CHUYỂN ĐỔI HUYẾT THANH HBeAg VÀ GIẢM NỒNG ĐỘ HBV-DNA
TÓM TẮT
Đặt vấn đề : Xơ gan, ung thư tế bào gan nguyên phát là những biến chứng thường
gặp của nhiễm HBV mạn tính. Tỷ lệ mắc các biến chứng này có liên quan đến
nồng độ của HBeAg và HBV – DNA. Vì thế, điều trị lý tưởng đối với người
nhiễm HBV mạn là chuyển đổi huyết thanh (CĐHT) HBeAg và giảm nồng độ
virut viêm gan B. Đề tài này được thực hiện nhằm đánh giá hiệu quả của một bài
thuốc thảo dược trên sự CĐHT HBeAg và giảm nồng độ HBV-DNA của bệnh
nhân viêm gan B mạn tính (VGBMT).
Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu lâm sàng, mù đôi, có xắp xếp ngẫu nhiên.
Phương pháp-phương tiện nghiên cứu: 85 bệnh nhân với chẩn đoán VGBMT
được đưa vào 2 lô: lô nghiên cứu dùng 30ml cao nước “Hoàng kỳ - Diệp hạ châu”
(HK-DHC), lô chứng dùng 30ml cao nước “Diệp hạ châu” (DHC) mỗi ngày, liên
tục trong 114 tuần.
Kết quả: Tỷ lệ CĐHT HBeAg hoặc giảm HBV-DNA<250copies/ml hoặc giảm
ALT< 40 U/L trên những bệnh nhân VGBMT có men gan ALT trước khi điều trị
<200 U/L ( 5 lần trị số giới hạn trên mức bình thường) của lô sử dụng cao nước
HK-DHC cao hơn lô sử dụng cao nước DHC (36,4% so với 12,5%). Sự khác biệt
có ý nghĩa thống kê p<0,05.
Kết luận: Tỷ lệ CĐHT HBeAg hoặc giảm nồng độ HBV-DNA cuả cao nước HK-
DHC trên những bệnh nhân có men gan ALT trước khi điều trị <200 U/L ( 5 lần
trị số giới hạn trên mức bình thường) luôn cao hơn lô chứng (36,4% so với 12,5%,
p<0,05). Hiệu quả này thường đi kèm với tác dụng làm tăng men gan ALT tương
tự như kiểu đáp ứng không hoàn toàn đối với IFN-, tuy nhiên không làm ảnh
hưởng đến chức năng chuyển hóa protid của gan.
ABSTRACT
THE HBeAg SEROCONVERSION AND SERUM HBV-DNA LOWERING
EFFECT OF PREPARATION HK-DHC ON CHRONIC HEPATITIS B
PATIENTS
Ngo Anh Dung, Phan Quan Chi Hieu
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 13 - Supplement of No 1 - 2009: 280 - 285
Background/aim: Liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC) are life-
threatening complications of chronic HBV infection. These conditions are related
to the quantity of HBeAg and virus-load of HBV. Therefore the ideal treatment of
chronic HBV infection is to suppress of viral replication, normalize of liver
enzymes, seroconvert to HBeAb in HbeAg (+) patients, and improve hepatic
histology in HbeAg (-) patients. This study is conducted in the aim of defining the
effect of a traditional medicine receipt on HBeAg seroconversion and serum
HBV-DNA lowering on chronic hepatitis B patients
Study design: Controlled clinical trial, double blind, randomized
Methods: A total of 85 patients with chronic B hepatitis and ALT level ≥ 2 upper
normal limit were enrolled. They received daily 30ml of preparation HK-DHC
(study group) or preparation DHC (control group) for 114 weeks. The ratio of
ALT improvement and suppression of HBV replication between two groups were
compared with Fisher or 2 – test and t-student test.
