HỘI THẢO KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH GIẢI PHẪU BỆNH CÁC TỈNH PHÍA NAM LẦN THỨ 14
52
BỆNH HỌC PHÂN TỬ CỦA SARCOMA MÔ MỀM
VÀ ỨNG DỤNG LÂM SÀNG
Bùi Thị Mỹ Hạnh1
TÓM TẮT6
Sarcoma mô mềm (SMM) là u trung mô ác
tnh hiếm gp chỉ chiếm 1% các u ác tnh nhưng lại
là mt nhm ln, đa dạng vi trên 70 typ và dưi
typ mô học khác nhau. Chẩn đoán SMM thường
gp khkhăn do sự đa dạng của các loại u cng
hình thái mô học cũng như sự hiếm gp của chúng.
Các tiến b về di truyền phn t không chỉ giúp
hiểu rõ hơn về cơ chế phn t mà còn cho thấy mối
liên quan mi giữa các typ sarcoma khác nhau để
phn loại SMM ph hợp hơn. Các thay đổi di
truyền đc hiệu này cũng là công cụ hỗ trợ quan
trọng để chẩn đoán hình thái học, ha mô miễn dch
và tiên lượng bệnh (như Sarcoma Ewing, Sarcoma
bao hoạt dch...). Ngoài ra, các gen hợp nhất đc
hiệu sarcoma và các sự kiện phn t liên quan c
thể là đch tiềm năng cho các tiếp cận điều tr mi
(Gleevec điều trSarcoma xơ bì lồi). Vì vậy, hiểu
biết về sinh học phn t của SMM sẽ giúp phát
triển các phương pháp điều tr mi và hiệu quả hơn.
Bài báo này sẽ tập trung vào những tiến b gần đy
trong các thay đổi di truyền phn t ng dụng trong
chẩn đoán, tiên lượng và điều trcác SMM.
Từ khóa: sarcoma mô mềm, bệnh học phn t,
di truyền phn t
1Bộ môn Giải Phẫu Bệnh - Đại học Y Hà Nội
Chu trách nhiệm chính: Bùi Th Mỹ Hạnh
ĐT: 0983340368
Email: hanhmydhy@gmail.com
Ngày nhận bài: 24/09/2024
Ngày phản biện khoa học: 02/10 và 09/10/2024
Ngày duyệt bài: 15/10/2024
SUMMARY
MOLECULAR PATHOLOGY OF SOFT
TISSUE SARCOMAS AND CLINICAL
IMPLICATIONS
Soft tissue sarcomas are rare malignant
mesenchymal tumors that account for less than 1%
of all malignant tumors but constitute a large and
heterogeneous group of tumors comprising >70
distinct histological types and subtypes. The
diagnosis of soft tissue tumors can be very
challenging, due to the large number of separate
entities, histologic diversity and rarity of most of
these tumor types. Molecular genetics analyses
have not only assisted in understanding the
molecular mechanism in sarcoma pathogenesis but
also demonstrated new relationships within
different types of sarcomas leading to a more
proper classification of sarcomas. These specific
genetic alterations are an important adjunct to
standard morphological and immunohisto-chemical
diagnoses, and in some cases have a prognostic
value, e. g., Ewing family tumors, synovial
sarcoma. In addition, sarcoma-specific fusion genes
and other emerging molecular events may also
represent potential targets for novel therapeutic
approaches such as Gleevec for
dermatofibrosarcoma protuberans. Therefore,
increased understanding of the molecular biology
of sarcomas is leading towards development of
newer and more effective treatment regimens. The
review focuses on recent advances in molecular
genetic alterations having an impact on diagnostics,
prognostication and clinical management of Soft
tissue sarcomas.
