T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
501
BÁO CÁO TRƯỜNG HỢP NGƯỜI BỆNH U LYMPHO TẾ BÀO T
Ở TRẺ EM CÓ NHIỄM EPSTEIN-BARR VIRUS
Phan Ngô Quang Thạch1, Đặng Hoàng Thiên2,
Vanessa Dayton3, Huỳnh Nghĩa1,2
TÓM TẮT60
Đặt vấn đề: U lympho tế bào T ở trẻ em có
nhiễm Epstein-Barr virus (Systemic EBV
positive T-cell lymphoma of childhood – S-EBV-
TCL) là một bệnh lí tiến triển nhanh, xâm lấn
nhiều hệ cơ quan, gây suy đa cơ quan, và có thể
tử vong.
Mục tiêu nghiên cứu: Báo cáo một trường
hợp người bệnh S-EBV-TCL được chẩn đoán, và
điều trị tại bệnh viện Truyền máu Huyết học.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu:
Báo cáo ca. Chúng tôi chẩn đoán cho người bệnh
dựa trên kết quả giải phẫu bệnh từ mẫu sinh thiết
hạch, đánh giá giai đoạn bệnh và đáp ứng điều trị
dựa trên PET-CT scan.
Kết quả nghiên cứu: Sau hai chu kì hoá trị
liệu với phác đồ SMILE, người bệnh được đánh
giá kháng trị. Chúng tôi chuyển đổi sang phác đồ
ICE, và sau hai chu kì, người bệnh đạt lui bệnh
một phần, giảm đáng kể kích thước và tín hiệu
hấp thu FDG của các tổn thương ác tính xâm lấn
đa cơ quan.
1Đại học Y Dược TP.HCM
2Bệnh viện Truyền máu – Huyết học
3Hennepin Healthcare, Minneapolis, Minnesota,
Hoa Kì
Chịu trách nhiệm chính: Phan Ngô Quang Thạch
SĐT: 0942630852
Email: quangthach911@gmail.com
Ngày nhận bài: 30/7/2024
Ngày phản biện khoa học: 01/8/2024
Ngày duyệt bài: 25/9/2024
Kết luận: S-EBV-TCL là một bệnh lí hiếm
gặp, nằm trong bối cảnh phức tạp của nhiễm
EBV. Phác đồ điều trị hiện chưa được chuẩn hoá.
Từ khóa: Epstein-Barr virus, u lympho tế
bào T, trẻ em
SUMMARY
SYSTEMIC EPSTEIN-BARR VIRUS
POSITIVE T-CELL LYMPHOMA OF
THE CHILDHOOD: A CASE REPORT
Background: S-EBV-TCL is a rapidly
progressive disease, infiltrating many organs,
leading to multiple end-organ dysfunction
syndrome, and can be fatal.
Purpose: Reporting a S-EBV-TCL patient
being diagnosed and treated at Blood Transfusion
Hospital.
Materials and method: A case report. The
diagnosis was based on the pathology
examination of the lymph node, and PET-CT
scan was used for staging and response
assessment.
Results: After two cycles of SMILE
regimen, the patient were refractory to the
protocol. She was then treated with ICE regimen,
and she achieved partial response, with
significant recessive of the size and the FDG
uptake of the neoplastic sites of multiple organs.
Conclusions: S-EBV-TCL is a rare disease,
which is associated with the complex scenarios
of EBV infection. There is no standard treatment
protocol.
Keywords: Epstein-Barr virus, T-cell
lymphoma, childhood
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
502
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Epstein-Barr virus (EBV) là một loại
virus herpes thường gặp, và nhiễm EBV chủ
yếu ghi nhận ở trẻ rất nhỏ hoặc thanh thiếu
niên với đường lây truyền là qua chất tiết ở
hầu họng. Ở người lớn, hơn 90% trường hợp
đã từng phơi nhiễm và có kháng thể chống
lại EBV. Mặc dù về kinh điển, EBV tấn công
vào tế bào biểu mô đường hầu họng và tế bào
lympho B, một số hiếm trường hợp có rối
loạn tăng sinh tế bào lympho T hoặc tế bào
NK có nhiễm EBV được báo cáo.7 Vào năm
2022, Tổ chức Y tế Thế giới (World Health
Organization – WHO) đã cập nhật phân loại
các bệnh lí tăng sinh tế bào lympho T và NK
có nhiễm EBV ở trẻ em, bao gồm: hội chứng
thực bào máu (hemaphagocytic
lymphohistiocytosis - HLH) thứ phát sau
EBV, nhóm bệnh lí EBV mạn tính hoạt hoá
(chronic active Epstein-Barr virus –
CAEBV), và u lympho tế bào T ở trẻ em có
nhiễm EBV (S-EBV-TCL).1, 4 Đây là các
bệnh lí rất hiếm gặp, có xu hướng tăng biểu
hiện ở người châu Á (chủ yếu ở Nhật Bản,
Đài Loan, Trung Quốc) và một số dân tộc ở
Hoa Kì.