Result: The HBeAg seroconversion and virus-load suppression effect of
preparation HK-DHC is higher significiantly than that of preparation DHC (36.4
% vs 12.5 %, p<0.05)
Conclusion: In the patients with pretreatment ALT level 80-200 U/L (lower than
5- folds of upper normal limit), we notice that the HBeAg seroconversion and
virus-load suppression effect of preparation HK-DHC is higher than that of
preparation DHC significiantly (36.4 % vs 12.5 %, p<0.05). We also found that
there was a flare of ALT values in the patients who were cleared HBeAg and
virus-load during preparation HK-DHC treatment, similar to IFN- but it doesn’t
affect to the liver-induced protid metabolism.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (W.H.O), hiện nay có khoảng 2 tỷ ngừơi
đã từng bị nhiễm siêu vi viêm gan B (HBV), 400 triệu ngừơi đang mang mầm
bệnh(15). Riêng ở Việt Nam, tỷ lệ ngừơi mang HBsAg(+) khoảng 10 - 20% dân
số(1,11). Diễn biến của bệnh VGBMT sẽ đưa đến xơ gan với tần suất 2,1% và ung
thư gan với tần suất 3% đến 6% mỗi năm(10) mà những tỷ lệ này thường liên quan
đến nồng độ của HBeAg và HBV-DNA(5,17), cho nên mục đích điều trị lý tưởng
đối với những bệnh nhân này sẽ là ức chế sự tăng sinh của siêu vi, CĐHT, ổn định
men gan, cải thiện hình ảnh mô học mà trong đó sự CĐHT HBeAg và giảm nồng
độ HBV-DNA được xem là điểm quan trọng nhất(2,67).
Hiện nay ở Trung Quốc, tỷ lệ sử dụng dược thảo để thay thế Interferon- (IFN)
chiếm 30 – 50% vì giá rẻ và ít phản ứng phụ(4). Những nghiên cứu về hiệu quả của
dược thảo tại Trung Quốc cho thấy phần lớn các dược thảo này có khả năng
CĐHT HBeAg tương đương với IFN-. Trên các thử nghiệm lâm sàng, các dạng
bào chế của Diệp hạ châu (Phyllanthus) có tác dụng làm sạch HBsAg, HBeAg,
HBV-DNA và bình thường hóa men gan tốt hơn các thảo dược khác(8). Riêng đối
với Hòang kỳ (Astragalus membranaceus), các tài liệu cho thấy thảo dược này có
tác dụng tương tự IFN- trong việc thúc đẩy họat tính của tế bào giết tự nhiên
(natural killer cell) cũng như điều hòa các tế bào T miễn dịch(15).
Trong xu hướng hiện nay, việc sử dụng các liệu pháp kết hợp giữa nhóm kháng
virut hoặc nhóm điều hòa miễn dịch đối với VGBMT(13) để có thể bổ sung hoặc
cộng lực với nhau nhằm làm giảm sự kháng thuốc và độc tính(14) . Do đó, có thể
việc phối hợp hai dược liệu Hòang kỳ và Diệp hạ châu là phù hợp với mục tiêu
đánh giá hiệu quả của 2 loại cao nước HK-DHC và cao nước DHC trên sự CĐHT
HBeAg và giảm nồng độ HBV-DNA của bệnh nhân VGBMT.
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Phương pháp nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, phân tầng ngẫu nhiên; được tiến hành theo
phương pháp mù đôi (double - blind) trên 2 lô gồm: 44 bệnh nhân uống cao nưóc
HK - DHC và 41 bệnh nhân uống cao nước DHC. 85 bệnh nhân trên sẽ được uống
thuốc liên tục trong 114 tuần với liều 30ml mỗi ngày.
