T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
329
BÁO CÁO MỘT TRƯỜNG HỢP VIÊM TỤY CẤP DO 6-MERCAPTOPURINE
Ở BỆNH NHI BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO B
Hồ Châu Minh Thư1, Võ Thị Thanh Trúc1, Cai Thị Thu Ngân1
TÓM TẮT38
Giới thiệu: Mercaptopurine (6-
mercaptopurine, 6-MP) là một thành phần chính
trong giai đoạn điều trị duy trì và góp phần vào
việc cải thiện tỉ lệ sống còn toàn bộ trong bệnh
cảnh bạch cầu cấp dòng lympho (BCCDL) ở trẻ
em. Mặc dù 6-MP thường được dung nạp tốt, tuy
nhiên một số bệnh nhi có thể gặp phải các tác
dụng phụ đáng kể, dẫn đến gián đoạn quá trình
điều trị hoặc giảm liều thuốc, ảnh hưởng đến kết
quả dài hạn cũng như chất lượng cuộc sống.
Đáng chú ý nhất là các tác dụng phụ đường tiêu
hóa như buồn nôn, viêm tụy và độc tính gan. Báo
cáo ca lâm sàng: Chúng tôi trình bày một trường
hợp bệnh nhi nữ, 13 tuổi, BCCDL-B và được
chẩn đoán viêm tụy cấp do 6-MP sau khi hoàn tất
chu kì đầu tiên của giai đoạn điều trị duy trì. Sau
khi tình trạng viêm tụy ổn định, thông qua việc
sử dụng allopurinol kết hợp với giảm liều 6-MP,
chúng tôi nhận thấy bệnh nhi vẫn dung nạp tốt
với 6-MP mà không ghi nhận tình trạng viêm tụy
trở lại. Kết luận: Việc sử dụng allopurinol với
giảm liều 6-MP có thể là một liệu pháp an toàn
và hiệu quả ở trẻ em BCCDL gặp phải tình trạng
viêm tụy cũng như các độc tính đường tiêu hoá
khác liên quan đến 6-MP.
Từ khoá: Bạch cầu cấp dòng lympho,
allopurinol, mercaptopurine, viêm tụy.
1Bệnh viện Truyền máu Huyết học
Chịu trách nhiệm chính: Hồ Châu Minh Thư
SĐT: 0937027777
Email: thuthu.hochau@gmail.com
Ngày nhận bài: 30/8/2024
Ngày phản biện khoa học: 01/8/2024
Ngày duyệt bài: 20/9/2024
SUMMARY
CASE REPORT OF ACUTE
PANCREATITIS DUE TO 6-
MERCAPTOPURINE IN A CHILD
WITH B-CELL ACUTE
LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA
Introduction: Mercaptopurine (6-
mercaptopurine, 6-MP) is a crucial component in
the maintenance phase of treatment and
contributes to improving overall survival rates in
pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL).
While 6-MP is well-tolerated by a majority of
patients, some children experience significant
side effects which can result in substantial pauses
in therapy or dose reductions that may affect
long-term outcomes and influence quality of life.
Notably, the most significant side effects are
gastrointestinal ones such as nausea, pancreatitis,
and hepatotoxicity. Case Report: We present a
case of a 13-year-old female pediatric patient
with B-cell ALL who was diagnosed with acute
pancreatitis due to 6-MP after completing the
first cycle of the maintenance phase. Following
stabilization of pancreatitis through the use of
allopurinol combined with a reduced dose of 6-
MP, we observed that the patient continued to
tolerate 6-MP well without recurrence of
pancreatitis. Conclusion: The use of allopurinol
with a reduced dose of 6-MP may be a safe and
effective therapy in children with ALL who
experience pancreatitis and other gastrointestinal
toxicities related to 6-MP.
Keywords: Acute lymphoblastic leukemia,
allopurinol, mercaptopurine, pancreatitis.
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
330
I. GIỚI THIỆU
Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho
(BCCDL) là loại ung thư phổ biến ở trẻ em
và thanh thiếu niên1. Một trong các chiến
lược điều trị thiết yếu nhằm giảm nguy cơ tái
phát là giai đoạn duy trì kéo dài với 6-
mercaptopurine (6-MP) kết hợp các tác nhân
chống ung thư khác. 6-MP là một chất tương
tự purine cần được chuyển hóa thành dạng
hoạt động là nucleotide 6-thioguanine (6-
TGN) để đạt được hiệu quả ức chế tuỷ
xương. Một con đường chuyển hóa thay thế
liên quan đến sự hình thành 6-
methylmercaptopurine (6-MMP) được cho là
chịu trách nhiệm chính cho các tác dụng phụ
đường tiêu hóa như buồn nôn, viêm tụy và
độc tính gan2,3.
