T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
43
CẬP NHẬT CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ
HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU Ở TRẺ EM
Huỳnh Nghĩa1
TÓM TẮT4
Hội chứng thực bào máu (HLH) là một tình trạng
hiếm gặp, đe dọa tính mạng, đặc trưng bởi tình
trạng viêm quá mức trong phản ứng miễn dịch
không kiểm soát và không hiệu quả. Mặc dù đã
có sự cải thiện lớn trong chẩn đoán và điều trị,
nhưng tình trạng này vẫn là một thách thức trong
quản lý lâm sàng, với tiên lượng kém khi không
có phương pháp điều trị tích cực. Bài tổng quan
tài liệu hiện tại tập trung vào HLH thứ phát ở trẻ
em, đây là một nhóm không đồng nhất về nguyên
nhân và phương pháp điều trị. Bài tổng quan tóm
tắt các bằng chứng mới nhất về dịch tễ học, bệnh
sinh lý, chẩn đoán, điều trị và tiên lượng, đồng
thời cung cấp mô tả và so sánh chi tiết các phân
nhóm chính của HLH thứ phát. Cuối cùng, bài
tổng quan giải quyết các câu hỏi mở với trọng
tâm là chẩn đoán và hiểu biết mới về điều trị.
Từ khóa: HLH, HLH thứ phát, trẻ em, HLH
nguyên phát (pHLH), HLH gia đình (FHLH)
SUMMARY
Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)
is a rare, life-threatening condition characterized
by hyperinflammation in an uncontrolled and
ineffective immune response. Despite great
improvement in diagnosis and treatment, it still
1Trường Đại học Y Dược TPHCM
Chịu trách nhiệm chính: Huỳnh Nghĩa
SĐT: 0918449.19
Email: nghiahoathuphuong@gmail.com
Ngày nhận bài: 05/8/2024
Ngày phản biện khoa học: 05/8/2024
Ngày duyệt bài: 01/10/2024
represents a challenge in clinical management,
with poor prognosis in the absence of an
aggressive therapeutic approach. The present
literature review focuses on secondary HLH at
pediatric age, which represents a heterogeneous
group in terms of etiology and therapeutic
approach. It summarizes the most recent
evidence on epidemiology, pathophysiology,
diagnosis, treatment and prognosis, and provides
a detailed description and comparison of the
major subtypes of secondary HLH. Finally, it
addresses the open questions with a focus on
diagnosis and new treatment insights.
Keywords: HLH, secondary HLH (sHLH),
children, primary HLH (pHLH), Family HLH
(FHLH)
I. MỞ ĐẦU
Hội chứng thực bào máu (HLH) là một
tình trạng hiếm gặp, đe dọa tính mạng, đặc
trưng bởi tình trạng viêm quá mức trong
phản ứng miễn dịch không kiểm soát và
không hiệu quả (1). Ban đầu, bệnh được mô
tả ở giai đoạn đầu thời kỳ trẻ sơ sinh, nhưng
có thể phát triển ở mọi lứa tuổi, từ trẻ em đến
người lớn. Các triệu chứng lâm sàng của
bệnh rất đa dạng từ sốt, giảm tế bào máu và
lách to đến sốc, đông máu nội mạch lan tỏa
và suy đa cơ quan. Mặc dù chẩn đoán và điều
trị đã được cải thiện, HLH vẫn là một thách
thức trong quản lý lâm sàng vì bệnh vẫn dẫn
đến tiên lượng xấu nếu không có phương
pháp điều trị tích cực. Mô tả cổ điển về bệnh
phân biệt giữa các dạng chính do đột biến
gen đã biết [HLH gia đình (FHL) và HLH
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
44
trong bối cảnh suy giảm miễn dịch bẩm sinh]
và các dạng thứ phát do kích thích bên ngoài
(sHLH)]. Phân loại này, mặc dù được chấp
nhận và sử dụng rộng rãi, nhưng không hoàn
toàn hiệu quả trong thực hành lâm sàng.
Thông thường, do mức độ nghiêm trọng của
hình ảnh lâm sàng, cần phải bắt đầu điều trị
tích cực trước khi làm rõ bản chất chính hoặc
thứ phát của hội chứng. Những tiến bộ đang
diễn ra trong chẩn đoán di truyền và hiểu biết
sâu sắc hơn về bệnh sinh lý phân tử gợi ý các
chiến lược mới trong quản lý lâm sàng của
sHLH ở độ tuổi nhi khoa.
