt B-ALL và blastoid-HGBL
là một thách thức lớn trong thực hành lâm sàng,
đặc biệt trên những trưng hp tế bào u hiện diện
đồng thi ở tủy xương và hạch lympho. Chẩn
đoán phân biệt B-ALL và blastoid-HGBL là cực
kỳ quan trọng do hai thể bệnh này có phác đồ
điều trị và tiên lưng hoàn toàn khác nhau. Các
xét nghiệm về kiểu hình miễn dịch và di truyền
1Bệnh viện Truyền máu - Huyết học
Chịu trách nhiệm chính: Tiêu Ngọc Kim Ngân
SĐT: 0902345003
Email: ngantnk@bth.org.vn
Ngày nhận bài: 30/7/2024
Ngày phản biện khoa học: 01/8/2024
Ngày duyệt bài: 24/9/2024
học phân tử vô cùng hữu ích trong chẩn đoán
phân biệt. Chúng tôi báo cáo một trưng hp
bệnh nhân nam 58 tuổi, ghi nhận triệu chứng B,
giảm các dòng tế bào máu, gan lách to, hạch to,
xâm lấn dạ dày và tủy xương. Tế bào u có hình
thái blastoid, dương tnh với CD10, BCL6,
PAX5 và âm tính với CD20, CD34, TdT, BCL2.
Đếm tế bào dòng chảy mẫu tủy hiện diện đồng
thi hai quần thể lympho B trưởng thành bất
thưng và lympho B chưa trưởng thành. Xét
nghiệm di truyền học tế bào ghi nhận nhiễm sắc
thể bất thưng; đột biến chuyển đoạn
t(14;18)(q32;q21) và t(2;8)(p12;q24). Bệnh nhân
đưc chẩn đoán HGBL có tái sắp xếp gen MYC
và BCL2 chuyển dạng từ FL và đưc tiến hành
điều trị tích cực bằng phác đồ etoposide,
prednisone, vincristine, cyclophosphamide,
doxorubicin và rituximab (EPOCH-R). Bệnh
nhân chỉ đạt đáp ứng trong thi gian ngắn sau đó
tử vong do u lympho tiến triển.
Từ khóa: U lympho dạng nang, U lympho tế
bào B độ ác cao, Bạch cầu cấp dòng lympho B,
chuyển dạng mô học.
SUMMARY
HIGH-GRADE B-CELL LYMPHOMA
WITH MYC AND BCL2
REARRANGEMENTS TRANSFORMED
FROM FOLLICULAR LYMPHOMA
AND OVERLAPPING FEATURES OF
ACUTE LYMPHOBLASTIC
LEUKEMIA: A CASE REPORT
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
408
Follicular lymphoma, the second most
common non-Hodgkin lymphoma (NHL),
primarily affects adults and shows an indolent
clinical course. The histologic transformation of
FL to an aggressive form of NHL occurs at a
constant rate of 2% to 3% per year from
diagnosis of FL and is typically associated with a
poor clinical outcome. Most commonly,
histologic transformation from FL manifests as a
diffuse large B-cell lymphoma, not otherwise
specified (DLBCL, NOS). Less frequently, HT
may result in a high-grade B-cell lymphoma
(HGBL) with MYC and B-cell lymphoma
protein 2 (BCL2) and/or BCL6 gene
rearrangements, also known as “double-hit” or
“triple-hit” lymphomas. In very rare cases, the
transformed tumor cells may exhibit
lymphoblastic features and show additional
features of immature cells, such as loss of CD45,
CD20, BCL6 and express TdT. This makes it
challenging for pathologists to differentiate
between blastoid-HGBL and B-ALL, especially
when the neoplasm first appears in the bone
marrow and lymph nodes. It's crucial to
accurately distinguish between blastoid-HGBL
and B-ALL as the treatment and prognosis for
each are different. Immunophenotypic studies,
along with cytogenetic and/or molecular studies,
can be helpful in making this differential
diagnosis. In this case, we discuss a 58-year-old
male patient who presented with B symptoms,
cytopenia, hepatosplenomegaly,
lymphadenopathy, and involvement of the gastric
and bone marrow. This case showed blastoid
morphology, tested positive for CD10, BCL6,
PAX5, and negative for CD20, CD34, TdT, and
BCL2. Flow cytometry indicated abnormal
mature B cells and immature B cells, along with
a complex karyotype and the presence of
t(14;18)(q32;q21) and t(2;8)(p12;q24) genetic
abnormalities. This patient diagnosed high-grade
B-cell lymphoma with MYC and BCL2
rearrangements transformed from follicular
lymphoma and proceeded with the aggressive
treatment with dose-adjusted etoposide,
prednisone, vincristine, cyclophosphamide,
doxorubicin and rituximab (EPOCH-R)
treatment. He had a short-lived response before
dying from progressive lymphoma.
