TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 545 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024
87
CÁC ĐIỂM KIỂM SOÁT ỨC CHẾ MIỄN DỊCH TRONG UNG THƯ
Lê Thị Thanh Xuân1, Mai Thị Vân Anh1, Lê Minh Sơn1,
Nguyễn Quang Thi1, Ngô Thị Minh Hạnh1
TÓM TẮT9
Điểm kiểm soát miễn dch là những thành phần
trong hệ miễn dch của cơ thể giúp điều hòa hệ
thống miễn dch, ngăn chn các phản ng miễn
dch quá mc gy hại cho cơ thể. Các tế bào ung
thư c thể lợi dụng cơ chế kiểm soát miễn dch này
để trốn tránh sự tấn công của hệ miễn dch. Cơ chế
hoạt đng của các điểm kiểm soát miễn dch đ
được nghiên cu và chng minh, phn chia thành
các nhm: “điểm kiểm soát c chế miễn dch” giúp
ngăn chn các phản ng miễn dch không cần thiết
và “điểm kiểm soát kch thch miễn dch” c tác
dụng ngược lại, thúc đẩy hoạt đng của hệ miễn
dch. Liệu pháp miễn dch đươc nghiên cu, ra đời
dựa trên cơ chế của các điểm kiểm soát miễn dch.
Các thuốc c chế điểm kiểm soát miễn dch nhắm
vào các điểm kiểm soát c chế, giúp cho hệ miễn
dch tăng cường khả năng tấn công và tiêu diệt tế
bào ung thư. PD-L1, PD-1 và CTLA-4 là các loại
protein kiểm soát miễn dch được nghiên cu nhiều
nhất, đng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh
phản ng miễn dch chống lại tế bào ung thư. Bên
cạnh đ, mt số protein khác tham gia điểm kiểm
soát c chế miễn dch cũng đ được các nhà khoa
học nghiên cu, chng minh như PD-L2, B7-H3,
B7-H4, TIM-3, LAG-3, VISTA…Hiểu rõ về cơ
chế hoạt đng của các điểm kiểm soát miễn dch
1Khoa Giải phẫu bệnh, bệnh viện Trung
ương Quân đội 108
Chu trách nhiệm chnh: Lê Th Thanh Xun
ĐT: 0988020408
Email: thanhxuan108@gmail.com
Ngày nhận bài: 30/09/2024
Ngày phản biện khoa học: 08/10/2024
Ngày duyệt bài: 15/10/2024
giúp các nhà khoa học phát triển các phương pháp
điều trung thư mi hiệu quả hơn, đc biệt là liệu
pháp miễn dch. Bài tổng quan này sẽ tm tắt
những khái niệm, chc năng của các điểm kiểm
soát c chế miễn dch được đề cập, nghiên cu và
c nhiều tiềm năng trong liệu pháp miễn dch điều
trung thư.
Từ khóa: điểm kiểm soát miễn dch, c chế
miễn dch, liệu pháp miễn dch
SUMMARY
IMMUNOINHIBITORY CHECKPOINTS
IN CANCER
Immune checkpoints are components of the
body's immune system that help regulate the
immune system, preventing excessive immune
responses that are harmful to the body. Cancer cells
can use this immune control mechanism to evade
attacks from the immune system. The mechanism
of action of immune checkpoints has been studied
and proven and divided into groups:
"immunoinhibitory checkpoints" that help prevent
unnecessary immune responses and
"immunostimulatory checkpoints" that have the
opposite effect, promoting the activity of the
immune system. Immunotherapy has been studied
and developed based on the mechanism of immune
checkpoints. Immune checkpoint inhibitors target
inhibitory checkpoints, helping the immune system
increase its ability to attack and destroy cancer
cells. PD-L1, PD-1, and CTLA-4 are the most
studied immune checkpoint proteins regulating
immune response against cancer cells. In addition,
scientists have also studied and proven some other
proteins involved in immune checkpoints, such as
PD-L2, B7-H3, B7-H4, TIM-3, LAG-3, VISTA,
HỘI THẢO KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH GIẢI PHẪU BỆNH CÁC TỈNH PHÍA NAM LẦN THỨ 14
88
etc. Understanding the mechanism of action of
immune checkpoints helps scientists develop new
and more effective cancer treatments, especially
immunotherapy. This review will summarize the
concepts and functions of immune checkpoints that
have been mentioned and studied and have great
potential in cancer immunotherapy.
