T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
57
BIẾN CHỨNG TIM MẠCH CỦA CÁC LIỆU PHÁP HOÁ TRỊ
ĐIỀU TRỊ BỆNH MÁU ÁC TÍNH
Huỳnh Quang Đạt1
TÓM TẮT5
Bệnh lý tim mạch và ung thư là hai vấn đề
lớn ảnh hưởng đến một bộ phận không nhỏ
những người bệnh lớn tuổi tại Việt Nam. Các
liệu pháp điều trị ung thư hiện tại đã chữa khỏi
thành công nhiều loại ung thư nói chung và bệnh
máu ác tính nói riêng, chuyển nhóm bệnh này từ
bệnh nan y thành bệnh mạn tính. Tuy nhiên, liệu
pháp điều trị bệnh máu ác tính, dù xạ trị hay hoá
trị, đều có thể gây ra các biến chứng về tim
mạch. Do đó, các bác sĩ lâm sàng cần làm quen
với việc phòng ngừa, chẩn đoán, quản lý các biến
chứng tim mạch của các liệu pháp điều trị bệnh
lý ác tính. Trong khuôn khổ bài viết này, chúng
tôi sẽ khái quát về các biến chứng của các liệu
pháp điều trị bệnh máu ác tính như suy tim, thiếu
máu cơ tim cục bộ, tăng huyết áp, tăng áp động
mạch phổi, hội chứng QT dài, rối loạn nhịp tim,
huyết khối.
SUMMARY
CARDIOVASCULAR
COMPLICATIONS OF THE
CHEMOTHERAPY FOR MALIGNANT
HEMOTHERAPY
Cardiovascular disease and cancer are two
major problems affecting a large number of
1Bệnh viện Truyền máu Huyết học
Chịu trách nhiệm chính: Huỳnh Quang Đạt
SĐT: 0775597684
Email: hqdat95@gmail.com
Ngày nhận bài: 30/7/2024
Ngày phản biện khoa học: 01/8/2024
Ngày duyệt bài: 24/9/2024
elderly patients in Vietnam. Current cancer
therapies have successfully cured many types of
cancer in general and malignant blood diseases in
particular, transforming this group of diseases
from incurable to chronic diseases. However,
therapy for hematologic malignancies, whether
radiation or chemotherapy, can cause
cardiovascular complications. Therefore,
clinicians need to be familiar with the prevention,
diagnosis, and management of cardiovascular
complications of malignant disease therapies. In
the framework of this article, we will overview
the complications of therapies to treat malignant
blood diseases such as heart failure, ischemic
heart disease, hypertension, pulmonary
hypertension, long QT syndrome, arrhythmia,
thrombosis.
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Các liệu pháp điều trị ung thư hiện đại đã
chữa khỏi thành công nhiều loại ung thư nói
chung và bệnh máu ác tính nói riêng, chuyển
nhóm bệnh này từ bệnh nan y thành bệnh
mạn tính, người bệnh lúc này đối mặt với các
biến chứng lâu dài của việc điều trị. Các biến
chứng về tim mạch là một trong những biến
chứng lâu dài của các liệu pháp điều trị bệnh
máu ác tính. Bên cạnh đó, bệnh lý tim mạch
là vấn đề lớn gây tử vong hàng đầu tại Việt
Nam. Tại Việt Nam, theo thống kê của WHO
năm 2016, mỗi năm có khoảng 170.000
người tử vong vì bệnh tim mạch, chiếm 31%
ca tử vong [16]. Do đó, nhằm giảm thiểu
gánh nặng về bệnh lý tim mạch của các liệu
pháp hoá trị điều trị bệnh máu ác tính, các
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
58
bác sĩ lâm sàng cần làm quen với việc phòng
ngừa, chẩn đoán, quản lý các biến chứng tim
mạch của các liệu pháp điều trị bệnh lý ác
tính. Trong khuôn khổ bài viết này, chúng tôi
sẽ khái quát về các biến chứng của các liệu
pháp điều trị bệnh máu ác tính như suy tim,
thiếu máu cơ tim cục bộ, tăng huyết áp
(THA), tăng áp động mạch phổi (TAP), hội
chứng QT dài, rối loạn nhịp tim, huyết khối.