U lympho tế bào T ở trẻ em có nhiễm
EBV là một bệnh lí đe doạ tính mạng, đặc
trưng bởi sự tăng sinh đơn dòng của các tế
bào lympho T nhiễm EBV, với kiểu hình
hoạt hoá tính gây độc tế bào. Bệnh có thể
xuất hiện một thời gian ngắn sau nhiễm EBV
cấp hoặc xuất hiện trong bối cảnh nhiễm
EBV hoạt động mạn tính. Bệnh tiến triển
nhanh, thường trong vài ngày đến vài tuần,
gây suy đa cơ quan, nhiễm khuẩn huyết, và
tử vong. HLH gần như xuất hiện trong bệnh
cảnh này.4
Hiện nay chưa có một hướng dẫn điều trị
chuẩn, chỉ có các trường hợp báo cáo ca trên
y văn thế giới.9-11 Do đó, chúng tôi báo cáo
một trường hợp S-EBV-TCL được chẩn đoán
và điều trị tại bệnh viện Truyền máu Huyết
học, để góp phần hiểu rõ thêm về diễn tiến và
điều trị của người bệnh S-EBV-TCL.
II. BÁO CÁO CA BỆNH
Người bệnh nữ, 16 tuổi, đến khám tại
bệnh viện Truyền máu Huyết học lần đầu
vào năm 2021, vì sốt kéo dài. Tiền căn: cách
nhập viện 3 năm, người bệnh được chẩn
đoán viêm màng não chưa rõ tác nhân tại
bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới, điều trị với kháng
sinh, với di chứng giảm thính lực và thị lực,
nhưng các di chứng cải thiện sau 1 năm. Tại
bệnh viện Truyền máu Huyết học, thăm
khám lâm sàng ghi nhận hội chứng thiếu
máu, lách to độ 3, bán manh thái dương hai
bên, thị lực giảm, đồng tử hai bên 3 mm,
phản xạ ánh sáng dương tính, không yếu liệt.
Các xét nghiệm cận lâm sàng ghi nhận:
- Huyết đồ: nồng độ hemoglobin (Hgb)
8,9 g/dL, tiểu cầu (PLT) 70 x 109/L, bạch cầu
(WBC) 3,7 x 109/L, bạch cầu hạt: 1,48 x
109/L, phết máu ngoại biên: tiểu cầu thấp,
neutrophil 30%, lymphocyte 60%, monocyte
7%, eosinophil 3%.
- Đông máu: PT 15,1 giây, aPTT 30,3
giây, định lượng fibrinogen 2,43 g/l.
- Sinh hoá: tăng triglycerid (344,5
mg/dl), tăng ferritin (1.609 ng/ml), tăng 2-
microglobulin (5,45 mg/l), các xét nghiệm
sinh hoá thường quy khác chưa ghi nhận bất
thường.
- Tuỷ đồ ghi nhận hiện diện chủ yếu
lymphocyte nhỏ, nhân kéo dài, lympho tập
trung đám, bên cạnh có một số tế bào có kích
thước lớn 18-22 micrometres, kèm khoảng
1% histiocyte thực bào hồng cầu trưởng
thành.
- Dấu ấn miễn dịch bằng phương pháp tế
bào dòng chảy ghi nhận quần thể lympho
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
503
trưởng thành chiếm khoảng 53% tủy (T
helper/T cytoxic khoảng 9/1) có kiểu hình
CD45BrightCD34–HLA.DR
CD2+CD3+cyCD3+CD5+CD7+CD4+CD8CD
16–CD57+CD56–CD38.