Keywords: soft tissue sarcomas, molecular
pathology, molecular genetics
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 545 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024
53
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Sarcoma mô mềm (SMM) là khối u ác
tnh tương đối hiếm, phát sinh trong các mô
liên kết, bao gồm mỡ, cơ, mạch máu, mô da
sâu, dây thần kinh, xương và sụn, chiếm
chưa đến 1% các khối u ác tính. Mc dù
được hình thành do đt biến gen tế bào gốc
trung mô, nhưng nguồn gốc tế bào chính xác
của hầu hết các u vẫn chưa rõ. Dựa trên phân
tích di truyền tế bào phân t, SMM có thể
được chia thành ba loại chính: (1) sarcoma
vi những thay đổi di truyền đc hiệu, có thể
được phân loại sâu dựa trên a) sự chuyển v
tương hỗ dẫn đến các bản phiên mã hợp nhất
gy ung thư, v dụ: EWSR1-FLI1 trong
sarcoma Ewing, FUS-DDIT3 trong sarcoma
mỡ nhày và SS18-SSX trong sarcoma hoạt
dch, và b) các đt biến gy ung thư cụ thể,
ví dụ: Đt biến KIT và PDGFRA trong các
khối u mô đệm đường tiêu hóa; (2) sarcoma
có b gen đơn giản (chiếm 18%, chẳng hạn
như sarcoma mỡ (LPS) biệt hóa và kém biệt
hóa vi sự khuếch đại của đoạn nhiễm sắc
thể (NST)12q13–15, mang các gen gây ung
thư MDM2, CDK4 và HMGA2); và (3)
sarcoma biểu hiện nhiều bất thường kiểu
nhân phc tạp, không có hình thái cụ thể, bao
gồm phần ln (>50%) các SMM thường gp
(sarcoma đa hình không biệt ha, sarcoma cơ
trơn và sarcoma mỡ đa hình thái...). Các gen
hợp nhất được phát hiện dễ dàng nhất bằng
kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ (FISH) và
PCR-sao chép ngược (RT-PCR) [8]. Những
thay đổi di truyền đc trưng này hỗ trợ chẩn
đoán loại sarcomas và trong mt số trường
hợp, mang thông tin tiên lượng hoc dự đoán
đáp ng vi điều tr. Những thay đổi di
truyền này kéo theo sự bc l của các protein
tương ng và là tiềm năng thay thế cho các
cho các kỹ thuật phân t đắt đỏ, phc tạp
bằng hóa mô miễn dch (HMMD) đơn giản
và rẻ tiền hơn. Những bất thường về di
truyền liên quan đến sarcoma cũng là mục
tiêu tiềm năng cho các phương pháp điều tr
mi, để cải thiện kết quả điều tr mt số
loại sarcoma nhất đnh. Trong bài báo này,
chúng tôi tổng hợp các bài viết trên y văn về
bệnh học phân t của SMM và ng dụng lâm
sàng của nó trong chẩn đoán, tiên lượng hoc
điều tr.
II. SARCOMA CÓ NHỮNG BIẾN ĐỔI DI
TRUYỀN ĐẶC HIỆU
2.1. Các sarcoma có sự chuyển đoạn
tương hỗ mã hóa các gen hợp nhất đặc
trưng
Các sự kiện di truyền đc biệt liên quan
đến sarcoma (S.) có thể làm phát sinh ít nhất
ba loại chất trung gian gy ung thư: yếu tố
phiên mã bất thường; tyrosine kinase thụ thể
hoạt đng cấu trúc (RTK) và các yếu tố tăng
trưng hoạt đng cấu trúc. Có thể phân loại
su hơn các dưi nhóm sarcoma nhờ các hiện
tượng này. Khoảng 15–20% các u trung mô
có sự chuyển đoạn đc hiệu trong mt kiểu
nhn tương đối đơn giản. Các sản phẩm tạo
thành do hợp nhất gen đng vai trò là yếu tố
phiên mã làm mất điều hòa các gen chu
trách nhiệm cho sự phát triển của khối u
(Ewing sarcoma), hoc chuyển v trí của mt
chất kích thích có hoạt tính cao pha trưc
gen gy ung thư thúc đẩy sự hình thành khối
u (yếu tố tăng trưng PDGFB được đt dưi
sự kiểm soát của chất kích thích COL1A1
được hoạt hóa khi có hợp nhất COL1A1-
PDGFB trong protuberans
dermatofibrosarcoma) [8].