Keywords: Follicular lymphoma, High-grade
B-cell lymphoma, B-acute lymphoblastic
leukemia, histologic transformation.
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
U lympho dạng nang (FL) thuộc loại u
lympho không Hodgkin diễn tiến chậm. FL
có nguồn gốc từ tế bào trung tâm mầm và
thưng biểu hiện quá mức protein u lympho
tế bào B 2 (B-cell lymphoma protein 2 -
BCL2), một loại protein điều ha liên quan
đến sự chết tế bào bằng cách thúc đẩy hoặc
ức chế sự chết tế bào theo chương trnh. Mô
học hạch lympho ghi nhận sự hiện diện các
cấu trúc dạng nang tân sinh gồm các tâm bào
(centrocyte) và nguyên tâm bào (centroblast).
Tế bào u là các tế bào B tân sinh có nguồn
gốc trung tâm mầm nên biểu hiện các marker
tế bào B (CD19, CD20, CD79a) và các
marker trung tâm mầm (BCL6 và CD10) và
dương tnh với BCL2. Sự chuyển vị nhiễm
sắc thể t(14;18)(q32;q21) là đặc điểm di
truyền đặc trưng cho FL và đưc thấy ở 80 -
90% trưng hp (1, 2).
Sự chuyển dạng mô học đưc định nghĩa
là sự xuất hiện hình thái mô học ở dạng tiến
triển trên một bệnh nhân đã đưc chẩn đoán
u lympho diễn tiến chậm trước đó hoặc hai
dạng mô học đưc ghi nhận đồng thi tại
thi điểm chẩn đoán. Trong những trưng
hp hiếm, chẩn đoán đầu tiên có thể là mô
học ở dạng tiến triển, sau đó mới tìm thấy
bằng chứng u lympho diễn tiến chậm. U
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
409
lympho diễn tiến chậm (indolent lymphoma)
thông qua các đột biến tế bào sinh dưỡng sẽ
chuyển dạng mô học trở thành u lympho diễn
tiến nhanh (aggressive lymphoma), thưng
đưc xác định bởi sự gia tăng các tế bào u
kch thước lớn xâm nhập lan tỏa thay thế cho
các tế bào kch thước nhỏ ban đầu. Hầu hết
các trưng hp FL sẽ chuyển dạng mô học
thành u lympho tế bào B lớn lan tỏa, không
đặc hiệu (Diffuse large B-cell lymphoma, not
otherwise specified – DLBCL, NOS). Ít gặp
hơn, FL có thể chuyển thành u lympho tế bào
B độ ác cao (High-grade B-cell lymphoma –
HGBL) kèm tái sắp xếp gen MYC và BCL2
và/hoặc BCL6. Những trưng hp rất hiếm,
FL có thể chuyển dạng mô học sang HGBL
kiểu biến thể tế bào non, hnh thái tương tự
nguyên bào lympho (lymphoblast) và mang
kiểu hnh miễn dịch tế bào chưa trưởng thành
như mất hoặc giảm biểu hiện CD45, CD20,
BCL6 và dương tnh với TdT (3).
HGBL là phân nhóm mới đưc bổ sung
trong phân loại u hệ tạo máu và cơ quan
lympho của Tổ chức y tế thế giới cập nhật
năm 2016 (The 2016 revision of World
Health Organization WHO classification of
tumors of the hematopoietic and lymphoid
tissues). HGBL đưc chia thành 2 nhóm theo
đặc điểm di truyền bao gồm HGBL với tái
sắp xếp MYC, BCL2 và/hoặc BCL6 và
HGBL không kèm với tái sắp xếp MYC,
BCL2 và/hoặc BCL6 gọi là HGBL, NOS. Về
mặt mô học, HGBL có hnh thái đa dạng, đa
số tế bào u kch thước trung bnh – lớn dạng
trung gian giữa DLBCL và u lympho Burkitt
(Burkitt lymphoma - BL); và một số t
trưng hp dạng biến thể tế bào non (4). Các
trưng hp HGBL dạng tế bào non
(blastoid), đưc gọi là blastoid-HGBL.