Bảng 1 tóm tắt tỉ lệ các biến cố tim mạch đối
với các nhóm thuốc hoá trị điều trị bệnh máu
ác tính.
Bảng 1: Tỉ lệ các biến cố tim mạch đối với các nhóm liệu pháp hoá trị thường dùng
trong điều trị bệnh máu ác tính [10], [11]
Nhóm thuốc
Tỉ lệ biến cố tim mạch
Anthracyclin (doxorubicin, daunorubicin,
idarubicin)
Suy tim (3-26%), nhịp chậm (hiếm)
Tác nhân alkyl hoá (cyclophosphamide,
ifosfamide, cisplatin)
Suy tim (7-28%), huyết khối (8,5-16,7%),
nhịp chậm (hiếm)
Thuốc chống chuyển hoá (decitabine)
Suy tim (5%), THA (6%)
Thuốc ức chế proteasome (bortezomib,
carfilzomib)
Suy tim (2-7%), THA (6-17%)
Thuốc ức chế tyrosine kinase (dasatinib,
imatinib, nilotinib, ponatinib)
Suy tim (3-15%), thiếu máu/nhồi máu cơ tim
(5-12%), THA (10-68%), QT kéo dài (1-
10%), huyết khối (1-10%), tăng áp phổi
Thuốc ức chế tyrosine kinase phân tử nhỏ
(sorafenib)
Suy tim (1,9-11%), thiếu máu/nhồi máu cơ
tim (2,7-3%), THA (7-43%)
Thuốc ức chế bruton kinase (ibrutinib)
THA (17%), rung nhĩ (3-76%)
Thuốc điều hoà miễn dịch (thalidomide,
lenalidomide)
Huyết khối (3-75%), thiếu máu/nhồi máu cơ
tim (0-1,9%), nhịp chậm (0,12-55%)
Thuốc kháng thể đơn dòng (rituximab)
THA (6-12%)
Khác
Tretinoin (all-trans retinoic acid)
Arsenic trioxide
Suy tim (6%)
QT kéo dài (26-93%), nhịp chậm (hiếm)
II. SUY TIM
Suy tim từ lâu được ghi nhận là tác dụng
phụ của daunorubicin, anthracycline đầu tiên
được sử dụng trên lâm sàng [17]. Người
bệnh có thể biểu hiện các triệu chứng lâm
sàng của suy tim trong quá trình hoá trị; tuy
nhiên, nguyên nhân mất bù của tim có thể do
quá tải dịch, bệnh cơ tim do stress, hoặc bệnh
ác tính, nhưng không do hoá trị liệu. Bệnh cơ
tim do hoá trị (chemotherapy-induced
cardiomyopathy, CIMP) đã được mô tả ở 1–
5% NB sống sót sau ung thư và báo hiệu một
trong những trường hợp xấu nhất trong số
các bệnh lý cơ tim. Ngoài nhóm
anthracycline, các thuốc hoá trị mới hơn
cũng được báo cáo gây ra CIMP như: nhóm
thuốc alkyl hoá (cyclophosphamide,
ifosfamide), nhóm thuốc chống chuyển hoá
(decitabine, clofarabine), thuốc ức chế
tyrosine kinase phân tử nhỏ (ponatinib,
sorafenib, dasatinib), thuốc ức chế
proteasome (carfilzomib), tretinoin. Chẩn
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
59
đoán sớm và can thiệp kịp thời được chứng
minh là mang lại kết quả vượt trội ở những
NB được điều trị bằng thuốc hoá trị độc tim.
Trong các thử nghiệm lâm sàng về thuốc,
độc tính trên tim do thuốc hoá trị liệu được
định nghĩa là một hoặc nhiều yếu tố sau: (1)
bệnh cơ tim được đặc trưng bởi giảm phân
suất tống máu (ejection fraction, EF) toàn thể
hoặc do thay đổi vận động vùng co bóp ở
vách liên thất; (2) các triệu chứng/ dấu hiệu
liên quan đến suy tim; (3) giảm EF ban đầu
≥5% xuống dưới 55% với các dấu hiệu và
triệu chứng của suy tim; hoặc giảm EF
không triệu chứng ≥10% xuống dưới 55%
[10].
