VAI TRÒ CỦA STATIN TRONG PHÒNG NGỪA BIẾN CHỨNG TIM MẠCH Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
Ts.Bs. Nguyễn Khoa Diệu Vân Đại học Y Hà nội
Tỷ lệ tử vong do biến cố TM trên toàn thế giới
Western countries
30
Trên
Non-Western (developing)
countries
25
70%
6 million
20
l
s h t a e D
15
i
19 million
5 million
f o s n o
10
i l l i
M
s e s u a C r a u c s a v o d r a C m o r f
5
9 million
các nguyên nhân tử vong là do các biến cố TM và đột quỵ tại các nước đang phát triển.
0
1990
2020
KS Reddy. NEJM 2004; 350:2438
Các yếu tố nguy cơ tim mạch
• YẾU TỐ KHÔNG THAY ĐỔI
• YẾU TỐ THAY ĐỔI
ĐƯỢC
ĐƯỢC • Tuổi • Giới • Di truyền
• Hút thuốc lá • Béo phì • Tăng insulin máu • Tăng glucose máu • THA • Tăng Cholesterol máu:↑ TG;↓ HDL-C ↑ LDL - C
Bierman EL. Arterioscle Thromb 1992;12 : 647-656
Phối hợp các yếu tố nguy cơ tăng bệnh lý TM
X3.5
Taêng HA HATThu 150 mm Hg X1.5
RL lipid maùu TC 260 mg/dL (6.72 mmol/L) X2.3
X6.2
X2.8 X2.8
X4 X4
Ñaùi thaùo ñöôøng X1.8
.
Kannel WB. Importance of hypertension as a major risk factor in cardiovascular disease. In: Genest J, Koiw E, Otto K, eds. Hypertension: Physiopathology and Treatment. New York, NY: McGraw-Hill Book Co; 1977:888-910.
5
Bệnh nhân ĐTĐ có nguy cơ bệnh tim mạch tăng gấp 2-4 lần Trong nghieân cöùu naøy, beänh nhaân ÑTÑ chöa bò NMCT coù nguy cô bò NMCT cao nhö ôû beänh nhaân ñaõ töøng bò NMCT maø khoâng coù ÑTÑ
60
ê
50
û
ù
ÑTÑ, ñaõ bò NMCT; n=169 Khoâng ÑTÑ, Ñaõ bò NMCT; n=69 ÑTÑ, chöa bò NMCT; n=890 Khoâng ÑTÑ, chöa bò NMCT; n=1304
40
m a n 7 g n o r t
30
ä
â
20
á
ø
V T g n o h k a v
g n o v ö t o c T C M N o ñ t a u X
10
0
Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T, et al. N Engl J Med.1998;339:229-234.
UKPDS: Mối liên quan giữa RL Lipid máu và nguy cơ tim mạch ở BN ĐTĐ
(2693 bệnh nhân ĐTĐ)
LDL-C P<0.0001
HDL-C P<0.0001
Total cholesterol P<0.0001
Triglycerides P<0.0001
o i t a r d r a z a H
Lipid tertiles (mg/dL)
Turner RC et al. BMJ. 1998;316:823-828.
*Age- and sex-adjusted.
?
?
?
?
Vì sao bệnh nhân ĐTĐ có rối loạn Lipid máu lại tăng nguy cơ các biến cố TM ?
H L
Rối loạn Lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ
Fat Cells
Liver
FFA
CE
↓LPL
(↑CETP)
VLDL
HDL
IR
(hepatic lipase)
TG
TG Apo B VLDL
Apo A-1
CE (↑CETP) TG ↑HL
Kidney
Insulin
LDL
SD LDL
(hepatic lipase)
GÝnberg HN. J Clin. Invest.2000;406 : 453-458
Vai trò của LDL nhỏ đậm đặc trong VX ĐM
Vessel Lumen
Monocyte
Small-dense LDL
Endothelium
MCP-1
Adhesion Molecules
LDL
Intima
ox-LDL
Growth Factors Metalloproteinases
Macrophage
Cell Proliferation Matrix Degradation
Foam Cell
Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.