Keywords: immune checkpoints,
immunoinhibitory, immunotherapy
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Các đc trưng chnh của mt ung thư ni
chung là tăng sinh không gii hạn, c chế các
tín hiệu kìm hãm phát triển, cản tr sự chết tế
bào theo chương trình, thúc đẩy sự xâm nhập
và di căn, tạo mạch, phá hủy hệ thống miễn
dch kháng u. Cả miễn dch bẩm sinh và miễn
dch thu được đều tham gia vào quá trình nhận
diện và loại bỏ khối u thông qua các tế bào
miễn dch: đại thực bào, tế bào tua gai, lympho
T và B. Các tế bào đáp ng của hệ miễn dch
thu được gồm tế bào T hỗ trợ CD4+, tế bào T
gy đc CD8+ và các kháng thể đc hiệu do tế
bào B sản xuất [8]. Tuy nhiên, các tế bào
chuyển dạng sẽ phát triển thành ung thư khi
quá trình này không loại bỏ được triệt để các tế
bào bất thường.
Điểm kiểm soát miễn dch là thành phần
điều tiết quan trọng của hệ thống miễn dch,
chu trách nhiệm duy trì sự cân bằng giữa việc
tạo ra các phản ng miễn dch hiệu quả chống
lại mầm bệnh và duy trì khả năng tự dung nạp
để ngăn ngừa các phản ng tự miễn dch.
Trong bối cảnh ung thư, các điểm kiểm soát
này thường được các tế bào khối u khai thác
như mt cơ chế để trốn tránh sự giám sát miễn
dch, từ đ tạo điều kiện cho khối u phát triển
và tiến triển. Tuy nhiên, sự ra đời của liệu pháp
miễn dch đ mang lại hy vọng mi vì nó nhắm
vào chính những điểm kiểm soát này để kích
hoạt lại khả năng chống ung thư của hệ thống
miễn dch. Bài tổng quan “Các điểm kiểm soát
c chế miễn dch trong ung thư” nhằm mục
đch làm rõ khái niệm và vai trò của các con
đường c chế điểm kiểm soát miễn dch trong
ung thư ni chung.
II. NỘI DUNG
2.1. Khái niệm chung về các điểm kiểm
soát miễn dịch
Khái niệm cơ bản về hệ thống miễn dch:
Hệ thống miễn dch giống như lực lượng
phòng thủ của cơ thể, bảo vệ cơ thể khỏi những
mối nguy hại tấn công thâm nhập vào cơ thể.
Khi nhận diện tác nhân gây hại cho cơ thể, hệ
miễn dch sẽ tự phản ng thông qua các tế bào
miễn dch (như tế bào T) nhằm tấn công và
tiêu diệt những tác nhân gây hại đ.
Các điểm kiểm soát miễn dịch: có chc
năng điều tiết hệ thống miễn dch. Những con
đường kiểm soát miễn dch này rất quan trọng
cho khả năng tự dung nạp, giúp ngăn chn hệ
thống miễn dch tấn công các tế bào mt cách
bừa bãi. Tuy nhiên, mt số bệnh ung thư c thể
tự bảo vệ mình khỏi sự tấn công bằng cách
kích thích các mục tiêu kiểm soát miễn dch.
Có nhiều cách phn chia điểm kiểm soát
miễn dch: theo v trí gắn các thành phần trên
các tế bào miễn dch (Tế bào T, B, đại thực
bào…), theo nguồn gốc các thành phần (siêu
họ B7: PD-L1, PD-L2, CTLA4…) [8]. Tuy
nhiên, cách phân chia theo chc năng và vai
trò của các điểm kiểm soát miễn dch có ý
nghĩa hơn đối vi liệu pháp miễn dch trong
điều tr ung thư ni chung:
Các điểm kiểm soát miễn dch có vai trò c
chế: các điểm kiểm soát miễn dch giống như
cái “phanh” để đảm bảo rằng mt khi mối đe
dọa được x lý, hệ thống miễn dch sẽ không
phản ng thái quá và tấn công các mô của
chnh cơ thể. Chúng cũng ngăn chn hệ thống
miễn dch được kích hoạt mt cách không cần
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 545 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024
89
thiết. Các phân t điểm kiểm soát c chế là
mục tiêu của liệu pháp miễn dch ung thư do
khả năng s dụng của chúng trong nhiều loại
ung thư. Các chất c chế điểm kiểm tra được
phê duyệt hiện nay nhắm vào mục tiêu
chn CTLA-4, PD-1 và PD-L1.