Blastoid-HGBL cần chẩn đoán phân biệt với
bạch cầu cấp dng lympho B (B-ALL) và u
lympho tế bào áo nang dạng biến thể tế bào
non (blastoid-MCL). MCL thưng dương
tnh với CD5, Cyclin D1, SOX11 và thưng
mang chuyển vị t(11;14)(q13;q32)/CCND1-
IGH. B-ALL thưng dương tnh với dấu ấn
non như CD34, CD10 và TdT; không biểu
hiện CD20 (5). Thực tế dữ liệu về chẩn đoán
phân biệt B-ALL và blastoid-HGBL cn hạn
chế, đây là một thách thức lớn trong thực
hành lâm sàng. Như chúng ta đã biết u
lympho thưng liên quan đến hạch lympho,
trong khi hầu hết bạch cầu cấp không liên
quan đến hạch mà ảnh hưởng chủ yếu ở tủy.
Tuy nhiên, nếu tại thi điểm chẩn đoán bệnh
xuất hiện đồng thi ở hạch lympho và tủy
xương, việc phân biệt giữa blastoid-HGBL
xâm nhập tủy và B-ALL xâm lấn hạch là một
vấn đề nan giải; đặc biệt trong những trưng
hp kiểu hnh miễn dịch không điển hnh.
Các xét nghiệm về kiểu hnh miễn dịch, di
truyền học tế bào và di truyền phân tử vô
cng hữu ch trong chẩn đoán phân biệt các
trưng hp này.
Chúng tôi báo cáo một trưng hp bệnh
nhân nam, 58 tuổi, không ghi nhận tiền căn u
lympho, không sử dụng kháng thể đơn dng
kháng kháng nguyên CD20 như Rituximab
trước đó. Ghi nhận tế bào u dạng tế bào non
phân bố dạng lan tỏa đồng thi ở hạch
lympho, dạ dày và tủy xương với đặc điểm
hóa mô miễn dịch (IHC) CD3- CD20-
PAX5+ CD10+ BCL6+ BCL2- CD5-
CyclinD1- TdT- CD34- Cmyc+; dấu ấn miễn
dịch mẫu tủy xương phân tch đưc 2 quần
thể bất thưng cng hiện diện gồm quần thể
lympho B chưa trưởng thành khoảng 13% và
quần thể lympho B trưởng thành bất thưng
khoảng 6%; nhiễm sắc thể đồ bất thưng; có
chuyển vị t(14;18) (q32;q21) và t(2;8)
(p12;q24). Chúng tôi gặp khó khăn trong
việc xác định FL và chẩn đoán phân biệt giữa
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
410
Blastoid-HGBL CD20- xâm lấn tủy xương
và B-ALL xâm lấn hạch và dạ dày.
II. CA LÂM SÀNG
Bệnh nhân nam, 58 tuổi. Tiền sử khỏe
mạnh không ghi nhận bất thưng về nội khoa
lẫn ngoại khoa. Cách nhập viện 3 tháng,
bệnh nhân cảm thấy mệt mỏi, sốt, đổ mồ hôi
đêm, ăn uống kém, không ghi nhận tình trạng
chảy máu ở bất kỳ vị trí nào. Bệnh nhân sụt
14 kg trong 3 tháng. Khám lâm sàng ghi
nhận thể trạng bệnh nhân suy kiệt (BMI = 16
kg/m2), niêm mạc mắt nhạt, không ghi nhận
tình trạng xuất huyết. Gan lách không s
chạm. S thấy hạch cổ, hạch nách và hạch
bẹn, kch thước 1-2cm, giới hạn rõ, không di
động, s không đau.
Tổng phân tích tế bào máu ghi nhận tình
trạng thiếu máu với huyết sắc tố 9,3 g/dl,
tổng số lưng bạch cầu 9,7 x 109/L (35% tế
bào lympho và 55% bạch cầu hạt trung tính),
giảm tiểu cầu 78 x 109/L. Phết máu ngoại vi
ghi nhận 30% tế bào lympho và 60% bạch
cầu hạt trung tính, không thấy tế bào lạ.