- Sinh thiết tuỷ: mật độ tế bào tuỷ 100%.
Hiện diện khá nhiều tế bào dạng lympho nhỏ
và một số tế bào kích thước lớn, có 1-2 nhân,
hạt nhân rõ, bào tương rộng, ái kiềm, nhuộm
hoá mô miễn dịch ghi nhận CD3 (-), CD20 (-
), PAX5 (-), CD45 (-), CD30 (+), CD15 (-),
ALK (-), CD43 (-), CD2 (+), CD5 (-), CD7
(+), CD4 (-), CD8 (-), CD56 (+), CD68 (-),
CISH-EBER (+).
- Định lượng EBV-DNA: 2.635 bản
sao/ml.
- Siêu âm phần mềm: chưa ghi nhận
hạch cổ, nách, bẹn. Siêu âm bụng: gan to
(đường kính 15 cm), lách to (đường kính 17
cm).
- Chọc dò dịch não tuỷ: chưa ghi nhận
bất thường.
Người bệnh thoả 5 yếu tố trên 9 tiêu
chuẩn theo Hiệp hội thực bào máu năm 1994
(HLH-94): huyết đồ giảm 2 dòng tế bào máu,
triglycerid tăng 3 mmol/l, ferritin 500
g/l, hình ảnh thực bào máu trong tuỷ
xương, và lách to. Tại thời điểm này, chúng
tôi chẩn đoán người bệnh mắc bệnh HLH thứ
phát sau nhiễm EBV mạn tính hoạt hoá tế
bào T/NK hệ thống (CAEBV T/NK cell,
systemic form), trên nền di chứng viêm
màng não. Phác đồ được lựa chọn là HLH-94
(Dexamethasone, Etoposide, Cyclosporin A
và tiêm kênh tuỷ với hoá chất). Ở các thời
điểm đánh giá, người bệnh đạt đáp ứng hoàn
toàn và điều trị giai đoạn duy trì ở phòng
khám.
Đến tháng 11 năm 2023, người bệnh than
đau lưng, yếu, dị cảm hai chân tăng dần kèm
sốt 1 – 2 lần trong ngày. Các xét nghiệm cận
lâm sàng ghi nhận:
- Huyết đồ: Hgb 8,0 g/dL, PLT 75 x
109/L, WBC 3,45 x 109/L, bạch cầu hạt 0,96
x 109/L
- Đông máu: PT 15 giây, aPTT 29 giây,
fibrinogen 2,25 g/L
- Sinh hoá: tăng ferritin (2.074,22
ng/ml), triglycerid chức năng gan, thận trong
giới hạn bình thường.
- Tuỷ đồ và sinh thiết tuỷ: chưa ghi nhận
bất thường.
- Sinh thiết hạch: Hạch mất cấu trúc, còn
hiện diện vài nang lympho thứ phát, tăng sản
vùng T, tăng sản xoang kèm quần thể tế bào
kích thước lớn, nhân tròn, hơi tăng sắc, bào
tương rộng bắt màu hồng. Có hiện tượng thực
bào. Nhuộm hoá mô miễn dịch trên quần thể tế
bào lớn không điển hình: CD3 (-), CD20 (-),
CD56 (+), CISH-EBER (+), CD2 (+), CD4
(+), CD5 (-), CD7 (-), CD8 (-), TIA1 (+),
Granzyme B (+), Perforin (+), CD30 (+).
- Dấu ấn miễn dịch của dịch não tuỷ:
quần thể lympho T trưởng thành chiếm 78%
(T helper/T cytotoxic khoảng 4/1), có kiểu
hình:
CD45BrightCD2+CD5+CD1a−CD7CD3+cyCD
3+CD4CD8.
- Định lượng EBV: 62.653 bản sao/ml
- MRI sọ não: dày màng cứng 2 bên,
phải nhiều hơn trái, nghĩ xâm lấn. Tổn
thương chất trắng ở 2 bán cầu đại não, tổn
thương bản sọ chẩm phải, thành hốc mắt phải
nghĩ xâm lấn.