Các gen hợp nhất liên quan đến gen
TET: Gần mt na protein hợp nhất tham gia
vào quá trình hình thành và phát triển
sarcoma cha mt phần sản phẩm của họ gen
TET, được đt tên theo các chữ cái đầu của
HỘI THẢO KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH GIẢI PHẪU BỆNH CÁC TỈNH PHÍA NAM LẦN THỨ 14
54
TLS/FUS, EWSR1 và TAFII68. Các protein
thuc họ TET cha mô típ nhận biết RNA
(87 acid amin đc trưng), c liên quan đến
gắn kết protein-RNA và tham gia vào quá
trình phiên mã và chuyển hóa RNA. Các
thành viên trong gia đình TET c thể thay thế
cho nhau trong quá trình phát triển mt dưi
nhm sarcomas. Do đ, cả EWSR1-DDIT3
và FUS-DDIT3 đều được tìm thấy trong S.
mỡ nhày/S. mỡ tế bào tròn; EWSR1-ERG
cũng như FUS-ERG đều c liên quan đến
các u họ Ewing Sarcoma; cả EWSR1 và
TAFII68 hợp nhất vi NR4A3 đều được tìm
thấy trong S. sụn nhày ngoài xương [8].
Ewing sarcoma (EWS): EWS là mt u tế
bào xanh nhỏ, chủ yếu gp xương dài hoc
mô mềm vng đốt sống người trẻ tuổi và
trẻ em. Trên vi thể, u được đc trưng bi các
mảng tế bào tròn nhỏ, có thể tạo thành các
hoa hồng Homer-Wright. EWS là nguyên
mẫu của các u có gen hợp nhất liên quan đến
họ gen TET. Chúng mang chuyển đoạn đc
trưng, lp lại t(11;22)(q24;q12), đt các gen
FLI1 và EWSR1 cạnh nhau - mã hóa RNA
và protein khảm. Khoảng 10% các u thuc
họ Ewing có sự chuyển v thay thế liên quan
đến gen EWSR1, c nghĩa là sự gãy gen
EWSR1 là sự kiện phân t quan trọng làm cơ
s cho quá trình tạo u. Ngoại trừ FUS-ERG,
tất cả các bản phiên mã hợp nhất được xác
đnh cho đến nay trong EWS đều bao gồm
EWSR1 và yếu tố phiên mã họ ET, bao gồm
các gen FLI1, ERG, ETV1, ETV4 và FEV.
Khoảng 85-90% EWS có gen hợp nhất
EWSR1-FLI1, 9-14% có EWR1-ERG và 1-
5% còn lại là các biến thể hiếm khác [4,8].
Kiểu nhân (Karyotype) là mt phương
pháp để chẩn đoán bưc đầu mt khối u nghi
ngờ thuc họ Ewing, vì chuyển đoạn t(11;22)
gp khoảng 90% các u này. Tuy nhiên,
trong trường hợp rất nghi ngờ về EWS trong
khi kiểu nhân vẫn bình thường, FISH cần
được bổ sung để cố gắng phát hiện các
khiếm khuyết di truyền. FISH, s dụng đầu
dò tách rời (break-apart probe) nhắm vào gen
EWSR1, là mt phương pháp tuyệt vời để
xác đnh sự sắp xếp lại gen EWSR1. FISH có
thể được thực hiện trên các tế bào pha giữa
(metaphase) do đ cần thực hiện trên mô tươi
hoc trên các tế bào kỳ gian phân
(interphase) – thực hiện trên nhiều loại mẫu
khác nhau bao gồm mẫu từ chọc hút kim
nhỏ, phiến đồ, phết tế bào hoc mô đúc
parafin. RT-PCR có lợi hơn vì xác đnh được
cấu trúc phiên mã cụ thể và đc biệt còn giúp
tiên lượng: EWSR1-FLI1 không được phiên
mã tích cực và c tiên lượng tốt so vi sự
hợp nhất gen thay thế còn lại. Mt ưu điểm
khác của RT-PCR là phát hiện bệnh còn sót
lại mc tối thiểu sau khi điều tr [8]. CD99
và FLI1 biểu l quá mc hầu hết các EWS
có cha t(11;22). NKX2.2 là 1 yếu tố phiên
mã homeodomain đng vai trò trong phát
triển ống thần kinh và thần kinh đệm.