Cytokines
Unstable plaque
Nguy cơ biến cố TM ở bệnh nhân ĐTĐ
↑TG
↑ LDL nhỏ đặc
Nguy cơ biến cố TM tăng gấp 3 đến 6 lần
HDL-C
(Austin et al. Circulation 1990)
Liên quan giữa LDL – C và nguy cơ của bệnh lý mạch vành Khi có yếu tố nguy cơ rất cao, giảm LDL-C được coi là mục tiêu tốt trong quan điểm điều trị,và cũng là chiến lược chính và cơ bản trong các nghiên cứu lâm sàng.
Grundy SM, et al. JAM Coll Cardiol 2004;44:720
1.Điều trị rối loạn lipid máu ở BN ĐTĐ có làm giảm nguy cơ biến chứng tim mạch không ?
2. Statin có vai trò thế nào trong phòng ngừa biến chứng tim mạch ?
Yếu Tố nguy Cơ
Bệnh lý trung Gian
Biến cố LS cuối cùng (NMCT, Đột qụy, tử vong)
Dự phòng thứ phát
Ngăn ngừa phát triển Và làm chậm tiến triển của bệnh
Dự Phòng tiên Phát
Mục đích của điều trị
Change in risk factors
[[TIME - ascent of man]]
Kiểm soát đường máu và rối loạn Lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ
Hiệu quả các thuốc ĐT tăng Lipid máu
Kém
7-10%
10-18%
3%
Neutral or
Thuốc TC LDL HDL TG Dung nạp của BN
Bile acid sequestrants
10-20% 10-20% 14-35% 30-70% Nicotinic acid Kém đến TB
Fibrates Tốt 19% 4-21% 11-13% 30%
Statins* Tốt 19-37% 25-50% 4-12% 14-29%
Ezetimibe Tốt 13% 18% 1% 9%
Statin đã chứng minh hiệu quả lâm sàng ở bệnh nhân ĐTĐ
Döï phoøng nguyeân phaùt
Döï phoøng thöù phaùt
HPS*
4S* CARE*GREACE* HPS
0
0
ASCOT- LLA*
-5
-5
)
%
-10
-10
-15
-15
23%
-20
-20
24%
25%
P=.036
û
-25
-25
P<.0001
P=.05
33%
-30
ù
-30
P=.0003
( ô c y u g n m a i g c ö M
-35
-35
42%
42%
-40
-40
P=.001
P<.0001
*Ñaùnh giaù phaân nhoùm coù ÑTÑ.
-45
-45
Study populations and end points are not directly comparable. CVD end points varied between studies.
Nghiên cứu gộp điều trị Cholesterol
• Nghiên cứu gộp hồi cứu từ 90,056 BN trong 14 thử
nghiệm ngẫu nhiên với statin:
– Giảm LDL-C 1 mmol/L với statin trên BN có hoặc
không có bệnh lý tim mạch giúp giảm:
• Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân: 12%
• Bệnh TM: 19%
• Biến cố mạch chính: 21%
• NMCT ko tử vong: 26%
• Tử vong do bệnh TM: 19%
• Tỷ lệ cần tái thông mạch máu: 24%
Lancet 2005;366:1267-78
• Đột quỵ: 17%
Nghiên cứu CARDs (The Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study)
• Là thử nghiệm đầu tiên duy nhất sử dụng statin trong phòng ngừa tiên phát biến cố tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 .
• Thử nghiệm đa trung tâm mù đôi, ngẫu nhiên có đối chứng giả dược. Hai nhóm ĐT : một nhóm sử dụng, placebo, nhóm sử dụng atorvastatin 10 mg/ngày
• Tiêu chuẩn chọn: nhóm BN ĐTĐ typ 2 có tăng nguy cơ tử vong do TM, nhưng ko có biểu hiện LS của bệnh lý TM.
– 2838 BN ĐTĐ có ít nhất 1 yếu tố nguy cơ TM
LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol. Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.
