BỆNH THIẾU MÁU HUYẾT
TÁN DI TRUYỀN
DO THIẾU G6PD (GLUCOSE - 6 - PHOSPHAT DEHYDROGENASE)ĐẠI
CƯƠNG VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH
Bệnh được mô tả từ 1956, đầu tiên ở người da đen, dưới dạng huyết tán cấp thứ
phát sau khi dùng thuốc Primaquine, sau đó người ta tìm thấy ở người da trắng
vùng Địa Trung Hải cũng có bệnh tương tự sau khi ăn đậu fève. Gần đây, lần lượt
được nhiều tác giả nói đến trên khắp thế giới.
Bệnh do hồng cầu bị thiếu men G6PD: trong những năm gần đây, người ta biết
nhiều về sự hoạt động của các chất trong hồng cầu. Hồng cầu không chỉ có nhiệm
vụ vận chuyển oxy, không chỉ chứa huyết sắc tố và oxy, mà còn là một tế bào
sống, có một số hoạt động chuyển hóa rất phong phú, nhưng vì không có nhân nên
không sản xuất được các chất cần thiết và chỉ tồn tại với số vốn rất hạn chế về đạm
và các men chuyển hóa, do đó đời sống ngắn 100-200 ngày.
Mục đích chủ yếu của chuyển hóa nhằm bảo vệ các thành phần của hồng cầu
không bị oxy hóa. Bình thường trong hồng cầu có một hệ thống khử với nhiều loại
men để cung cấp ion H+ cho các chất cần khử. Ion H+ được cung cấp từ dị hóa
glucoza, chủ yếu bằng 2 con đường: con đường không có oxy, còn gọi là đường
Embden Meyerhof dành 90% glucoza của hồng cầu, ở đây ion H+ được gắn vào
coenzym DPN để cho DPNH dưới sự điều khiển của men 3-PGD; con đường có
oxy còn gọi là đường pentoza hoặc Dicken Horecker, dành cho 10% glucoza còn
lại, ở đây ion H+ được gắn vào coenzym TPN để cho TPNH dưới sự điều khiển
của men G6PD.
Trong điều kiện bình thường, năng lượng của con đường không có oxy đủ để
bảo vệ hồng cầu; năng lượng của con đường có oxy chỉ được sử dụng khi hồng
cầu bị tấn công bởi một số tác nhân như thuốc, nhiễm trùng, thức ăn … Men
G6PD điều khiển giai đoạn đầu của con đường pentoza, cung cấp ion H+ cần thiết
để khử TPN thành TPNH. Bình thường men G6PD chỉ giảm ở hồng cầu già, để
mất hẳn sau 100 ngày tuổi. Tầm quan trọng của con đường pentoza rất nhỏ về số
lượng (10% glucoza) nhưng rất to về chất lượng, vì rất cần thiết cho sự tồn tại
hồng cầu. Vai trò chủ yếu của men G6PD là cung cấp TPNH cho hồng cầu. TPNH
có tác dụng khử glutathion và methemoglobin của hồng cầu và bảo vệ màng hồng
cầu. Thiếu men G6PD sẽ đưa đến thiếu TPNH.
Bình thường, người bị thiếu men G6PD không bị tán huyết vì lượng DPNH của
con đường không có oxy đủ để bảo vệ hồng cầu. Nhưng nếu hồng cầu tiếp xúc với
một số chất có tính oxy hóa mạnh, số lượng trên sẽ không đủ và hồng cầu sẽ bị vỡ.
Chỉ có hồng cầu bị vỡ, hồng cầu non vẫn còn đủ men G6PD nên không bị vỡ. Sau
huyết tán, tủy sản xuất nhiều hồng cầu non để bù, do đó sẽ không còn huyết tán
nếu bệnh nhân vẫn tiếp tục tiếp xúc với chất cũ, ít nhất trong thời gian 1- 2 tháng,
thời gian này được gọi là thời gian phục hồi. Ngoài bệnh cảnh huyết tán, bệnh
nhân còn có tình trạng tăng methemoglobin máu gây tím môi, niêm mạc và các
đầu chi.
Về mặt cấu trúc di truyền, phân tử men G6PD được gắn vào nhiễm sắc thể X
giới tính và gồm 2 chuỗi acid amin giống nhau, mỗi chuỗi có 42 acid amin và
phân tử lượng 50.000. Cũng giống như huyết sắc tố, tùy theo vị trí và tính chất của
acid amin bị thay thế, chúng ta có nhiều loại bệnh thiếu men G6PD và có thể xác
định bằng điện di hoặc bằng các đặc tính với pH tối ưu và sức chịu nhiệt.