Các điểm kiểm soát miễn dch có vai trò
kích thích: Bốn phân t điểm kiểm soát kích
thích là thành viên của siêu họ thụ thể yếu tố
hoại t khối u (TNF) —CD27, CD40, OX40,
GITR và CD137; hai phân t điểm kiểm soát
kích thích khác thuc siêu họ B7-CD28. Trong
số đ CD28 và những tiến b gần đy trong
lĩnh vực miễn dch khối u đ chỉ ra rằng việc
khai thác tiềm năng của hệ thống miễn dch là
cần thiết để loại bỏ ung thư [2].
Bên cạnh đ, phản ng miễn dch được
điều chỉnh bi mt mạng lưi kiểm tra và cân
bằng phc tạp, bao gồm các con đường đồng
kch thch và đồng c chế liên quan đến việc
điều chỉnh hoạt đng và chc năng của tế bào
T. Việc kích hoạt tế bào T cần ít nhất hai tín
hiệu do tế bào trình diện kháng nguyên (APC)
cung cấp. Tín hiệu đầu tiên là kháng nguyên
được trình bày dưi dạng peptide liên kết vi
phc hợp tương hợp mô chính (MHC). Peptide
được thụ thể tế bào T nhận biết và sự tương tác
này mang lại tnh đc hiệu cho phản ng của tế
bào T. Tín hiệu th hai được cung cấp bi các
phối t đồng kch thch trên APC tương tác vi
các thụ thể tương ng trên bề mt tế bào T.
Nếu không có sự đồng kích thích thì tế bào T
sẽ chết hoc tr nên bất hoạt. Tế bào T yêu cầu
các tín hiệu đồng kch thch để tăng sinh, biệt
hóa và sống sót tối ưu, khiến cho sự đồng kích
thích tr nên cần thiết để tạo ra các phản ng
miễn dch hiệu quả. Phản ng miễn dch chống
khối u phụ thuc vào sự trình diện hiệu quả
của các kháng nguyên khối u và các tín hiệu
đồng kích thích của các tế bào trình diện kháng
nguyên của vật chủ [8].
2.2. Các điểm kiểm soát ức chế miễn
dịch trong ung thư
Mt số bệnh ung thư c thể đánh lừa hệ
thống miễn dch bằng cách kích hoạt các điểm
kiểm soát này, do đ "ẩn náu" khỏi cuc tấn
công miễn dch. Đy là lý do tại sao mt số
bệnh ung thư kh loại bỏ - chúng làm hệ thống
miễn dch b kìm hãm lại. Các nhà khoa học đ
phát triển các phương pháp điều tr gọi là chất
c chế điểm kiểm tra có thể ngăn chn các
protein điểm kiểm tra này. Bằng cách ngăn
chn các điểm kiểm soát c chế miễn dch,
những loại thuốc này cho phép hệ thống miễn
dch hoạt đng lu hơn và tấn công các tế bào
ung thư hiệu quả hơn. Cách tiếp cận này đ tr
thành mt công cụ mạnh mẽ trong điều tr ung
thư.
Trong ung thư, mt số điểm kiểm soát
miễn dch đng vai trò quan trọng trong việc
điều chỉnh phản ng miễn dch chống lại các tế
bào khối u. Hai loại protein kiểm soát miễn
dch được nghiên cu kỹ lưỡng nhất trong các
bệnh ung thư hiện nay là protein chết tế bào
được lập trình 1 (PD-1) và protein liên quan
đến tế bào lympho T gy đc tế bào 4 (CTLA-
4). Những protein này được biểu hiện trên bề
mt tế bào T và đng vai trò quan trọng trong
việc điều chỉnh hoạt đng của tế bào T và phản
ng miễn dch.
PD-1:
Khái niệm PD-1: PD-1 hay còn gọi là
CD279 là mt protein được mã hóa người
bi gen PDCD1. PD-1 là mt thụ thể bề mt tế
bào trên tế bào T và tế bào B thuc siêu họ
globulin miễn dch, c vai trò điều chỉnh phản
ng của hệ thống miễn dch đối vi các tế bào
của cơ thể con người bằng cách điều chỉnh
giảm hệ thống miễn dch và thúc đẩy khả năng
tự miễn dch, dung nạp bằng cách c chế hoạt
đng viêm của tế bào T. Điều này ngăn
ngừa các bệnh tự miễn, nhưng n cũng c thể
HỘI THẢO KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH GIẢI PHẪU BỆNH CÁC TỈNH PHÍA NAM LẦN THỨ 14
90
ngăn hệ thống miễn dch tiêu diệt tế bào ung
thư [8].