Viêm tụy cấp là một tác dụng phụ đã
được ghi nhận của liệu pháp thiopurine ở trẻ
em chẩn đoán bệnh viêm ruột (IBD) với tỉ lệ
2 – 4% nhưng hiếm khi được báo cáo ở trẻ
em BCCDL4,5. Việc sử dụng lại thường gây
tái phát viêm tụy, do đó trước đây những
trường hợp này sẽ được ngưng điều trị 6-MP.
Tuy nhiên, với sự hiểu biết ngày càng rõ hơn
về cơ chế chuyển hoá thuốc, liệu pháp kết
hợp giữa allopurinol với giảm liều 6-MP cho
thấy sự dung nạp tốt và hiệu quả ở trẻ em
chẩn đoán BCCDL gặp phải tình trạng viêm
tụy cũng như các độc tính đường tiêu hoá
khác liên quan đến 6-MP2-4.
II. CA LÂM SÀNG
Một bệnh nhân nữ, 13 tuổi, được chẩn
đoán BCCDL-B và điều trị theo phác đồ
FRALLE 2000 nhóm B2 do có tình trạng
kháng corticoid ngày 8.
Vào ngày 24 của giai đoạn Tăng cường
1, bệnh nhân (BN) xuất hiện triệu chứng đau
bụng, xét nghiệm (XN) cho thấy tăng men
tụy Amylase (881 U/L), Lipase (2.447 U/L)
và CT-Scan bụng ghi nhận tình trạng viêm
tụy cấp. Men gan tăng nhẹ với aspartate
aminotransferase (AST) là 44 U/L, alanine
aminotransferase (ALT) là 116 U/L và
bilirubin toàn phần là 1,5 mg/dL. Thời điểm
này, viêm tụy được nghĩ nhiều thứ phát do L-
Asparaginase và L-Asparaginase cũng đã
được ngưng không tiếp tục sử dụng ở giai
đoạn Tăng cường 2.
Vào ngày 29 của chu kì duy trì đầu tiên,
trước khi bắt đầu đợt thuốc thứ hai, bệnh
nhân lại xuất hiện các triệu chứng phù hợp
với viêm tụy cấp: đau bụng, men tụy amylase
và lipase tăng cao lần lượt là 978 và 3.280
U/L, CT scan bụng ghi nhận viêm tụy phù nề
(MCTSI 6 điểm) với kích thước đầu tụy
2,9cm, thân tụy 2cm, đuôi tụy 2,3cm, tụy bắt
thuốc đồng nhất, thâm nhiễm mỡ quanh tụy
kèm tụ dịch và dịch ổ bụng lượng ít. Men
gan ALT cao nhất là 88 U/L và bilirubin toàn
phần cao nhất là 1,6 mg/dL. Chúng tôi đã hỏi
bệnh sử, khám lâm sàng và làm các xét
nghiệm để khảo sát nguyên nhân gây viêm
tụy. Sau khi thảo luận, chúng tôi nhận thấy
thuốc là nguyên nhân được nghĩ đến nhiều
nhất, đặc biệt là 6-Mercaptopurine.
Khi viêm tụy đã ổn định, bệnh nhân đã
được khởi động lại giai đoạn duy trì chu kì 2
với đủ liều 6-MP (75mg/m2/ngày) và theo
dõi sát. Bảy ngày sau đó, chúng tôi nhận thấy
men tụy có xu hướng tăng trở lại với mức
Amylase, Lipase lần lượt là 225 và 435 U/L
khiến quá trình điều trị của bệnh nhân phải
tạm ngưng. Sau khi men tụy trở về bình
thường, chúng tôi quyết định giảm liều 6-MP
còn 37,5mg/m2/ngày (50% liều thông
thường) phối hợp với allopurinol
50mg/m2/ngày, các thuốc còn lại theo phác
đồ (Vincristin, Prednisone và Methotrexate)
vẫn sử dụng đủ liều. Bệnh nhân cũng được
khảo sát gen NUDT15 và không ghi nhận đột
biến.