Tiêu chuẩn chọn bệnh
Bệnh nhân hợp tác
Tuổi từ 18 – 60
Có HBsAg (+) trên 6 tháng
Có ALT ≥ 2 lần trị số bình thường giới hạn cao (≥ 80U/L)
Anti HCV (-)
HBeAg (+) hoặc HBV DNA > 104 copies/ml nếu là VGBMT có HBeAg(-)
Không có dấu hiệu xơ gan mất bù hoặc gan to được phát hiện bởi các xét nghiệm
Prothrombine time, tỷ số A/G, Albumin huyết tương và siêu âm
Không dùng các dược phẩm hóa trị cũng như các dược phẩm chiết xuất từ thảo
mộc có tác dụng kháng virut hoặc tác dụng điều hòa miễn dịch liên quan đến cơ
chế bệnh sinh của bệnh viêm gan B trong vòng 1 tháng cũng như các dược phẩm
có tác dụng cải thiện men gan trong vòng 2 tuần trước đó.
Tiêu chuẩn lọai trừ
Nghiện rượu
Bệnh nhân điều trị không liên tục hoặc tự ý dùng thêm thuốc mà không hỏi ý kiến
của bác sĩ hoặc tự ý ngưng điều trị mà không báo trước cho bác sĩ theo như thỏa
thuận.
Cách tiến hành
Các xét nghiệm được thực hiện tại Bệnh viện bệnh nhiệt đới gồm:
Các Transaminase (AST, ALT, GGT)
Các dấu ấn siêu vi (HBsAg, anti HCV, HBeAg hoặc HBV-DNA định lượng)
Prothrombine time và tỷ số A/G
Siêu âm gan
Sau đó:
HBeAg và anti Hbe hoặc HBV-DNA định lượng sẽ được đánh giá mỗi 3 tháng
trong suốt thời gian điều trị .
Các xét nghiệm Transaminase sẽ được theo dõi mỗi tháng trong suốt thời gian điều trị
Dựa vào các khuyến cáo về thời gian điều trị tối ưu cuả các loại dược phẩm hiện nay
từ các thuốc kháng virút có gốc Nucleotid đồng phân đến các thuốc điều hòa miễn
dịch như IFN- trên bệnh nhân nhiễm HBV có HbeAg (+) hoặc có HbeAg(-)(2) đề tài
nghiên cứu đã theo dõi những bệnh nhân có thời gian uống thuốc liên tục từ 16 tuần (
4 tháng) đến 114 tuần (24 tháng).
Cách đánh giá
Được xem là thành công khi
- Có CĐHT HBeAg hoặc giảm nồng độ HBV–DNA < 250 copies/ml và men gan
ALT < 40U/L so với ban đầu trong suốt liệu trình.
Được xem là thất bại khi:
Không CĐHT HBeAg hoặc không giảm nồng độ HBV–DNA< 250 copies/ml và
men gan ALT > 40U/L so với ban đầu trong suốt liệu trình.
Hoặc bệnh nhân có yêu cầu ngưng điều trị vì men gan ALT, hiệu giá huyết thanh
HbeAg và HBV-DNA tăng cao so vơí ban đầu hoặc do kết qủa chậm cải thiện dù
đã được giải thích.
Các kết quả giữa 2 lô sẽ được đánh giá bằng phép kiểm t-Student và 2 (Chi bình
phương) hoặc Fisher.
KẾT QỦA
Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu (bệnh nhân VGBMT)
Bảng 1. Đặc điểm của bệnh nhân trong 2 lô HK – DHC và DHC
Đặc điểm LÔ HK - LÔ p-
bệnh nhân DHC DHC value
Nam 24 24 0.8273
Nữ 20 17
< 20 tuổi 3 2 0.862
20 – 40 tuổi 35 32
> 40 tuổi 6 7
Đột biến 8 0.552 5
Precore
Số bệnh nhân 11 9 0.8019
có nồng độ
men gan trước
điều trị >
200U/l
Nồng độ ALT 178.9318 175.59250.9073
trước điều trị
(U/L)
Kết luận: Không có sự khác biệt về các đặc điểm của bệnh nhân trong 2 lô
(p>0,05) chứng tỏ các lô được phân bố ngẫu nhiên.