PD-1 thực hiện được vai trò trong hệ thống
miễn dch nhờ hai cơ chế: Đầu tiên, n thúc
đẩy quá trình apoptosis (chết tế bào theo
chương trình) của tế bào T đc hiệu vi kháng
nguyên trong các hạch bạch huyết. Th hai, n
làm giảm quá trình apoptosis trong các tế bào
T điều hòa (tế bào T chống viêm, c chế).
Thuốc c chế PD-1 là mt nhm thuốc
mi ngăn chn PD-1, kch hoạt hệ thống miễn
dch để tấn công các khối u và được s dụng
để điều tr mt số loại ung thư.
Trong hệ miễn dch, PD-1 liên kết hai phối
t là PD-L1 (B7-H1) và PD-L2 (B7-DC) [5].
Điểm kiểm soát miễn dch PD-1/ PD-L1:
Cơ chế của hệ thống tn hiệu PD-1/PD-L1
trong vi môi trường khối u:
Trong vi môi trường khối u, PD-1 và phối
t của nó là PD-L1 đng mt vai trò quan
trọng trong quá trình tiến triển và tồn tại của
khối u thông qua việc thoát khỏi hệ thống giám
sát của hệ miễn dch. Sự liên kết giữa PD-L1
vi PD-1 của tế bào T làm cho tế bào T rối
loạn chc năng, suy yếu và tăng cường sự sản
xuất IL-10 trong khối u. Vì vậy, sự bc l quá
mc PD-L1 tế bào u bảo vệ nó khỏi sự tiêu
diệt qua trung gian tế bào của tế bào T gy đc
(CD8+) [8].
PD-L1 không chỉ có vai trò c chế miễn
dch thông qua miễn dch tế bào, mà còn tham
gia quá trình c chế miễn dch trong vi môi
trường khối u thông qua miễn dch dch thể. Sự
bc l PD-L1 trong tế bào u và các tế bào tạo
máu được gây ra bi sự kích thích của các
cytokin tiền viêm như IFN-γ và TNF-α từ tế
bào u và các tế bào trong mô đệm u (lympho T
hoạt hóa, tế bào diệt tự nhiên NK).
Sự tương tác giữa PD-1 và PD-L1 giữ vai
trò chính trong c chế chc năng của tế bào T
hiệu ng và T gy đc tế bào, tăng cường hoạt
đng c chế miễn dch của T điều hòa. Vì vậy,
c chế PD-1 và PD-L1 là mt cách hiệu quả để
duy trì chc năng của hệ miễn dch qua trung
gian tế bào.
PD-L1 trong mô u:
Đc điểm của PD-L1 trong mô u
PD-L1 (hay còn được gọi là B7-H1 hoc
CD274) là mt thành viên trong “gia đình B7”.
PD-L1 là protein xuyên màng, điều hòa c chế
đáp ng miễn dch thông qua gắn kết vi 2 thụ
thể PD-1 và B7-1 (CD80), được mã hóa bi
gen PDCDL1 trên nhiễm sắc thể số 9 tại v trí
p24.1. Sự bc l của PD-L1 trên tế bào khối u
làm cản tr khả năng miễn dch chống khối u,
giúp cho khối u có thể lẩn tránh khỏi hệ miễn
dch. Sự bc l PD-L1 được tác đng bi
receptor giống toll (toll like receptors - TLRs)
dựa vào sự hoạt hóa MEK/ERK kinases, qua
đ tăng cường quá trình sao mã mRNA PD-
L1. IFN-γ cũng tham gia vào điều hòa bc l
PD-L1 [8].
PD-L1 biểu hiện trong mt loạt các khối u
đc bao gồm: ung thư phổi không tế bào nhỏ, u
hắc tố, ung thư biểu mô tế bào thận, ung thư
biểu mô đường niệu, ung thư buồng trng, u
tuyến c và ung thư đường tiêu hóa. Tần suất
bc l PD-L1 phụ thuc vào các xét nghiệm
khác nhau, các điểm cắt khác nhau và phụ
thuc vào từng loại u. Tỉ lệ này được báo cáo
là vào khoảng từ 12-100% tùy từng loại u.