Nhóm Anthracyclin: Tỉ lệ mắc suy tim
liên quan đến doxorubicin được phát hiện là
5% với liều tích lũy 400 mg/m2, 16% với liều
500 mg/m2 và 26% với liều 550 mg/m2 [17].
Doxorubicin ức chế men topoisomerase 2 để
gây ra sự phá vỡ chuỗi kép DNA và tiêu diệt
các tế bào ác tính. Trong tế bào cơ tim,
doxorubicin nhắm vào topoisomerase 2β, tạo
ra sự đứt gãy DNA và men topoisomerase 2β
(có gắn doxorubicin) liên kết với vùng
promoter các gen chống oxy hóa và vận
chuyển điện tử, làm giảm biểu hiện protein
của chúng. Do đó, các tế bào được điều trị
bằng doxorubicin có sự gia tăng rõ rệt các
gốc oxy hóa phản ứng (reactive oxygen
species, ROS) và bị khiếm khuyết trong quá
trình phát sinh sinh học ty thể. Do đó,
topoisomerase 2β liên quan đến ba dấu hiệu
đặc trưng của độc tính trên tim do
anthracycline gây ra: sự chết tế bào cơ tim,
tạo ROS và bệnh lý ty thể. Các yếu tố nguy
cơ khác đối với độc tính của anthracycline
bao gồm liều tích lũy cao, tiêm đường tĩnh
mạch thời gian ngắn, dùng liều đơn cao hơn,
tiền sử chiếu xạ vùng ngực trước đó, sử dụng
đồng thời các thuốc có độc tính trên tim, giới
nữ, bệnh lý tim mạch tiềm ẩn, tuổi, chẩn
đoán muộn, và tăng các dấu ấn sinh học tim
như troponin trong và sau khi dùng thuốc.
Một số chiến lược phòng ngừa độc tính trên
tim gây ra do anthracycline bao gồm: lựa
chọn phác đồ điều trị không chứa
anthracycline nếu được, thay thế doxorubicin
bằng các thuốc nhóm anthracyclin ít gây độc
cho tim hơn (như idarubicin), truyền liên tục
thay vì bolus đường tĩnh mạch, sử dụng
PEGylated liposomal doxorubicin, sử dụng
dexrazoxane [10].
Các tác nhân alkyl hóa: Các tác nhân
alkyl hóa thêm một nhóm alkyl vào DNA
của các tế bào đang phân chia nhanh chóng
và trong trường hợp tác nhân alkyl hóa chức
năng kép, liên kết chéo hai sợi DNA, ức chế
quá trình sao chép DNA và tăng sinh tế bào.
Các độc tính tim của nhóm này có thể gồm
rối loạn nhịp tim và rối loạn dẫn truyền, và
suy tim tối cấp. Các tác nhân alkyl hóa như
cyclophosphamide gây ra sự thay đổi điện
tâm đồ (ECG) ở dạng điện thế QRS thấp và
các bất thường không đặc hiệu ở sóng T hoặc
đoạn ST. Các triệu chứng cấp tính thường
xảy ra trong vòng 1–2 tuần, kéo dài trong vài
ngày và tự khỏi ở một số NB. Độc tính tim
cao hơn ở NB lớn tuổi, có tiếp xúc với
anthracycline hoặc chiếu xạ vùng trung thất
[17].
Các chất ức chế con đường truyền tín
hiệu yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu
[VEGF signaling pathway (VSP)
inhibitors]: Các thuốc ức chế VSP bao gồm
các chất ức chế tyrosine kinase phân tử nhỏ
như sorafenib, được sử dụng điều trị bạch
cầu cấp dòng tủy có đột biến FLT3-ITD. Độc
tính tim của thuốc ức chế VSP bao gồm
THA, bệnh cơ tim, bất thường dẫn truyền,
hội chứng vành cấp và huyết khối động
mạch. Một số chất ức chế VSP cũng ngăn
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
60
chặn các thụ thể có liên quan đến phản ứng
bù trừ với stress trong tế bào cơ tim. Khi tim
không thể bù đắp cho THA do thuốc ức chế
VSP gây ra, có thể dẫn đến suy tim [17]. Do
đó, duy trì kiểm soát huyết áp tốt trong quá
trình điều trị bằng thuốc ức chế VSP có thể
ngăn ngừa suy tim. Suy tim do thuốc ức chế
VSP có thể hồi phục khi ngừng điều trị.