• Mức LDL-C TB là 3.0 mmol/L (117 mg/dL)
CARDS: thiết kế nghiên cứu
Atorvastatin 10 mg/ng
2838 BN Placebo
Placebo
6- tuần trước khi chia Nhóm ngẫu nhiên
Bệnh nhân: Chọn tại 132 trung tâm tại Anh và Ireland
BN ĐTĐ typ 2 chưa có NMCT hoặc bệnh
mạch vành
≥1 yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành với LDL- C ≤4.14 mmol/L (160 mg/dL) và TG ≤6.78 mmol/L (600 mg/dL)
Tuổi từ 40-75
Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.
CARDS : Tiêu chí đánh giá
Chính:
• Tử vong do BMV cấp
• NMCT ko tử vong,gồm cả NMCT im lặng
Biến cố mạch vành cấp
• Đau thắt ngực ko ổn định
• Ngừng tim hồi sức thành công
• Can thiệp tái thông mạch vành
• Đột quị
Phụ
• Tử vong do mọi nguyên nhân
• Bất kỳ biến cố tim mạch nào
• Thay đổi chỉ số Lipid
CARDS : Đặc điểm của BN ĐTĐ trong nghiên cứu
Placebo Mean (SD) or N (%) 7.8 (6.3) Atorvastatin Mean (SD) or N (%) 7.9 (6.4)
Thời gian bị ĐTĐ (năm) ĐT ĐTĐ
228 (16.2%) 214 (15.0%) CĐĂ đơn độc
916 (65.0%) 207 (14.7%) 932 (65.3%) 210 (14.7%) Thuốc uống hạ ĐH đơn trị Insulin đơn trị
59 (4.2%) 72 (5.0%)
Insulin+ thuốc viên HbA1c % 7.8 (1.4) 7.9 (1.4)
Glucose máu (mmol/L) BMI Kg/m2 (SD) Béo phì (BMI >30Kg/m2) 9.8 (3.2) 28.8 (3.5) 537 (38.1%) 10.0 (3.3) 28.7 (3.6) 515 (36.1%)
CARDS : Đặc điểm của BN ĐTĐ trong nghiên cứu
Placebo Mean (SD) or N (%)
Atorvastatin Mean (SD) or N (%)
Huyết áp
Tâm thu (mmHg)
144 (16.1)
144 (15.9)
Tâm trương (mmHg)
83 (8.4)
83 (8.5)
940 (67%)
956 (67%)
Đang ĐT thuốc THA
Hút thuốc
323 (22.9%)
308 (21.6%)
Đang
601 (42.7%)
622 (43.6%)
Đã ngưng hút Ko hút bao giờ
485 (34.4%)
498 (34.9%)
Lipid trước nghiên cứu
Atorvastatin N=1428 Mean (SD) Placebo N=1410 Mean (SD)
Total cholesterol mmol/L (mg/dL)
5.4 (0.8) 207 (32)
5.4 (0.8) 207 (32)
LDL-C mmol/L
3.0 (0.7) 117 (28)
(mg/dL) 3.0 (0.7) 117 (27)
HDL-C
1.4 (0.3) 54 (12)
Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.
1.4 (0.3) 55 (13) mmol/L (mg/dL)
Lipid trước nghiên cứu
Atorvastatin Median (IQR)
Placebo Median (IQR)
1.70 (1.20, 2.40) 150 (106, 212)
Triglycerides (mmol/L) (mg/dL)
1.67 (1.17, 2.40) 148 (104, 212)
(mmol/L)
4.00 (3.42, 4.50) 155 (132,174)
Non-HDL-C (mg/dL)
3.93 (3.38, 4.50) 152 (131, 174)
Apolipoprotein A1 (mg/dL)
150 (132, 169)
150 (134, 169)
Apolipoprotein B (mg/dL)
115 (98, 131)
116 (101, 132)
IQR = Interquartile range
Hiệu quả của Atorvastatin trên các biến cố thuộc tiêu chí chính: Biến cố TM nặng kể cả đột quị
Relative Risk Reduction 37% (95% CI: 17-52)
15
P=.001
)
%
Placebo 127 biến cố
10
( d r a z a h
e v
Atorvastatin 83 biến cố
l
5
i t a u m u C
0
0
1
2
3
Years
4
4.75
Placebo Atorva
1410 1428
1351 1392
1306 1361
1022 1074
651 694
305 328
Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.