Nhiều nghiên cu đ báo cáo rằng biểu
hiện PD-L1 rất không đồng nhất giữa khối u
nguyên phát và di căn, và b ảnh hưng bi sự
tiến triển của bệnh và lch trình điều tr. Các
nghiên cu đ phát hiện ra rằng biểu hiện PD-
L1 thay đổi trưc và sau phẫu thuật, tân bổ trợ
hóa tr, liệu pháp nhắm mục tiêu hoc liệu
pháp miễn dch. Vì vậy, bỏ qua sự khác biệt
trong biểu thc PD-L1 giữa các v trí nguyên
phát và di căn cthể làm tăng rủi ro phân loại
và quyết đnh điều tr sai đối vi bệnh nhân.
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 545 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024
91
Từ những kh khăn để khắc phục tính
không đồng nhất về mt thời gian của biểu
hiện PD-L1 trong các mô khối u chỉ s dụng
xét nghiệm HMMD, mt số nhà nghiên cu đ
s dụng nhn đồng v phóng xạ, lập bản đồ
đng và phn tch đnh lượng thời gian thực
của biểu thc PD-L1 để giảm sai số dự đoán,
đ là do những thay đổi năng đng của biểu
hiện PD-L1 trong quá trình điều tr.
Phương pháp đánh giá sự bc l PD-L1
trong mô u:
Các dòng kháng thể hóa mô miễn dịch
(HMMD) được dùng trong đánh giá PD-L1
HMMD là phương pháp phổ biến nhất, s
dụng các kháng thể đc hiệu để phát hiện biểu
hiện protein PD-L1 trong các mẫu khối u.
Việc lựa chọn mt phương pháp, dòng
kháng thể thích hợp để đánh giá PD-L1 là rất
cần thiết. Điều quan trọng là chọn mt phương
pháp được xác nhận bằng các th nghiệm lâm
sàng và được phê duyệt để s dụng trong chẩn
đoán để đảm bảo đ chnh xác và đ tin cậy.
Có nhiều dòng kháng thể khác nhau để đánh
giá PD-L1 qua phương pháp HMMD.
Bảng 1: Các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch được FDA và EMA phê duyệt. Dữ
liệu từ FDA (https://www.fda.gov/) và EMA (https://www.ema.europa.eu/en)
Tên
Tên thương
mại
Kháng
thể
Xét nghiệm hóa mô
miễn dịch
Liệu pháp điều trị ung
thư
Thuốc c
chế PD-1
Nivolumab
Pembrolizumab
Opdivo
Keytruda
28-8
22C3
Dako Autostainer
Link 48 Dako
Autostainer
Link 48
NSCLC, UC, HNSCC
NSCLC, UTBM tuyến
GEJ, ESCC, Ung thư cổ t
cung,
UC, TNBC, và NSCC
Cemiplimab
Libtayo
22C3
Dako Autostainer
Link 48
NSCLC
Thuốc c
chế PD-L1
Atezolizumab
Tecentriq
SP142
Ventana Benchmark
Ultra
UC, NSCLC, và TNBC
Durvalumab
Imfinzi
SP263
Ventana Benchmark
Ultra
UC
Dự án “Blueprint” so sánh Giai đoạn II đ
được thực hiện để đánh giá việc s dụng lâm
sàng xét nghiệm hóa mô miễn dch PD-L1, bao
gồm các dòng kháng thể 22C3, 28-8, SP142,
SP263 và 73-10 (không giai đoạn I). Theo
mt nghiên cu phát hiện PD-L1 trong các
mẫu ung thư phổi, đ nhạy tương đương giữa
các xét nghiệm 22C3, 28-8 và SP263, trong khi
đ nhạy của dòng kháng thể SP142 thấp hơn.
So vi các dòng kháng thể kháng PD-L1 khác,
dòng 73-10 cho thấy đ nhạy cao hơn. Tuy
nhiên, các báo cáo có kết luận khác nhau.
Nhiều viện nghiên cu hiện đang tiến hành thí
nghiệm các th nghiệm phát triển đo biểu thc
PD-L1 bằng điều chỉnh các điều kiện như kiểm
soát mô, ngưỡng các nền tảng th nghiệm hiện
có (Dako, Ventana hoc Leica) [8].
Ngoài tế bào khối u, PD-L1 còn được biểu
hiện rng rãi các tế bào miễn dch (IC),
chẳng hạn như tế bào T, đại thực bào, tế bào B,
tế bào đuôi gai, bạch cầu trung tính và nguyên
bào sợi. PD-L1 người không có tế bào ung
thư cũng được tham gia vào việc điều chỉnh
khả năng miễn dch chống ung thư, ảnh hưng
đến hiệu quả của liệu pháp kháng PD-1/PD-L1
bệnh nhân bằng cách tương tác vi các tế bào
khối u.