II. DỊCH TỄ HỌC
HLH rất hiếm và có khả năng bị đánh giá
thấp do chẩn đoán khó khăn. Từ khi thành
lập sổ đăng ký HLH quốc tế đầu tiên vào
năm 1989 đến nghiên cứu điều trị HLH-
2004, có trên 700 bệnh nhân trẻ em đã được
đánh giá chính thức trên toàn thế giới (6). Ở
Châu Âu và Nhật Bản, tỷ lệ mắc HLH là 1-2
trên một triệu đã được báo cáo vào năm 2005
(3), tuy nhiên, có khả năng chẩn đoán này
chưa được báo cáo đầy đủ, đặc biệt là ở các
nước đang phát triển (4).
Hiện nay, việc chẩn đoán chưa đầy đủ
khiến việc ước tính tỷ lệ mắc HLH thực sự
trở nên khó khăn. Một số báo cáo ước tính
1,2 trường hợp trên một triệu trẻ em mỗi
năm. Các thực thể này xảy ra ở trẻ em dưới 1
tuổi trong 70-80% các trường hợp và tỷ lệ
mắc là 1 trên 1 triệu trẻ sơ sinh mỗi năm.
Một số báo cáo mô tả tình trạng nam giới
chiếm ưu thế nhưng không có mối liên quan
rõ ràng.
III. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG
Nên nghi ngờ HLH ở tất cả các bệnh
nhân sốt cao kéo dài liên quan đến lách to và
tổn thương nhiều cơ quan (7). Phổ lâm sàng
của bệnh rất rộng, từ rối loạn chức năng cơ
quan nhẹ đến suy đa cơ quan cần chăm sóc
đặc biệt. Tổn thương hệ thần kinh trung ương
(CNS) thường xuyên và thường nghiêm
trọng, mặc dù nó không được đưa vào tiêu
chuẩn chẩn đoán chính thức (7). HLH rất
hiếm và mức độ nghi ngờ cao là điều cần
thiết để chẩn đoán. Việc phân biệt giữa dạng
nguyên phát và thứ phát là bắt buộc vì chúng
có cùng một hình ảnh lâm sàng nhưng
thường đòi hỏi các phương pháp điều trị khác
nhau (9).
Đối với trẻ sơ sinh dưới 1 tuổi, có biểu
hiện ốm yếu (mặt nhiễm độc), đôi khi có
biểu hiện giống nhiễm trùng huyết nghiêm
trọng (6). Độ tuổi khởi phát bệnh sớm hơn
cho thấy cơ sở di truyền tiềm ẩn, như thấy ở
FHL hoặc ở dạng HLH phát sinh từ tình
trạng suy giảm miễn dịch nguyên phát do di
truyền; tuy nhiên, HLH gia đình có thể xuất
hiện ở mọi lứa tuổi, bao gồm cả tuổi trưởng
thành (2).
Lách to tiến triển thường được quan sát
thấy ở bệnh nhân và có thể liên quan đến tình
trạng gan, các dấu hiệu thần kinh, suy hô hấp
và suy thận. Phát ban da, ban đỏ toàn thân,
phù nề hoặc xuất huyết dưới da đã được báo
cáo. Bệnh hạch bạch huyết không phổ biến ở
bệnh nhân và chỉ ra bệnh u lympho tiềm ẩn.
Các phát hiện điển hình trong phòng thí
nghiệm bao gồm giảm tế bào máu (ít nhất là
giảm 2 dòng tế bào), tăng triglyceride máu,
giảm fibrinogen máu (gợi ý HLH trong bối
cảnh viêm nói chung) và tăng ferritin máu.
Các xét nghiệm chức năng gan thường bị
thay đổi. Tăng bạch cầu không phải là điển
hình của HLH [trừ HLH liên quan đến các
tình trạng thấp khớp đã xác định/hội chứng
hoạt hóa đại thực bào-HLH (MAS-HLH)].
Các dạng không điển hình, thường thấy ở
trẻ em trên 1 tuổi, bao gồm sốt đơn độc
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
45
không rõ nguyên nhân (FUO), liên quan đến
CNS đơn độc ( 4) hoặc suy gan cấp tính đơn
độc.
IV. SINH LÝ BỆNH
Cơ chế sinh bệnh của HLH chủ yếu được
nghiên cứu trong HLH gia đình. Một khiếm
khuyết di truyền trong con đường
perforin/granzyme hoặc trong sự hợp nhất
của các hạt ly giải độc tế bào với bề mặt của
tế bào giết tự nhiên (NK) gây ra, khi có tác
nhân kích hoạt bên ngoài, phản ứng quá mức
của tế bào lympho T CD8 + độc tế bào.