Thuốc ức chế proteasome: Proteasome
là một phức hợp protein hiện diện trong tất
cả các tế bào làm thoái giáng các protein
khác. Sự ức chế proteasome ngăn chặn sự
tăng sinh tế bào và gây ra quá trình chết theo
chương trình trong các tế bào ác tính, đặc
biệt là trong bệnh đa u tủy [17]. Độc tính trên
tim dường như có thể hồi phục phần lớn khi
ngừng điều trị và bắt đầu điều trị suy tim.
* Chiến lược phòng ngừa và điều trị
Chiến lược phòng ngừa: NB trải qua
hóa trị liệu nên được đánh giá lâm sàng cẩn
thận và đánh giá các yếu tố nguy cơ tim
mạch, chẳng hạn như bệnh mạch vành, đái
tháo đường, rối loạn lipid máu và THA
(Bảng 2). Những yếu tố rủi ro này nên được
quản lý theo hướng dẫn của ACC/AHA [13].
Điều này đặc biệt quan trọng nếu các thuốc
trong phác đồ điều trị bệnh máu ác tính được
biết là có thể gây ra suy tim. Quản lý THA
tích cực được khuyến cáo ở những NB được
điều trị bằng thuốc ức chế tyrosine kinase
phân tử nhỏ (sorafenib).
Chiến lược điều trị: suy tim có triệu
chứng và không có triệu chứng nên được
điều trị theo hướng dẫn của ACC/AHA
(Bảng 2) [13]. Điều trị suy tim nên được bắt
đầu khi có độc tính tim dưới lâm sàng được
phát hiện bằng chẩn đoán hình ảnh và các
dấu ấn sinh học. Nhiều NB bệnh máu ác tính
bị suy tim có triệu chứng hoặc suy tim dưới
lâm sàng có thể được điều trị bằng thuốc ức
chế men chuyển hoặc thuốc chẹn beta để có
thể hoàn thành phác đồ hóa trị. Độc tính trên
tim do anthracycline gây ra được cho là
không thể hồi phục. Nhưng cần lưu ý rằng
việc ngừng điều trị bệnh máu ác tính chỉ nên
được coi là phương án cuối cùng. Mọi nỗ lực
nên được thực hiện nhằm quản lý suy tim để
cho phép tiếp tục phác đồ hóa trị liệu.
Bảng 2: Những nguyên tắc thực hành tốt để phòng ngừa, theo dõi và điều trị của
bệnh lý cơ tim do hóa trị liệu [10]
Bác sĩ huyết học
Bác sĩ tim mạch
Xác định những NB nguy cơ cao1
Điều chỉnh các yếu tố nguy cơ tim mạch2
Đánh giá hình ảnh học trước điều trị3
Lặp lại các xét nghiệm hình ảnh học4
Đề nghị các dấu ấn sinh học (biomarkers)5
Cân nhắc thuốc thay thế không độc tính trên tim6
Đưa ra lời khuyên bảo vệ tim7
Điều chỉnh phác đồ điều trị8
Cho các thuốc bảo vệ tim9
Theo dõi trong quá trị điều trị10
Chỉ giữ lại các liệu pháp độc trên tim như là lựa chọn cuối cùng11
Theo dõi sau khi hoàn thành liệu pháp điều trị12
1Các bệnh lý tim mạch, đái tháo đường,
tăng lipid máu từ trước, trẻ tuổi hoặc lớn
tuổi, giới nữ, kế hoạch điều trị anthracycline
liều cao
2Tối ưu hóa các thuốc tim mạch, kiểm
soát đường huyết, giảm cân, tập luyện
3Nếu EF<50% hoặc ở mức bình thường
thấp, giới thiệu đến BS tim mạch
4Đánh giá lại chính xác EF
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
61
5Troponin và BNP
6Cân nhắc các lựa chọn không độc tim ở
những NB nguy cơ cao
7Phân tích kết quả hình ảnh học và các
biomarker và thảo luận với BS ung thư
8Đối với nhóm anthracycline: giảm liều,
truyền liên tục, sử dụng doxorubicin
liposomal, dexrazoxane; Với thuốc ức chế