Các xét nghiệm sinh hóa về chức năng
gan thận trong giới hạn bnh thưng (ALT 15
U/L (khoảng tham chiếu: 0-35 U/L), AST 25
U/L (khoảng tham chiếu: 0-35 U/L),
Bilirubin toàn phần 12,8 umol/L (khoảng
tham chiếu: 5-21 umol/L), Bilirubin trực
tiếp: 2,2 umol/L (khoảng tham chiếu: <3
umol/L), Creatinin 65 mmol/L (khoảng tham
chiếu: 58-96 mmol/L). Ghi nhận tăng β2-
microglobulin 3,49 mg/L (khoảng tham
chiếu: 0,8-2,4 mg/L) và LDH 1764 U/L
(khoảng tham chiếu: <240 U/L). Kiểm tra
huyết thanh học cho thấy không có bằng
chứng nhiễm HIV, viêm gan siêu vi B, viêm
gan siêu vi C.
CT-scan ngực bụng ghi nhận nhiều hạch
to toàn thân. Vùng cổ: nhiều hạch; kích
thước 1,15 x 1,33cm. Vùng nách: nhiều
hạch; kch thước 1,43 x 1,1cm. Trung thất:
nhiều hạch, kch thước 2.7 x 1.9cm. Ổ bụng:
các hạch kết khối kéo dài dọc từ trung thất
dọc theo động mạch chủ xuống đến chậu, có
một số vị trí không bắt thuốc (nghĩ hoại tử).
Vùng bẹn: nhiều hạch, kch thước 3.24 x
2.17cm. Gan to 16,5cm). Lách to 12,5cm.
Nội soi đưng tiêu hóa trên ghi nhận sang
thương dạ dày.
Bệnh nhân đưc tiến hành sinh thiết lõi
kim mô dạ dày và sinh thiết trọn hạch cổ trái
để chẩn đoán. Mô học mô dạ dày và hạch
lympho ghi nhận quần thể tế bào u dạng tế
bào non với kch thước trung bình, nhân tròn,
nhiễm sắc chất hơi mịn, hạt nhân rõ, bào
tương hẹp, phân bố dạng lan tỏa. Tế bào u
không biểu hiện marker dòng B (CD20) và
marker dòng T (CD3); chỉ số phân bào Ki67
rất cao khoảng 90% (Hình 1). Bên cạnh đó,
chúng tôi cũng thực hiện xét nghiệm tủy đồ
và sinh thiết tủy xương để đánh giá hnh thái
và kiểu phân bố tế bào u trong tủy. Tủy đồ
ghi nhận khoảng 40% tế bào kch thước 14-
24 micrometres, nhân trn, nhiễm sắc chất
hơi mịn, một số có hạt nhân, bào tương hẹp,
kiềm trung bnh, không chứa hạt. Sinh thiết
tủy xương cho thấy tăng mật độ tế bào tủy
(khoảng 90%), giảm nặng 3 dòng tế bào
máu, thay thế bởi quần thể tế bào u có hình
thái và kiểu hình miễn dịch tương tự mô hạch
và dạ dày với CD3- CD20- và Ki67+ khoảng
90% (Hình 2). Tế bào u không không biểu
hiện marker tế bào non (CD34, TdT); dương
tính với marker dòng B (PAX5); không biểu
hiện marker u lympho tế bào áo nang (CD5
và CyclinD1); không biểu hiện BCL2; dương
tính mạnh với marker trung tâm mầm (BCL6
và CD10).
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
411
Hình 1: Sinh thiết hch lympho
A: Mô học mô hạch lympho ghi nhận quần thể tế bào u dạng tế bào non (nhuộm
Hematoxylin – Eosin, 400x); B: Marker PAX5 dương tnh lan tỏa (IHC, 400x); C: Marker
CD34 âm tính (IHC, 400x); D: Marker TdT âm tính (IHC, 400x).
Hình 2: Sinh thiết mô tủy xương
A: Quần thể tế bào u dạng tế bào non phân bố dạng lan tỏa (nhuộm Hematoxylin – Eosin,
400x); B: Marker PAX5 dương tnh (IHC, 400x).