NKX2.2 là 1 đch xuôi dòng của protein hợp
nhất EWSR1-FLI1 có vai trò quan trọng
trong sự phát triển u. Nhum HMMD vi
NKX2.2 rất nhạy (93%) mc d đc hiệu vừa
phải, vì nhum dương tnh c thể gp trong 1
vài u khác c hình thái tương tự: ung thư
biểu mô tế bào nhỏ (UTBM) tế bào nhỏ, u
nguyên bào thần kinh (UNBTK) khu giác
và S. sụn trung mô [1].
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 545 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024
55
Hình 1: EWS nhuộm dương tính với CD99(B) và NKX2.2 (C). FISH âm tính với tái sắp xếp
EWSR1 nhưng có hợp nhất FUS:ERG khi giải trình tự gen
U tế bào tròn nhỏ xơ hóa (Desmoplastic
Small Round Cell Tumor - DSRCT)
U tế bào tròn nhỏ xơ ha gồm các ổ và
dây của các tế bào tròn nhỏ nguyên thủy
được bao bọc bi mô đệm giàu chất keo
(desmoplastic). U thường gp nhất vùng
bụng của thanh thiếu niên và thanh niên.
DSRCT thường giống vi các khối u tế bào
tròn nhỏ khác nhưng được đc trưng bi kiểu
hình miễn dch biệt ha đa dòng vi biểu
hiện của biểu mô, trung mô (xơ và/hoc cơ),
thần kinh. Những khối u này thường mang
t(11;22), liên quan đến gen EWSR1 trên
nhiễm sắc thể (NST)22 và gen WT1 trên
nhánh ngắn của NST11 (11p13) - ngược vi
t(11;22) được mô tả trong EWS - liên quan
đến gen FLI1 nhánh dài của NST11
(11q24). Do đ hình ảnh của NST phái sinh
11, khi được phân tích karyotype, có thể
phân biệt các đối tác gen thay thế này. Mt
phương pháp khác để phân biệt hai đối tác
gen thay thế cho EWSR1 là khuếch đại
cDNA qua điểm gãy của mỗi bản phiên mã
hợp nhất. Phần 5' của gen EWSR1 kiểm soát
sự biểu hiện của protein khảm hợp nhất
EWSR1-WT1, trong khi đầu 3' của WT1
hoạt đng như mt yếu tố phiên m thúc đẩy
các yếu tố gy ung thư, như yếu tố tăng
trưng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGF).
Tình trạng xơ ha là điển hình của loại
sarcoma này có lẽ là hậu quả của việc tăng
sinh các nguyên bào sợi liên quan đến PDGF
và do đ các chất c chế PDGF đang được
nghiên cu như những đch điều tr mi [8].
Chuyển đoạn lp lại t(11;22)(p13; q12)
tạo ra gen hợp nhất EWSR1-WT1 gp trong
95% DSRCT. Protein hợp nhất đ được mã
hóa bao gồm C-terminus - WT1. Kháng thể
chống lại vùng này rất hữu ch để chẩn đoán
vì hầu như tất cả các u đều có nhân tế bào u
dương tnh mạnh vi dấu ấn này [1].