VSP, điều trị tích cực THA
9Bắt đầu beta-blocker hoặc ACEI nếu EF
<50% hoặc EF giảm >10% hoặc bất thường
GLS (giảm >15%) hoặc bất thường troponin
10Theo dõi với siêu âm tim mỗi 3 tháng
hoặc tùy thuộc triệu chứng; nếu các thuốc
bảo vệ tim được sử dụng, theo dõi mỗi 1
tháng
11Với anthracycline EF <45%;
12Đánh giá EF sau điều trị; lặp lại siêu âm
tim mỗi 6 tháng hoặc 1 năm; Nếu EF vẫn còn
bất thường, tuân theo hướng dẫn của
ACC/AHA về suy tim
III. THIẾU MÁU CỤC BỘ
Điều trị bệnh máu ác tính bằng hoá trị có
liên quan đến sự phát triển nhanh chóng của
bệnh động mạch vành (coronary artery
disease, CAD) và/hoặc hội chứng vành cấp
(acute coronary syndrome, ACS). Chính
bệnh máu ác tính cũng có thể tạo ra trạng
thái tăng đông thúc đẩy sự phát triển của
CAD. Vì vậy, đau ngực ở NB bệnh máu ác
tính cần được thăm khám kịp thời. Các loại
thuốc thường liên quan đến thiếu máu cục bộ
ở những NB bệnh máu ác tính bao gồm:
thuốc ức chế tyrosine kinase phân tử nhỏ
(nilotinib, ponatinib, sorafenib), thuốc điều
hoà miễn dịch (lenalidomide). VEGF kích
thích tăng sinh tế bào nội mô, duy trì khả
năng tồn tại của nội mô và tính toàn vẹn của
mạch máu. Collagen dưới nội mô khi tiếp
xúc có thể kích hoạt yếu tố mô dẫn đến tạo
huyết khối gây tắc mạch. Sự ức chế VEGF
cũng làm giảm quá trình sản xuất oxit nitric
và prostacyclin, cũng như làm tăng
hematocrit và độ nhớt của máu thông qua sản
xuất nhiều erythropoietin, tất cả đều làm tăng
nguy cơ tạo huyết khối [10]. Thuốc ức chế
proteasome (carfilzomib) khuếch đại tác
dụng gây co thắt của noradrenaline và
angiotensin II, làm giảm hoạt động chống co
thắt của nifedipine và nitroglycerin, đồng
thời làm giảm tác dụng giãn mạch của
acetylcholine.
Sàng lọc, chẩn đoán và điều trị
CAD đã có từ trước là một yếu tố nguy
cơ đối với sự phát triển ACS do hóa trị liệu,
việc tầm soát thiếu máu cục bộ ở tất cả NB
có nguy cơ cao nên được thực hiện trước khi
dùng thuốc hoá trị có thể gây thiếu máu cơ
tim. Người bệnh nghi ngờ ACS nên được
điều trị theo hướng dẫn của ACC/AHA [12].
Ngoài thuốc statin và thuốc chẹn beta,
phương pháp điều trị ACS chuẩn bao gồm
can thiệp mạch vành qua da, thuốc chống kết
tập tiểu cầu và thuốc kháng đông, tất cả đều
làm tăng nguy cơ chảy máu ở NB có giảm
tiểu cầu. Mặc dù các nghiên cứu tiến cứu ở
nhóm dân số này hiện còn thiếu, một phân
tích hồi cứu được thực hiện ở NB bệnh máu
ác tính giảm tiểu cầu và ACS cho thấy
aspirin cải thiện tỷ lệ sống sót sau 7 ngày mà
không làm tăng nguy cơ chảy máu [9]. Mặc
dù việc cân nhắc ở từng trường hợp cụ thể là
cần thiết, nhưng các can thiệp có thể cứu
mạng NB không nên bị bỏ qua chỉ vì giảm
tiểu cầu. Đáp ứng với thuốc kháng đông và
thuốc chống kết tập tiểu cầu ở những NB có
số lượng tiểu cầu (SLTC) >50 K/µL dường
như tương đương với những trường hợp có
SLTC bình thường. Tuy nhiên, có thể cần
giảm liều heparin với những NB có SLTC
<50 K/µL. Liệu pháp chống kết tập tiểu cầu