Tác động của Atorvastatin trên biến cố tim mạch bất kỳ
Mức giảm nguy cơ tương đối = 32% (95% CI 15-45) P=.001
20
Placebo 189 biến cố
)
15
%
à
Atorvastatin 134 biến cố
10
ä
5
( n o d g n o c ô c y u g N
0
Naêm
0
1
2
3
4
4.75
1410 1428
Placebo Atorva
1334 1372
1275 1337
992 1040
621 663
287 306
Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.
Hiệu quả của Atorvastatin trên mọi nguyên nhân tử vong Relative Risk Reduction 27% (95%CI: -1-48) P=.059
10
)
%
Placebo 82 tử vong
8
6
( d r a z a h
e v
Atorvastatin 61 tử vong
l
4
i t a u m u C
2
0
Years
0
1
2
3
4
4.75
Placebo Atorva
1410 1428
1395 1418
1370 1401
1094 1110
709 730
332 351
Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.
LDL-C ở nhóm BN được điều trị bằng Atorvastatin
3.0 mmol/L (117 mg/dL)
• 75% BN được ĐT có LDL-C <2.47 mmol/L (96 mg/dL)
2.0 mmol/L (77 mg/dL)
• 25% BN được ĐT có
LDL-C <1.66 mmol/L (64 mg/dL)
Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.
Tác dụng phụ trên cơ và men gan
Placebo
Atorvastatin 10mg
Loại biến cố
% BN (n)
% BN (n)
Tiêu cơ vân
0% (0)
0% (0)
CPK ≥ 10 ULN
0.7% (10)
0.1% (2)
CPK ≥ 10 ULN & TC
0% (0)
0.1% (1)
TD phụ trên cơ
0.1% (1)
0.1% (1)
ALT ≥3 ULN
1% (14)
1% (17)
AST ≥3 ULN
0.3% (4)
0.4% (6)
Tóm tắt nghiên cứu CARD:
• Atorvastatin giúp đem lại lơi ích đáng kể cho BN ĐTĐ typ 2 ko có tiền sử BMV với mức Cholesterol tăng ở mức độ nhẹ:
– Giảm 37% biến cố TM quan trọng (P=.001) – Giảm 48% nguy cơ đột quị (P=.016) – Giảm 27% xuất độ tử vong do mọi nguyên nhân
(P=.059)
hoặc tuổi của bệnh nhân.
• Hiệu quả là đồng nhất bất kể mức lipid ban đầu, giới tính
• Tính an toàn của atorvastatin là rất tốt và tương đương với
giả dược.
nghiên cứu sớm hơn dự kiến do kết quả đạt được ở nhóm điều trị là rất tốt.
Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.
• N/C CARDs là nghiên cứu thứ 2 của atorvastatin ngừng
Điều thu nhận được sau nghiên cứu CARDS !
• Xác định hiệu quả và tính an toàn của atorvastatin 10 mg
trong việc giảm nguy cơ tiên phát của các biến cố tim mạch ở BN ĐTĐ có hoặc không có tăng LDL-C
• NC đã góp phần cho các khuyến cáo của hiệp hội ĐTĐ Mỹ ( ADA
2005) đi xa thêm
– Ở những bệnh nhân ĐTĐ >40 tuổi không có biến cố TM đi kèm , với nồng độ cholesterol toàn phần 135 mg/dL (3.5 mmol/L), khuyến cáo điều trị bằng statin để đạt mục tiêu giảm LDL-C 30-40% bất kể mức LDL ban đầu là bao nhiêu.