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
331
Hình 4. Diễn tiến men tụy của bệnh nhân
Hình 5. Hình ảnh CT-scan của bệnh nhân
A. Viêm tụy phù nề (mũi tên màu trắng) -
B. Tụy bình thường sau 1,5 tháng
Sau 8 tuần điều trị, mức amylase và
lipase vẫn bình thường. Hiện bệnh nhân vẫn
đang điều trị giai đoạn duy trì tháng thứ 7 với
liều 6-MP ở mức 37,5mg/m2/ngày song song
với allopurinol, với tình trạng huyết đồ bình
thường, số lượng bạch cầu đa nhân trung tính
của bệnh nhân vẫn nằm trong khoảng trị liệu
mong muốn (từ 0,5 x 109/L đến 1,5 x 109/L)
và không hề ghi nhận thêm đợt viêm tụy cấp
nào nữa.
III. BÀN LUẬN
Viêm tụy cấp liên quan đến liệu pháp
thiopurine ở trẻ em được chẩn đoán viêm
ruột (IBD) cũng thường được mô tả trước
đây, nhưng hiếm khi được báo cáo ở trẻ em
BCCDL 4,5. Ở ca lâm sàng này, chúng tôi đã
hỏi bệnh sử, khám lâm sàng và làm các xét
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
332
nghiệm để khảo sát tác nhân gây viêm tụy.
Nguyên nhân từ đường mật ít nghĩ đến do
không ghi nhận bất thường về hình dạng, cấu
trúc, không sỏi, đường mật không giãn, kết
quả GGT trong giới hạn bình thường. Các
bệnh lý toàn thân cũng ít nghĩ do bệnh nhân
không sốt, không ghi nhận tiền căn các triệu
chứng đường tiêu hoá,… Bệnh nhân cũng
không có tiền căn ăn uống thịnh soạn, không
rượu bia, kết quả xét nghiệm riglycerid và
bilan lipid máu (Cholesterol, LDL-C, HDL-
C) đều trong giới hạn bình thường, vì thế
nguyên nhân chuyển hoá cũng được loại trừ.
Lúc này, thuốc là nguyên nhân được nghĩ
đến nhiều nhất, đặc biệt là 6-Mercaptopurine.
6-Mercaptopurine là một thành phần thiết
yếu của liệu pháp điều trị bệnh BCCDL, đặc
biệt là giai đoạn duy trì kéo dài. Mặc dù 6-
MP thường được dung nạp tốt, một số bệnh
nhân phải chịu các tác dụng phụ đáng kể như
độc tính đường tiêu hóa, bao gồm viêm gan,
hạ đường huyết, buồn nôn và viêm tụy, gây
ảnh hưởng đến quá trình điều trị 2-4.
Hình 6. Các con đường chuyển hoá của 6-Mercaptopurine 2
6-MP được chuyển hóa qua một số con
đường khác nhau để thành các dạng hoạt
động hoặc bất hoạt. Đầu tiên, hypoxanthine-
guanine phosphoribosyl transferase
(HGPRT) chuyển đổi 6-MP thành thio-
inosine monophosphate (TIMP), sau đó có
thể tiếp tục được chuyển hoá thành
nucleotide 6-thioguanine (6-TGN) dạng hoạt
động. 6-TGN được cho là chịu trách nhiệm
chính trong việc chống các tế bào ung thư, ức
chế tuỷ xương. Ngoài ra, 6-MP hoặc trung
gian TIMP có thể trải qua methyl hóa bởi
thiopurine methyltransferase (TPMT) để tạo
thành dạng 6-methylmercaptopurine (6-
MMP) dạng bất hoạt, chịu trách nhiệm cho
độc tính đường tiêu hoá bao gồm tăng men
gan, tăng bilirubin máu, viêm tụy, chán ăn,
hạ đường huyết, nôn mửa hoặc đau bụng 2,3,6.
Những độc tính này có thể biểu hiện ở mức
độ nhẹ cho đến nghiêm trọng, ảnh hưởng đến
chất lượng cuộc sống hoặc nguy cơ tổn
thương cơ quan lâu dài. Khi độc tính nghiêm
trọng xảy ra do 6-MP, các phác đồ điều trị
hiện tại khuyến nghị ngừng thuốc cho đến
khi các triệu chứng được ổn định, đôi khi
phải giảm liều ở đợt điều trị tiếp theo để
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
333
giảm thiểu các tác dụng phụ. Mặc dù điều
này thường hiệu quả trong việc giảm độc tính
nhưng việc giảm đồng thời 6-TGN có thể
làm giảm hiệu quả chống ung thư. Trong một
số trường hợp, 6-MP có thể bị ngừng hoàn
toàn, đặt bệnh nhân vào nguy cơ tái phát cao
hơn.
Sự thay đổi di truyền trong hoạt động của
các enzym liên quan đến con đường chuyển
hoá 6-MP và các chất tương tự purine khác.