- PET-CT scan: nhiều hạch dọc cơ ức
đòn chũm hai bên và hố thượng đòn trái,
hạch hố nách trái, hạch rốn phổi 2 bên và
hạch ổ bụng, tăng hoạt động chuyển hoá, với
maxSUV 6,0 – 9,1. Các tổn thương tăng
chuyển hoá ở các cơ quan: tổn thương dạng
nốt rải rác hai phổi với maxSUV 3,5, dày
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
504
khu trú màng phổi hai bên với maxSUV 8,1,
lách to với maxSUV 8,3, nốt đồng đậm độ
gan hạ phân thuỳ IV với maxSUV 2,4, tổn
thương nhu mô hai thận với maxSUV 12,2,
tổn thương nhiều xương với maxSUV 12,2.
Nghĩ bệnh cảnh lymphoma.
Chúng tôi chẩn đoán người bệnh mắc
bệnh u lympho tế bào T ở trẻ em có nhiễm
EBV (S-EBV-TCL), giai đoạn IV theo Ann
Arbor, xâm lấn đa cơ quan. Chúng tôi tiến
hành điều trị với hoá trị liệu phác đồ SMILE
(Methotrexate, Ifosfamide, L-asparaginase,
Etoposide, Dexamethasone) và tiêm kênh tuỷ
với Depomedrol, Methotrexate và Aracytine.
Sau 2 chu kì SMILE, chúng tôi tiến hành
đánh giá đáp ứng điều trị với PET-CTscan,
và kết quả ghi nhận tổn thương phổi, màng
phổi, nhu mô hai thận và xương tăng lên về
hoạt động chuyển hoá, chỉ ra rằng bệnh tiến
triển.
Hình 11. Sinh thiết hạch của người bệnh lúc chẩn đoán
(Trái: Nhuộm Hematoxylin-Eosin x 100, Phải: nhuộm EBER)
Chúng tôi tiếp tục thay đổi điều trị với
phác đồ ICE (Ifosfamide, Carboplatin,
Etoposide). Người bệnh được chụp PET-CT
scan đánh giá đáp ứng sau 2 chu kì ICE, và
kết quả ghi nhận các tổn thương đáp ứng
điều trị: hạch cổ, màng phổi, phổi, lách, thận,
xương, đánh giá đạt đáp ứng một phần
(partial response – PR) theo tiêu chuẩn
Lugano. Hiện người bệnh đang được tiếp tục
điều trị phác đồ ICE.
III. BÀN LUẬN
S-EBV-TCL là một bệnh lí hiếm gặp,
nhưng tiến triển nhanh, đe doạ tính mạng do
tổn thương đa cơ quan. S-EBV-TCL có thể
bắt nguồn từ tình trạng nhiễm EBV nguyên
phát với ưu thế tế bào lympho T CD8+, hoặc
nhiễm EBV mạn tính hoạt hoá (CAEBV).
Bệnh lí này thường gặp ở dân số người châu
Á, chủ yếu ở Trung Quốc và Đài Loan. Một
số ít trường hợp lâm sàng được báo cáo tại
các nước Trung và Nam Mĩ.4
Trong ca lâm sàng trên, người bệnh biểu
hiện khởi đầu với HLH thứ phát sau EBV.
Phân loại bệnh lí ác tính huyết học của Tổ
chức Y tế Thế giới và các báo cáo ca lâm
sàng ghi nhận HLH gần như hiện diện trong
bệnh lí S-EBV-TCL.1, 3, 8 Các trường hợp
HLH kèm tăng nồng độ EBV trong máu có
biểu hiện lâm sàng đa dạng: (i) HLH gia đình
có liên quan đến EBV, trong đó nhiễm EBV
sẽ là yếu tố khởi phát bệnh trên một người
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
505
bệnh có các bất thường gen nhất định (ví dụ:
bệnh tăng lympho liên quan nhiễm sắc thể X
– XLP); (ii) HLH thứ phát sau EBV không
kèm bệnh ác tính (iii) HLH thứ phát sau bệnh
lí ác tính với biểu hiện lâm sàng của nhiễm
EBV mạn tính hoạt hoá tế bào T/NK hệ
thống (CAEBV T/NK cell, systemic form)
(iv) HLH thứ phát sau bệnh lí ác tính với
biểu hiện lâm sàng của u lympho tế bào
T/NK có nhiễm EBV (ví dụ: S-EBV-TCL).
Theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế
giới, các trường hợp nhiễm EBV mạn tính
hoạt tế bào T/NK hệ thống thường có hình
ảnh các tế bào lympho không có sự thay đổi
về hình thái gợi ý bệnh lí ác tính. Kiểu hình
miễn dịch của các tế bào nhiễm EBV thường
là tế bào lympho T trong 59% trường hợp,
ngoài ra tế bào NK trong 41%, hỗn hợp giữa
tế bào T và NK trong 4%, và tế bào lympho
B trong 2% trường hợp. Tế bào lympho T
trong nhiễm EBV mạn tính hoạt tế bào T/NK
hệ thống thường có CD4+, hiếm khi CD8+.4
Đây là điểm khác biệt với thể bệnh S-EBV-
TCL với đa số có lympho T CD8+.2, 4 Điều
này cũng được ghi nhận trong trường hợp
lâm sàng của chúng tôi. Tại thời điểm năm
2021, bên cạnh thoả các tiêu chuẩn chẩn
đoán của HLH, người bệnh không ghi nhận
hạch ngoại vi trên hình ảnh học, dấu ấn miễn
dịch ghi nhận tăng quần thể lympho T trưởng
thành, trong đó quần thể lympho T CD4+
chiếm ưu thế (T helper/T cytotoxic khoảng
9/1). Về tiên lượng, thời gian sống toàn bộ 5
năm ở người bệnh tăng sinh quần thể lympho
T là 59%, trong đó các trường hợp khởi phát
bệnh lúc > 8 tuổi, và rối loạn chức năng gan
là các yếu tố tiên lượng xấu.4 Về điều trị,
người bệnh nhiễm EBV mạn tính hoạt hoá tế
bào T/NK hệ thống có biểu hiện lâm sàng
của HLH cần được điều trị các phác đồ liên
quan HLH, và theo dõi sau đó. Nếu triệu
chứng của HLH kéo dài < 3 tháng (sốt, vã
mồ hôi đêm, sụt cân, tăng men gan, tăng
ferritin), không có đột biến gen, không tái
hoạt HLH, không có bệnh lí u lympho hoặc
bệnh bạch cầu đi kèm, và người bệnh đạt lui
bệnh sau điều trị theo các phác đồ liên quan
HLH (ví dụ: HLH-94) thì có thể theo dõi sát
tình trạng người bệnh cho đến khi bệnh tiến
triển. Nếu triệu chứng của HLH kéo dài trên
3 tháng, cần điều trị với các phác đồ hoá trị
liệu với các phác đồ điều trị u lympho tế bào
T (ví dụ: CHOP, DA-EPOCH) kết hợp ghép
tế bào gốc đồng loài.6 Người bệnh trong ca
lâm sàng trên đạt lui bệnh hoàn toàn sau phác
đồ HLH-94 và duy trì đáp ứng trong vòng 2
năm, nên vẫn được theo dõi. Tuy nhiên,
người bệnh nhiễm EBV mạn tính hoạt tế bào
T/NK hệ thống có nguy cơ tiến triển thành
bệnh lí ác tính như S-EBV-TCL.
Sau 2 năm theo dõi, người bệnh tiến triển
với các triệu chứng thần kinh. Kết quả sinh
thiết hạch ghi nhận hạch mất cấu trúc, tăng
quần thể tế bào lympho kích thước lớn, hình
thái không điển hình. Theo y văn, tế bào
lympho trong S-EBV-TCL có hình thái tế
bào rất đa dạng, từ những tế bào kích thước
nhỏ (thường gặp hơn) đến những tế bào dạng
lympho kích thước lớn không điển hình,
nhân không đều và tăng sắc.4 Về kiểu hình
miễn dịch, các tế bào ác tính sẽ có
CD2+CD3+CD56−TIA+và nhuộm CISH-
EBER (+). Đa số trường hợp nếu bệnh khởi
đầu từ nhiễm EBV nguyên phát cấp tính thì
tế bào ác tính biểu hiện CD8+, còn nếu bệnh
tiến triển từ nhiễm EBV mạn tính hoạt hoá
thì có thể có CD4+. Một số hiếm trường hợp
ghi nhận cả CD4+ và CD8+.4 Trường hợp của
chúng tôi tế bào u kích thước lớn biểu hiện
CD4+ phù hợp với bệnh tiến triển từ nhiễm
EBV mạn tính hoạt hoá trước đó. Về đánh
giá giai đoạn, PET-CT scan ghi nhận xâm lấn