Hiệu quả CĐHT HBeAg hoặc giảm nồng độ HBV-DNA của 2 loại cao nước
trên bệnh nhân VGBMT
Tỷ lệ CĐHT HBeAg và hoặc giảm nồng độ HBV - DNA của 2 lô
Bảng 2. So sánh tỷ lệ CĐHT HBeAg hoặc làm giảm nồng độ HBV - DNA<250
copies/ml giữa 2 lô “HK-DHC” và lô “DHC”
Có Không
Lô HK- 12 32 44
DHC
Lô DHC 7 34 41
19 66 85
Lô HK-DHC = 27,3 %, Lô DHC= 17,1 %, Fisher = 0,305
Kết luận
Cao nước HK-DHC có tác dụng CĐHT HBeAg hoặc làm giảm nồng độ HBV -
DNA với tỷ lệ 27,3 %.
Cao nước DHC có tác dụng CĐHT HBeAg hoặc làm giảm nồng độ HBV - DNA
với tỷ lệ 17,1 %
Sự khác biệt giữa 2 lô không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05)
Tỷ lệ CĐHT HBeAg hoặc làm giảm HBV – DNA<250 copies/ml của 2 lô trên
bệnh nhân có ALT trước khi điều trị <200 U/L
Bảng 3. So sánh tỷ lệ CĐHT HBeAg hoặc làm giảm HBV - DNA <250 copies/ml
giữa 2 lô cao nước trên bệnh nhân có ALT trước khi điều trị <200U/L
Có Không
Lô HK- 12 21 33
DHC
Lô DHC 4 28 32
16 49 65
Lô HK-DHC = 36,4 % , Lô DHC = 12,6 %, Fisher = 0,04.
Kết luận: Cao nước HK-DHC có tác dụng CĐHT HBeAg hoặc làm giảm nồng độ
HBV - DNA với tỷ lệ 36,4 %.
Cao nước DHC có tác dụng CĐHT HBeAg hoặc làm giảm nồng độ HBV-DNA với tỷ lệ
12,6%
Sự khác biệt giữa 2 lô có ý nghĩa thống kê (p < 0,05)
Tỷ lệ thành công (CĐHT HBeAg hoặc làm giảm HBV – DNA<250copies/ml
và ALT<40U/L) của 2 lô trên bệnh nhân có ALT trước khi điều trị <200 U/L
Bảng 4 . So sánh tỷ lệ thành công giữa 2 lô cao nước trên bệnh nhân có ALT trước
khi điều trị <200U/L
Có Không
Lô HK- 12 21 33
DHC
Lô DHC 4 28 32
16 49 65
Lô HK-DHC = 36,4% , Lô DHC = 12,6%, Fisher = 0,04
Kết luận:
Tỷ lệ thành công của cao nước HK-DHC là 36,4%.
Tỷ lệ thành công của cao nước DHC là 12,6%.
Sự khác biệt giữa 2 lô có ý nghĩa thống kê (p < 0,05)
Diễn tiến cải thiện men gan ALT của những bệnh nhân có CĐHT HbeAg
hoặc giãm HBV-DNA giữa 2 lô
Biểu đồ 1 So sánh diễn tiến cải thiện men gan ALT của những bệnh nhân có
CĐHT HbeAg hoặc giãm HBV-DNA giữa 2 lô
Kết luận: Khi so sánh diễn tiến nồng độ men gan ALT trên 2 nhóm bệnh nhân có
CĐHT HBeAg hoặc giảm HBV-DNA <250 copies/ml ở 2 lô nghiên cứu cho thấy:
nhóm bệnh nhân dùng cao nước HK-DHC có sự gia tăng men gan ALT hơn so
với nhóm bệnh nhân dùng cao nước DHC (Pr(>F)< 0,01).
Bảng 5. So sánh các chỉ số sinh hoá của chức năng chuyễn hóa protid của gan
trước và sau khi sử dụng cao nước Hoàng Kỳ - Diệp Hạ Châu
Truớc điều Sau điều p
trị trị
Protid toàn 0,21
phần 75,1 72,3
Albumin 0,37
huyết tương 46,2 43,5
Globulin 0,62
huyết tương 28,9 30,1
Tỷ số A/G 1,6 1,5 0,49
Kết luận: Không có sự thay đổi các chỉ số của chức năng chuyễn hóa protid của gan
sau khi sử dụng cao nước Hoàng Kỳ- Diệp Hạ Châu.