Khoảng 10% bệnh nhân có biến thể di truyền
dẫn đến giảm hoạt động của TPMT, làm
chuyển hóa ưu tiên sang sản xuất 6-TGN.
Bên cạnh đó, NUDT15 được cho là
phosphoryl hóa các chất chuyển hóa 6-MP từ
dạng hoạt động thành dạng bất hoạt, vì thế
đột biến gen NUDT15 dẫn đến tích lũy các
chất chuyển hóa 6-MP ở dạng 6-TGN. Bệnh
nhân đột biến TPMT hoặc NUDT15 có thể
trải qua sự ức chế tủy xương nghiêm trọng
do mức độ chất 6-TGN hoạt động quá mức 2.
Do đó nhiều tổ chức ung thư trẻ em khuyến
cáo XN sàng lọc TPMT và NUDT15 trước
điều trị 6-MP, khuyến cáo giảm liều 6-MP ở
những BN có những biến thể gen liên quan
đến giảm nặng chuyển hóa 6-MP 2.
Một con đường thứ ba liên quan đến sự
thoái hóa của 6-MP thành acid uric hay acid
thiouric bởi xanthine oxidase (XO) và
xanthine dehydrogenase (XDH). Ngoài ra,
quá trình chuyển hóa xanthine oxidase (XO)
vô hiệu hóa đến 70% 6-MP dẫn đến sinh khả
dụng kém. Allopurinol là một chất tương tự
purine ức chế xanthine oxidase (XO), làm
tăng sự sinh khả dụng của 6-MP. Allopurinol
cũng đã được chứng minh làm thay đổi
chuyển hóa purine theo hướng tăng 6-TGN
hơn so với 6-MMP 2-4,6,7. Các nghiên cứu đã
chỉ ra rằng ức chế XO thông qua allopurinol
sẽ giảm sự chuyển hoá của 6-MP dọc theo
con đường này, cũng như allopurinol tăng
hoạt động HGPRT, từ đó tăng chuyển đổi 6-
MP thành 6-TGN (Hình 3). Tuy nhiên, do
tăng 6-TGN có thể gây tăng sự ức chế tuỷ
xương, 6-MP cần được giảm liều khi bắt đầu
sử dụng phối hợp với allopurinol. Liều
allopurinol 50 mg/m²/ngày (tối đa 100
mg/ngày) kết hợp với giảm liều 6-MP còn
50% là một sự khởi đầu hợp lý. Phần lớn các
báo cáo, duy trì liều allopurinol giống nhau
trong suốt quá trình điều trị cho các bệnh
nhân. Liều thích hợp 6-MP nên được điều
chỉnh dựa trên mức bạch cầu đa nhân trung
tính, mục tiêu từ 0,5 x 109/L đến 1,5 x 109/L
2-4,6.
Tương tự trên thế giới cũng đã ghi nhận
các trường hợp viêm tụy cấp do 6-MP ở bệnh
nhi BCCDL / lymphoma8. Như trên bài đăng
của tác giả Hadeel Halalsheh và cộng sự8 đã
báo cáo 2 trường hợp (TH) lâm sàng bệnh
nhi, một trường hợp BCCDL và một trường
hợp lymphoblastic lymphoma8. Tác giả
Patricia Zerra và cộng sự4 cũng báo cáo về 1
trường hợp bé trai, 11 tuổi chẩn đoán
BCCDL-B được điều trị theo phác đồ COG
AALL1131 nhóm nguy cơ cao, phát triển
viêm tụy cấp tái phát được cho là thứ phát do
6-MP4.
Chẩn đoán một trường hợp viêm tụy cấp
do thuốc khi BN cần thỏa tiêu chuẩn chẩn
đoán viêm tụy cấp, khi thỏa 2 trong 3 tiêu
chuẩn (theo Hướng dẫn Hiệp hội Tiêu hóa
Hoa Kỳ): (1) đau bụng phù hợp viêm tụy
cấp, (2) tăng amylase và/ hoặc lipase máu
trên 3 lần so với ngưỡng bình thường, (3)
hình ảnh học (CT-Scan hoặc MRI) phù hợp
với chẩn đoán viêm tụy cấp 5, và loại trừ các
nguyên nhân viêm tụy cấp thường gặp khác:
do sỏi, do rượu, tăng triglycerid máu,...5
Báo cáo gần đây cho thấy việc sử dụng
allopurinol ở bệnh nhi mắc BCCDL và
Lymphoma được điều trị 6-MP trong giai