Nhiễm trùng do virus là tác nhân kích hoạt
phổ biến nhất (8).
Tế bào T CD8 + độc tế bào sản xuất ra
một lượng lớn INFγ, từ đó kích hoạt các đại
thực bào. Các đại thực bào bị kích thích quá
mức giải phóng một lượng lớn các cytokine
gây viêm, chẳng hạn như IL-1β, IL-6, IL-12,
IL-18 và TNFα. Ngoài ra còn có sự gia tăng
sản xuất IL-10, có hoạt tính ức chế, nhưng
không đủ để hạn chế hiện tượng này. IL-12
và IL-18 do các đại thực bào sản xuất ra lần
lượt kích thích các tế bào T CD8+ , khuếch
đại phản ứng viêm (2). Tổn thương mô do đó
gây ra giải phóng IL-33 và IL1-β, tiếp tục
kích hoạt các đại thực bào. Các đại thực bào
được kích hoạt sẽ thực bào các tế bào máu và
sản xuất ra một lượng lớn ferritin. “Cơn bão
cytokine” sẽ gây ra tất cả các biểu hiện lâm
sàng của HLH, từ tổn thương nội mô đến
bệnh lý đông máu và suy đa cơ quan (1,3).
Vai trò trung tâm của INFgamma trong quá
trình sinh bệnh của FHL đã được chứng minh
trên mô hình chuột thiếu perforin (4).
Một cơ chế sinh bệnh tương tự của HLH
cũng có thể được quan sát thấy ở những bệnh
nhân bị suy giảm miễn dịch nguyên phát liên
quan đến vận chuyển hạt hoặc xuất bào,
chẳng hạn như hội chứng Hermansky-Pudlak
loại 2, hội chứng Griscelli loại 2 và hội
chứng Chediak-Higashi II, tất cả đều có độc
tính tế bào lympho T gây độc tế bào (CTL)
giảm (3,4). Những tiến bộ trong chẩn đoán di
truyền cho thấy việc tiêu diệt tế bào bởi CTL
và tế bào NK có thể bị ảnh hưởng từ nhẹ đến
nghiêm trọng, do đó giải thích các kiểu hình
HLH khác nhau như một chuỗi các triệu
chứng lâm sàng (2). Những thay đổi nhỏ của
hoạt động CTL và NK, cùng với một tác
nhân kích hoạt bên ngoài, giải thích cho sinh
lý bệnh của HLH thứ phát, nhiễm trùng
huyết nặng, suy đa cơ quan và HLH trong
bối cảnh các bệnh thấp khớp (5).
Trong mọi trường hợp, cơn bão cytokine
gây ra tình trạng viêm tàn phá là tác nhân
chính gây suy đa cơ quan, bất kể khiếm
khuyết cơ bản (4) và HLH nên được coi là
hội chứng lâm sàng của tình trạng viêm quá
mức với các kiểu hình khác nhau (10). Hơn
nữa, phát hiện này có thể giải thích nhiều
điểm tương đồng và chồng chéo giữa HLH
và các hội chứng viêm hệ thống khác, chẳng
hạn như sốc nhiễm trùng, hội chứng giải
phóng cytokine (CRS) sau nhiễm trùng do
vi-rút (9) và suy gan cấp tính (3).
Năm 1994, Histiocyte Society đã giới
thiệu một phác đồ điều trị dựa trên etoposide
cho HLH, vẫn là tiêu chuẩn vàng trong liệu
pháp điều trị bệnh. Etoposide,
dexamethasone và cyclosporine tác động lên
các cơ chế sinh bệnh của HLH, ức chế tế bào
T và giải phóng các cytokine gây viêm. Về
mặt này, etoposide có hoạt tính ức chế miễn
dịch rất cao.
Một phương pháp điều trị khác có khả
năng tác động lên cơ chế sinh bệnh của HLH
là liệu pháp miễn dịch dựa trên ATG đã cho
thấy hiệu quả như một liệu pháp điều trị đầu
tay cho HLH gia đình (3). HLH liên quan
đến virus Epstein-Barr (EBV) có thể xảy ra ở
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
46
loại tăng sinh lympho bào liên kết X (XLP)1
và XLP2, trong đó bệnh do thiếu hụt protein
liên kết với phân tử hoạt hóa lymphocytic
(SAP) hoặc protein ức chế apoptosis liên kết
X (XIAP) và do nhiễm EBV không kiểm
soát sau đó (4), hoặc ở những cá nhân không
có khiếm khuyết miễn dịch rõ ràng. Trong
trường hợp sau, người ta đưa ra giả thuyết về
sự hoạt hóa các tế bào CD8 + gây độc tế bào
bởi các tế bào B bị nhiễm EBV hoặc sự hoạt
hóa trực tiếp các tế bào CD8 + hoặc tế bào
NK bởi virus. Việc bổ sung rituximab vào
liệu pháp dựa trên etoposide có hiệu quả
trong điều trị EBV-HLH, làm giảm quần thể
tế bào lympho B bị nhiễm và tải lượng EBV.