Cho đến nay, người ta phân lập được khoảng 100 loại; 2 loại được nói đến
nhiều nhất là A (-) của người da đen và B (-) của vùng Địa Trung Hải, Trung cận
đông và châu Á. Ở loại B (-),hồng cầu bị thiếu men nặng hơn, chỉ còn từ 0-7% so
với bình thường và sớm hơn, lúc mới 20 ngày tuổi, bệnh nhân chẳng những dễ bị
tán huyết cấp thứ phát sau khi tiếp xúc với tác nhân gây oxy hóa mạnh, mà còn có
thể bị thiếu máu huyết tán mạn, cả hồng cầu non và hồng cầu già đều bị đe dọa.
Bệnh nhân bị thiếu men G6PD cả trong tế bào không nhân (hồng cầu , tiểu cầu,
thủy tinh thể …) và tế bào có nhân (bạch cầu, tế bào gan, lách, thận …), vì vậy
thường bệnh diễn tiến rất nặng và không có thời gian phục hồi, bệnh nhân có thể
bị huyết tán nếu sau đó vẫn tiếp xúc với tác nhân cũ.
Lượng men G6PD của các loại A (-) và B (-):
Ở loại A (-) của người da đen, hồng cầu bị thiếu men ở mức độ nhẹ hơn, 18-20%
so với bình thường và muộn hơn, sau 80 ngày tuổi, bệnh nhân chỉ bị huyết tán cấp
thứ phát sau khi tiếp xúc với tác nhân gây oxy hóa mạnh. Men G6PD chỉ thiếu
trong tế bào không nhân (hồng cầu, tiểu cầu). Loại thuốc gây tán huyết thay đổi
theo vùng, ví dụ ở châu Phi thường là Primaquine, ở Thái Lan thường là
Chloroquine, ở Việt Nam thường là Aspirine. Ngoài 2 loại A (-) và B (-) còn có
nhiều loại khác mang tên địa phương nơi được phát hiện.
Một số địa phương có thể có nhiều loại bệnh cùng một lúc. Bệnh thiếu men G6PD
ít gặp ở một số dân tộc như Bắc Âu, Mỹ da đỏ, Nhật Bản, Exkimô. Ngược lại,
bệnh có tỷ lệ 1% trong nhân dân ở châu Phi, Do Thái, Libăng, Hy Lạp, Rumani,
Ý, Pakistan, Ả Rập, Thổ Nhĩ kỳ, Indonesia, Malaysia, Thái Lan, Trung Quốc …
Thường người ta quy định ký hiệu gen thiếu là Gd kèm theo các dấu (+), (±) hoặc
(-) biểu thị đủ, thiếu ít hoặc thiếu nhiều và cuối cùng là tên địa phương. Ví dụ Gd
(-) Athènes, bệnh thiếu men của vùng Athènes hoặc Gd (±) Athènes, những người
dị hợp tử, thiếu men ít, không có biểu hiện lâm sàng của vùng Athènes.
Để chẩn đoán chính xác nên đo men G6PD trong hồng cầu sau đợt tán huyết 1-2
tháng, bởi vì các hồng cầu trưởng thành thiếu men bị vỡ, phải chờ các hồng cầu
non trưởng thành mới đo men. Đối với loại B (-) thì có thể đo men ngay trên hồng
cầu non 20 ngày tuổi. Có nhiều phương pháp đo men G6PD nhưng hầu hết chỉ đo
gián tiếp, đo TPNH. Chất này được đo bằng 4 phương pháp:
- Dựa vào đặc điểm của TPNH trong quang phổ cực tím;
- Đánh giá TPNH bằng đo glutathion khử;
- Dựa vào tính chất của TPNH làm thay đổi màu của một số chất;
- Dựa vào đặc điểm khử methemoglobin của TPNH.
Ở bệnh viện, thường dùng phương pháp quang phổ cực tím hoặc glutathion khử
hoặc khử methemoglobin; để phát hiện các phụ nữ dị hợp tử truyền bệnh, người ta
dùng phương pháp làm thay đổi màu của TPNH.