BÀN LUẬN
Qua 24 tháng theo dõi 85 bệnh nhân liên tục sử dụng 2 lọai cao nước nói trên,
chúng tôi có những nhận xét sau đây:
Dựa trên định nghĩa đáp ứng điều trị về mặt sinh hóa và virut của Viện nghiên cứu
về sức khỏe của Hoa Kỳ (NIH: National Institute Heath) từ năm 2000-2006(2),
chúng tôi kết luận rằng tỷ lệ CĐHT HBeAg (hoặc làm giảm nồng độ HBV –
DNA) của cao nước HK-DHC không cao hơn so với cao nước DHC (bảng 2)
(27,3% so với17,1 % , p>0,05).
Tuy nhiên theo một số nhận xét của các tác giả thì men gan ALT trước khi điều trị
cao hơn gấp 5 lần trị số giới hạn trên mức bình thường (200 U/L) sẽ dự báo cho
sự CĐHT HBeAg tự nhiên là 60%(1011,12). Dựa trên những nhận xét đó, chúng tôi
đánh giá hiệu quả CĐHT HBeAg (hoặc làm giảm HBV-DNA) trên những bệnh
nhân có men gan ALT trước khi điều trị nhỏ hơn 5 lần trị số giới hạn trên mức
bình thường (80-200 U/L) và kết quả cho thấy hiệu quả của cao nước HK-DHC
cao hơn so với cao nước DHC một cách khác biệt (bảng 3) ( 36,4 % so với 12,5 %,
P<0,05).
Qua đánh giá hiệu quả của cao nước HK–DHC chúng tôi có một số nhận xét sau
đây:
Việc phối hợp Hoàng kỳ với Diệp hạ châu đã làm tăng hiệu quả CĐHT HBeAg
hoặc làm giảm HBV-DNA, đặc biệt trên những bệnh nhân có men gan ALT trước
khi điều trị < 5 lần trị số giới hạn trên mức bình thường.
Khi khảo sát diễn tiến cải thiện men gan ALT trên những bệnh nhân có CĐHT
HBeAg (hoặc giảm nồng độ HBV-DNA<250copies/ml) ở cả 2 lô nghiên cứu,
chúng tôi nhận thấy: nồng độ men gan ALT của lô sử dụng cao nước HK-DHC
luôn luôn cao hơn của lô DHC (biểu đồ1; (Pr(>F)<0,01). Sự khác biệt này đưa đến
một nhận xét là cao nước HK-DHC làm gia tăng men gan ALT trước khi làm
CĐHT HbeAg (hoặc giảm nồng độ HBV-DNA <250copies/ml) và tác dụng này
tương tự như kiểu đáp ứng không hoàn toàn khi điều trị bằng IFN-(11). Tuy nhiên
tác dụng này không làm tổn thương đến chức năng chuyễn hóa protid của gan sau
một thời gian dài sử dụng (bảng 5).
Việc sử dụng một dược phẩm Đông dược dưới dạng cao nước đóng ống với số
lượng lớn (30ml) và chia làm 3 lần dùng trong ngày gây bất lợi cho việc uống
thuốc đều đặn và liên tục.
Các đối tượng nghiên cứu đều là những bệnh nhân ngọai trú với thời gian theo dõi
lâu dài cũng như việc bất đắc dĩ phải sử dụng thêm các lọai thuốc khác để chữa
các bệnh thông thường đi kèm như cảm cúm, viêm xoang … đã khiến cho việc
đánh giá sự cải thiện dựa trên men gan trở nên sai lạc và điều này cũng làm cho sự
tuân thủ điều trị của bệnh nhân càng thêm khó khăn.