Trường hợp HLH liên quan đến ác tính
bao gồm hai cơ chế hoàn toàn không đồng
nhất. Thứ nhất, khi HLH là biểu hiện của ác
tính tiềm ẩn, đặc biệt trong trường hợp u
lympho, tình trạng sản xuất quá mức các
cytokine gây viêm như INF-γ và TNF-α có
thể là do các tế bào tân sinh gây ra ( 1). Thứ
hai, khi HLH phát triển do hậu quả của hóa
trị liệu, quá trình này có nhiều khả năng là do
sự kết hợp giữa ức chế CTL do thuốc gây ra
và nhiễm trùng (3).
V. CHẨN ĐOÁN
HLH lần đầu tiên được mô tả vào những
năm 1950 (2), và năm 199, tiêu chuẩn chẩn
đoán được công bố Hiệp hội Histiocyte quốc
tế (4). Thử nghiệm quốc tế HLH 2004 đã
thiết lập một bộ tiêu chuẩn chẩn đoán hiện
đang được sử dụng nhiều nhất (8). Tuy
nhiên, tiêu chuẩn chẩn đoán đó không bao
gồm các đặc điểm thường gặp của bệnh như
liên quan đến CNS và tính đặc hiệu của
chúng vẫn chưa được biết. Hơn nữa, chúng
thường không có kết luận trong việc phân
biệt các dạng HLH nguyên phát và thứ phát
trong các cơ sở chăm sóc đặc biệt (5).
Để đẩy nhanh quá trình chẩn đoán, sàng
lọc nhanh bằng phương pháp tế bào dòng
chảy đã được sử dụng thông qua việc đánh
giá biểu hiện của perforin nội bào, SAP và
protein XIAP trong tế bào máu ngoại vi (5)
và một số thuật toán lâm sàng như hệ thống
tính điểm 'điểm H' (và 'Bộ tham số tối thiểu'
(7), nhưng vẫn không giúp việc phân biệt các
dạng HLH thứ phát có thể được hưởng lợi từ
một phương pháp điều trị khác.
Một đề xuất đáng chú ý khác đến từ Liên
đoàn Bắc Mỹ về Bệnh mô bào (NACHO)
vào năm 2019 (8): Bệnh nhân đáp ứng các
tiêu chí của HLH 2004 nên được chẩn đoán
là mắc 'hội chứng HLH', trong khi chẩn đoán
tiếp theo là 'bệnh HLH' nên được giới hạn ở
những bệnh nhân có biểu hiện rối loạn miễn
dịch đặc biệt (FLH, HLH liên quan đến suy
giảm miễn dịch, HLH/MAS thấp khớp) và có
khả năng được hưởng lợi từ việc ức chế miễn
dịch mạnh. Các rối loạn dẫn đến các triệu
chứng lâm sàng của HLH, nhưng không có
khả năng được hưởng lợi từ việc ức chế miễn
dịch, nên được chẩn đoán là 'bệnh giống
HLH' (chẳng hạn như HLH liên quan đến
nhiễm trùng và HLH do thuốc). Đề xuất này
làm rõ các ưu tiên về chẩn đoán và điều trị,
nhưng một số danh mục được đề xuất vẫn
còn chồng chéo (chẳng hạn như HLH liên
quan đến nhiễm trùng, HLH liên quan đến ác
tính và các rối loạn lưu trữ).
Các hướng dẫn đồng thuận gần đây nhất
về nhận dạng, chẩn đoán và quản lý HLH ở
trẻ em bệnh nặng nhấn mạnh tầm quan trọng
của tỷ lệ nghi ngờ cao đối với HLH ở tất cả
các bệnh nhân được đưa vào khoa chăm sóc
đặc biệt có phản ứng viêm không cân xứng
và/hoặc tình trạng lâm sàng xấu đi nhanh
chóng. Những bệnh nhân đó nên được điều
tra kỹ lưỡng về các tác nhân có thể gây ra
HLH thứ phát và nên được điều trị tích cực.