MỘT SỐ THỂ LÂM SÀNG HAY GẶP CỦA BỆNH THIẾU MEN G6PD
1- Thể huyết tán cấp thứ phát sau khi dùng Primaquine thường thấy ở người bị
thiếu men loại A (-) ở châu Phi. Mức độ tán huyết phụ thuộc vào liều Primaquine
(liều càng cao, bệnh cảnh càng nặng) hoặc nếu có phối hợp với tình trạng suy gan,
suy thận, toan máu, rối loạn điện giải … Thực nghiệm trên những người tình
nguyện, với liều 15 mg/kg/ngày gây huyết tán nhẹ không kèm theo thiếu máu, với
liều 20 mg/kg/ngày gây huyết tán cấp và thiếu máu, với liều 30 mg/kg/ngày gây
huyết tán cấp và thiếu máu nặng, với liều 45 mg/kg/ngày gây huyết tán tối cấp và
thiếu máu rất nặng gây trụy mạch. Huyết tán thường xảy ra theo 3 giai đoạn:
- Giai đoạn cấp: hồng cầu bị vỡ ồ ạt sau 24-48 giờ uống thuốc, số lượng có thể
giảm 30-50% trong thời gian ngắn. Bệnh nhân rất mệt, da xanh, vã mồ hôi, chân
tay lạnh, rất dễ bị sốc do thiếu máu cấp. Hồng cầu giảm về số lượng, kích thước,
to nhỏ không đều, đa sắc, đa dạng, có nhiều vật thể Heinz, nhiều hồng cầu non ra
máu ngoại vi. Bạch cầu tăng về số lượng và tỷ lệ đa nhân trung tính do phản ứng
tăng sinh của tủy sau tán huyết, tiểu cầu bình thường.
Song song với tán huyết, bệnh nhi đái huyết sắc tố, nước tiểu màu đỏ sậm gần như
đen do lượng huyết sắc tố trong máu quá nhiều, vượt khả năng chuyển hóa của cơ
thể (thiếu haptoglobin) nên bị thải nguyên vẹn theo nước tiểu. Một số bệnh nhân
kèm theo tím môi và các đầu chi do tăng methemoglobin máu và vàng da niêm,
nếu cơn huyết tán nặng và kéo dài, không kèm theo gan lách to. Đợt huyết tán kết
thúc sau 7-10 ngày mặc dù trong thời gian đó trẻ vẫn uống Primaquine vì trong
máu chỉ còn hồng cầu non không bị thiếu men.
- Giai đoạn hồi phục bắt đầu từ ngày thứ 10-30, số lượng hồng cầu phục hồi dần
sau 4-5 tuần; giai đoạn thăng bằng vào tháng thứ 2-3, bệnh nhân không còn thiếu
máu nhưng hồng cầu có thể bị vỡ nếu tiếp tục uống thuốc.
2- Thể huyết tán cấp thứ phát ở vùng Địa Trung Hải xảy ra trên người bị thiếu
men loại B (-), sau khi ăn đậu fève hoặc phải phấn hoa của cây đậu, hoặc dùng
một số thuốc như Chloroquine, Aspirine, Quinine, Tifomycine, Tetracycline,
Sulfamide … Bệnh nhân bị huyết tán rất nặng, không phụ thuộc vào lượng thuốc
dùng, cả hồng cầu già và non trên 20 ngày tuổi đều bị vỡ làm cho nước tiểu đặc,
đầy huyết sắc tố, có thể gây tắc ống thận và gây giảm hoặc vô niệu. Bệnh nhân
không có giai đoạn phục hồi như trong loại A (-) và có thể bị huyết tán tái phát nếu
ngay sau đấy vẫn tiếp tục dùng thuốc. Đợt huyết tán có thể chấm dứt và khỏi hẳn
sau vài ngày truyền máu thật tích cực. Ngoài vùng Địa Trung Hải, loại B (-) còn
có thể gặp ở Trung Quốc, Thái Lan, Việt Nam …
3- Thể thiếu máu huyết tán mạn được mô tả năm 1958 ở vùng Địa Trung Hải do
thiếu men loại B (-). So với thể huyết tán cấp, thể này ít gặp hơn. Bệnh cảnh giống
như bệnh hồng cầu nhỏ hình cầu: huyết tán tự nhiên, từng đợt đưa đến thiếu máu
mạn, kèm theo vàng da, gan lách to nhưng hồng cầu có hình dạng và kích thước
bình thường, cắt lách không có kết quả. Trong bệnh cảnh thiếu máu mạn, bệnh
nhân vẫn có thể bị huyết tán cấp sau khi dùng thuốc.