– Mục tiêu phòng ngừa tiên phát với LDL-C <100 mg/dL (2.6
– BN ĐTĐ có biến cố TM rõ nên ĐT đạt mục tiêu LDL-C <70
mmol/L)
mg/dL (1.8 mmol/L)
Đồng thuận của các hiệp hội trong guidelines điều trị rối loạn lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ
Mục tiêu ĐT lipid máu ở BN ĐTĐ theo ADA
Lipid Mục tiêu ĐT
LDL-C *
<100mg/dl (<2,6 mmol/l) <70mg/dl (<1,8 mmol/l)**
HDL-C >40mg/dl ( >1,0mmol/l) đối với nam
> 50mg/dl (> 1,3mmol/l) đối với nữ
* Nếu đã sử dụng thuốc (statin) liều tối đa mà ko đạt được mục tiêu ĐT, mục tiêu cần
đạt là ↓ 40% LDL so với ban đầu cần đc xét tơi
** Mục tiêu cần đạt đc đối vơi BN nguy cơ rất cao: ĐTĐ + BC tim mạch
*** Theo ATP III nếu TG>200mg/dl (2,26)thì mục tiêu thứ 2 là Cholesterol không HDL <130mg/dl (3,4mmol/l).
ADA Diabetes care; 2008; 31( suppl 1): S12- S54
TG*** < 150mg/dl (<1,7mmol/l)
Khuyến cáo ĐT RL Lipid ở BN ĐTĐ theo ADA, AESD 2008
Cấp
Mức
Khuyến cáo
I
A
1. Tăng LDL và giảm HDL là yếu tố nguy cơ quan trọng đối với biến cố tim mạch ở BN ĐTĐ.
2. Statin là thuốc được lựa chọn đầu tiên
I
A
trong ĐT giảm LDL ở BN ĐTĐ.
I
B
3. BN ĐTĐ có kèm các biến cố TM statin nên được điều trị ngay ko cần xác định mức LDL ban đầu là bao nhiêu để đạt được mục tiêu ĐT LDL < 70mg/dl (1,8mmol/l)
Khuyến cáo ĐT RL Lipid ở BN ĐTĐ theo ADA, AESD 2008
Cấp
Mức
Khuyến cáo
IIB
B
4. Điều trị bằng Statin nên được áp dụng đối với BN ĐTĐ typ 2 >40 tuổi không có biến cố TM đi kèm nếu nồng độ CT >135mg/dl (>3,5mmol/l) với mục tiêu cần đạt được là LDL giảm 30-40% so với lượng LDL ban đầu.
Khuyến cáo ĐT RL Lipid ở BN ĐTĐ theo ADA, AESD 2008
Cấp
Mức
Khuyến cáo
5. Cân nhắc nên sử dụng statin ĐT cho
IIb
C
những BN ĐTĐ typ1 >40t có kèm nguy cơ biến cố TM suốt đời.
* BN ĐTĐ typ1 tuổi 18-39 typ 2<40t khi có nhiều các yếu tố nguy cơ như có bc thận, Ks ĐM kém, bc võng mạc, THA, tăng lipid máu, có HCCH, tiền sử gia đình có người bị biến cố TM từ lúc trẻ. Statin nên được khuyên dùng
Khuyến cáo ĐT RL Lipid ở BN ĐTĐ theo ADA, AESD 2008
Cấp
Mức
Khuyến cáo
6. BN ĐTĐ có tăng TG máu >2mmol/l
IIb
B
(177mg/dl) sau khi đạt được mục tiêu ĐT của LDL bằng statin, nên tăng liều Statin để đạt được mục tiêu thứ hai là Cholesterol không HDL. Trong một số trường hợp cần cân nhắc ĐT phối hợp với các thuốc khác như : Ezetimibe, nicotinic acid hoặc Fibrat
Tóm lại
• Rối loạn Lipid máu rất hay gặp ở BN ĐTĐ đặc biệt là ĐTĐ
typ 2 với đặc điểm tăng TG, giảm HDL và tăng LDL.
• Phối hợp KSĐM, chế độ ăn- luyện tập và sử dụng các
thuốc hạ lipid máu theo mục tiêu ĐT ( đặc biệt giảm
mạch ở BN ĐTĐ.
LDL) giúp phòng ngừa và giảm nguy cơ các biến cố tim
• Sử dụng sớm Statin đặc biệt là Atorvastatin với liều
10mg có thể giúp phòng ngừa tiên phát các biến cố TM ở
BN ĐTĐ týp 2 có kèm yếu tố nguy cơ tim mạch.