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
47
Các thông số chẩn đoán mới
Các kỹ thuật hình ảnh, chẳng hạn như CT
và chụp cắt lớp phát xạ positron 18F-
fluorodeoxyglucose (FDG) (PET-CT) theo
truyền thống đã được sử dụng trong chẩn
đoán để loại trừ bệnh ác tính tiềm ẩn. Các kỹ
thuật hình ảnh này cũng có thể hữu ích trong
việc nâng cao nghi ngờ HLH trong bối cảnh
FUO bằng cách cho thấy bệnh viêm liên
quan đến tủy xương, hạch bạch huyết và
lách. Hơn nữa, một số thông số chuyển hóa
18F-FDG PET/CT có thể giúp xác định
nguyên nhân của HLH thứ phát ở trẻ em (ví
dụ, bệnh ác tính và EBV-HLH), và cung cấp
hướng dẫn để kiểm tra thêm và thông tin về
tiên lượng
Tỷ lệ soluble CD25/ferritin cao đã được
quan sát thấy ở HLH liên quan đến bệnh ác
tính (M-HLH) thứ phát do u lympho và ở
HLH thứ phát do bệnh tăng sinh tế bào
Langerhans đa hệ thống (5) và có thể là một
dấu hiệu hữu ích mới cho phân nhóm sHLH
liên quan đến bệnh ác tính (7).
Một nhóm nghiên cứu ở Trung Quốc đề
xuất chỉ số cytokine T helper (Th)1/Th2
(sCD25/IFN-γ, TNF, IL-10, IL-6, IL-4 và IL-
2 trên kỹ thuật đo hạt tế bào) để chẩn đoán
nhanh sớm HLH. Điều này đã chứng minh
rằng sự gia tăng đáng kể IFN-γ và IL-10 và
sự gia tăng nhẹ IL-6 là một kiểu cytokine
sớm, đặc hiệu và có tính tiên lượng đối với
HLH ở trẻ em (5). Gần đây hơn, để phân biệt
FHL với sHLH, nồng độ IL-4 và IFN-γ thấp
hơn đã được chứng minh là có nhiều khả
năng chỉ ra HLH nguyên phát (6). Các chỉ số
cytokine này có vẻ cũng hữu ích trong việc
phân biệt HLH với nhiễm trùng huyết và để
xác định EBV-HLH (8), do đó, phương pháp
tiếp cận kết hợp HLH2004 và chỉ số Th1/Th2
hiện đang khả dụng.
Các công cụ chẩn đoán mới khác đang
được phát triển, mặc dù chúng hiện đang
được sử dụng trong các thiết lập tiền lâm
sàng hoặc nghiên cứu. Các nghiên cứu về
IFNγ và ý nghĩa của nó (CXCL9 và
CXCL10) như các dấu ấn sinh học hoạt động
bệnh ở cả HLH nguyên phát (pHLH) và
sHLH thứ phát, hoặc như các yếu tố dự báo
tình trạng gan bị ảnh hưởng chủ yếu ở sHLH,
hoặc các nghiên cứu về sự gia tăng chọn lọc
apoptosis yếu giống TNF hòa tan ở bệnh
nhân HLH và các nghiên cứu về sự điều hòa
tăng sphingomyelinase tiết trong HLH, với tỷ
lệ ceramide C16: sphingosine xác định tiên
lượng kém hơn.
Phân tích di truyền các đa hình của cơ
chế thúc đẩy TNF-α oặc gen yếu tố điều hòa
interferon 5 đã xác định các biến thể làm
tăng khả năng mắc sHLH/MAS-HLH.
Việc xác định loại rối loạn chức năng tế
bào NK (loại 1-4) và khiếm khuyết di truyền
cơ bản đã được sử dụng để hướng dẫn chỉ
định ghép tế bào gốc đồng loài (HSCT) và
ước tính nguy cơ tiến triển thành bệnh bạch
cầu cấp tính.
Cuối cùng, giải trình tự mục tiêu của các
gen HLH gia đình dường như không đủ để
xác định cơ chế gây bệnh ở phần lớn bệnh
nhân mắc HLH và giải trình tự toàn bộ
exome (WES) ngày càng được sử dụng nhiều
hơn. WES đang nhanh chóng mở rộng phạm
vi các đột biến nhân quả, với tác dụng hai
mặt: Nó đẩy nhanh chẩn đoán ở một nhóm
bệnh nhân, nhưng đã định nghĩa lại nhiều
trường hợp HLH thứ phát khác là HLH
nguyên phát. Hơn nữa, một đột biến đã được
chứng minh trong gen liên quan đến HLH
không thể loại trừ sự đồng tồn tại của một
bệnh ác tính tiềm ẩn.