4- Thể vàng da huyết tán sơ sinh do thiếu men loại B (-) được mô tả ở Italia năm
1951. Trẻ sơ sinh có thể bị huyết tán ngay sau đẻ, sau khi dùng một số thuốc (trực
tiếp hoặc qua sữa mẹ) như Vitamin K, Sulfamide, Aspirine …hoặc nếu trong tã lót
có ủ Naphtaleine. Bệnh cảnh rất nặng do biến chứng vàng da nhân, cần chẩn đoán
phân biệt với bất đồng nhóm máu mẹ và con hệ Rh. Ngoài Italia, thể này còn gặp
ở Hy Lạp, Pháp, Thái Lan …
5- Thể ẩn của những phụ nữ dị hợp tử, không có biểu hiện lâm sàng, ngay cả sau
khi dùng thuốc, nhưng khi đo men thì thiếu. Thể này khá phổ biến trong các cuộc
điều tra hàng loạt.
6- Thể phối hợp với các bệnh khác như bêta thalasemie, bệnh huyết sắc tố S, bệnh
huyết sắc tố E, alpha thalasemie … làm cho bệnh cảnh huyết tán nặng thêm.
ĐIỀU TRỊ
Bệnh thiếu men G6PD chủ yếu là truyền máu, nhưng không phải trong tất cả mọi
trường hợp. Nếu huyết tán nhẹ, không cần can thiệp, tủy xương sẽ nhanh chóng
tăng sinh và phục hồi hồng cầu. Chỉ truyền máu nếu có huyết tán nặng gây sốc, có
thể truyền nhiều lần nếu có tái phát. Trong trường hợp huyết tán tối cấp, tiểu huyết
sắc tố đặc, có thể phải thay máu.
Trong vùng bệnh phổ biến, tránh dùng máu của người bị thiếu men.
Nếu có thiểu niệu nên truyền nên truyền dung dịch Glucose đẳng trương hoặc
dùng thuốc lợi tiểu.
Nếu có suy thận cấp nên chỉ định kịp thời thẩm phân phúc mạc hoặc chạy thận
nhân tạo.
Đối với trẻ sơ sinh, nên chỉ định điều trị dự phòng hoặc thay máu nếu lượng
Bilirubin gián tiếp tăng cao để tránh biến chứng vàng da nhân. Tránh dùng lại
những thuốc đã gây huyết tán.
Vitamin E, với tác dụng bảo vệ màng hồng cầu, có thể dùng liều cao sau huyết tán,
nhưng cho đến nay, kinh nghiệm thực tế chưa nhiều.
Có thể phòng bệnh thiếu men G6PD bằng cách hạn chế sinh con mắc bệnh. Do
gen bệnh được gắn vào nhiễm sắc thể X giới tính nên bệnh có liên quan đến giới
tính. Bệnh nhân nam có tỷ lệ cao gấp đôi nữ. Bệnh di truyền theo kiểu lặn: nữ mắc
bệnh có thể ở dạng đồng hợp tử, cả hai X giới tính đều mang mầm bệnh và có thể
bị tiểu huyết sắc tố khi uống thuốc, hoặc ở dạng dị hợp tử chỉ một X giới tính
mang mầm bệnh và không bị huyết tán khi dùng thuốc, nhưng có khả năng truyền
bệnh cho con.
Khi mắc bệnh, nam bị tiểu huyết sắc tố sau khi dùng thuốc vì chỉ mang một X giới
tính, do đó khả năng truyền bệnh như sau:
Con gái Tỷ lệ % con Bố Mẹ
trai mắc bệnh
% dị hợp tử % đồng hợp tử
Bình thường Đồng hợp tử 100 100 0
Bình thường Dị hợp tử 50 50 0
Mắc bệnh Bình thường 0 50 0
Mắc bệnh Dị hợp tử 50 50 50
Qua bảng trên, chúng ta có thể làm cố vấn di truyền cho các gia đình có bệnh
nhân, kiểm tra men G6PD của các cô dâu và chú rể tương lai trước khi kết hôn:
những cô gái đồng hợp tử nên có chồng bình thường và không nên sinh con trai;
những cô gái dị hợp tử, dù có chồng bình thường vẫn có khả năng sinh 50% con
trai mắc bệnh; những thanh niên mắc bệnh nên chọn vợ bình thường.
Đối với những vùng có nhiều bệnh nhân thiếu máu huyết tán di truyền cần điều tra
hàng loạt bệnh thiếu men G6PD trong nhân dân để phát hiện những người phụ nữ
dị hợp tử có khả năng truyền bệnh và những người mắc bệnh để hướng dẫn cách
sử dụng thuốc và hạn chế sử dụng máu của họ trong các trung tâm truyền máu.