HỘI THẢO KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH GIẢI PHẪU BỆNH CÁC TỈNH PHÍA NAM LẦN THỨ 14
56
Hình 2: DSRCT với mô đệm xơ cứng nghèo tế bào.
Tế bào u dương tính với WT C-terminus
Sarcoma tế bào sáng (Clear Cell Sarcoma
- CCS): CCS còn được gọi là melanoma của
phần mềm, là mt u hiếm, thường gp gân và
cân của ngọn chi, thanh thiếu niên và thanh
niên. U được đc trưng bi các tế bào sáng tạo
thành bó hoc thành ổ. CCS có kiểu hình giống
vi melanoma: hiện diện của melanin, bằng
chng siêu cấu trúc của melanosome, bc l
protein S-100 và các dấu ấn liên quan
melanoma như HMB-45, Melan-A và yếu tố
phiên mã microphthalmia (MITF). Sự chuyển
đoạn NST lp lại, đc hiệu t(12;22)(q13;q12)
dẫn ti sự hợp nhất giữa gen EWSR1 trên
22q12 và gen ATF1 trên 12q13 được phát hiện
trong hầu hết các trường hợp mắc CCS. ATF-1
là thành viên của họ yếu tố phiên mã CREB
cùng vi bZip, ATF-1 liên kết vi CRE sau khi
được kích hoạt bi protein kinase A phụ thuc
cAMP (PKA). Sau khi hợp nhất vi EWSR1,
v trí PKA của ATF-1 đ được thay thế bằng
đầu N của EWSR1, dẫn đến kích hoạt gen
ATF-1 không phụ thuc cAMP mà được điều
khiển bi EWSR1. EWSR1-ATF1 liên kết vi
vùng khi đng và tạo ra sự biểu hiện của gen
MITF - mt yếu tố chnh điều chỉnh sự biệt
hóa tế bào hắc tố. Tăng biểu hiện MITF được
tìm thấy trong CCS, làm cho các tế bào u có
các đc điểm của tế bào hắc tố. Sản phẩm gen
được tạo ra bi sự chuyển đoạn
t(12;22)(q13;q12) - bản phiên mã hợp nhất
EWSR-ATF1, có thể được phát hiện bằng RT-
PCR và do đ cho phép chẩn đoán sarcoma tế
bào sáng bằng phương pháp phn t. Gần đy,
mt gen hợp nhất khác, EWSR1-CREB1, là
kết quả của sự chuyển đoạn t(2;22) (q34;q12),
đ được tìm thấy trong mt số CCS đường
tiêu hóa. Ngoài ra, hợp nhất gen tương tự CCS
(EWSR1-ATF) cũng thấy trong U mô bào xơ
dạng mạch (AFH) [8,10].
Sarcom sụn nhày ngoài xương
(Extraskeletal Myxoid Chondrosarcoma-
EMC)
Các nghiên cu di truyền tế bào đ thấy sự
hiện diện của t(9;22)(q22;q12) trong khoảng
70% các EMC. Sự chuyển đoạn này dẫn đến
sự hợp nhất gen EWS trên NST 22 vi gen
CHN (NR4A3, còn được gọi là TEC hoc
NOR1), trên NST 9. Gần đy, còn phát hiện
thấy gen TAF2N, TCF12 và TFG trên NST17
cũng hợp nhất vi CHN là kết quả của
t(9;17)(q22;q11). Những hợp nhất gen này
không gp trong S. sụn nhày của xương đ
chng minh rằng đy là hai thực thể riêng biệt.
Các phân tích microarray cDNA của các mẫu
EMC cho thấy biểu hiện đồng nhất của
CHI3L1, mã hóa cho mt glycoprotein chế tiết
(YKL-40, glycoprotein sụn -39) có liên quan
đến các tình trạng bệnh lý khác nhau của sự
thoái hóa chất đệm ngoại bào cũng như trong