Ung Th− Häc §¹i C−¬ng 2005
Bµi 3: c¬ chÕ sinh bÖnh ung th−
Môc tiªu häc tËp
1. Tr×nh bµy ®−îc vai trß cña Oncogen vµ gen kh¸ng ung th− trong c¬ chÕ sinh
bÖnh ung th−.
2. Tr×nh bµy ®−îc c¬ chÕ tÕ bµo trong qu¸ tr×nh ph¸t sinh vµ ph¸t triÓn bÖnh ung
th−.
3. Tr×nh bµy ®−îc mét sè c¬ chÕ kh¸c trong sinh bÖnh ung th−.
néi dung
Ung th− lµ bÖnh lý tÕ bµo do mÊt sù kiÓm so¸t cña sù ph©n bµo vµ ng−êi ta ®1 x¸c ®Þnh lµ do ®ét biÕn cña gen. HiÖn nay ung th− lµ tõ chung m« t¶ trªn 200 lo¹i bÖnh ung th− kh¸c nhau. C¬ chÕ sinh bÖnh ung th− cho ®Õn nay vÉn cßn nhiÒu ®iÒu ch−a ®−îc biÕt râ. Cã nhiÒu c¬ chÕ cïng tham gia sinh bÖnh ung th−. §Ó biÕt ®−îc c¬ chÕ sinh bÖnh ung th− cÇn ph¶i ®i s©u t×m hiÓu vÒ qu¸ tr×nh sinh häc cña tÕ bµo ung th− vµ sinh häc ph©n tö cña ung th−.
1. C¬ chÕ gen
C¸c gen ®ãng vai trß quan träng trong qua tr×nh ph¸t triÓn ung th− bao gåm sù ph©n chia tÕ bµo, biÖt ho¸, t¹o m¹ch m¸u, x©m lÊn vµ chÕt tÕ bµo. Qóa tr×nh nµy liªn quan chÆt chÏ ®Õn tæn th−¬ng 2 nhãm gen: gen sinh ung th− (Oncogenes) vµ gen kh¸ng ung th− (tumor suppressor genes), c¶ hai lo¹i gen nµy lu«n tån t¹i trong mäi tÕ bµo b×nh th−êng vµ ®ãng vai trß quan träng trong kiÓm so¸t qu¸ tr×nh sinh s¶n tÕ bµo, sù biÖt ho¸ tÕ bµo vµ qu¸ tr×nh chÕt theo ch−¬ng tr×nh cña tÕ bµo (Apoptose), ®ång thêi c¶ 2 gen nµy liªn kÕt chÆt chÏ trong qu¸ trinh sinh ung th− gióp cho sù æn ®Þnh sinh häc cña c¬ thÓ.
Gen sinh ung th−: tæng hîp ra protein ®ãng gãp vµo sinh ung th−. Gen nay ®−îc ph¸t hiÖn c¸ch ®©y h¬n 20 n¨m. C¸c gen sinh ung th− cã thÓ thuéc nhãm c¸c yÕu tè t¨ng tr−ëng bÞ ho¹t ho¸ bÊt th−êng (c-sis); c¸c thô thÓ yÕu tè t¨ng tr−ëng (HER2/neu vµ FMS ); c¸c ph©n tö dÉn truyÒn tÝn hiÖu tÕ bµo (c-SRC, Ras, vµ cFMS) hoÆc lµ c¸c yÕu tè sao chÐp cña nh©n tÕ bµo (c-myc). BÊt cø ®ét biÕn ho¹t ho¸ nµo trong c¸c gen võa kÓ cã thÓ lµm gia t¨ng dÉn truyÒn tÝn hiÖu lµm cho tÕ bµo ®i vµo chu kú kh«ng hîp lý, vµ cã liªn quan ®Õn sù sinh ung th− qua gia t¨ng biÓu hiÖn cyclin trong tÕ bµo u. Ngoµi ra, sù ho¹t ho¸ CdK, CdC25, phosphataz ®1 cho thÊy cã sù phèi hîp ho¹t ®éng cña gen sinh ung th− vµ sù biÓu hiÖn qu¸ møc CdK trong c¸c ung th− vó ë ng−êi.
Tr¸i víi c¸c gen sinh ung th−, c¸c gen kh¸ng ung th− m1 ho¸ cho nh÷ng protein kiÓm so¸t ph©n bµo theo h−íng øc chÕ, lµm chu kú ph©n bµo bÞ dõng ë mét pha nµo ®ã, th−êng ë pha G1, c¸c gen kh¸ng ung th− cßn cã chøc n¨ng lµm biÖt ho¸ tÕ bµo, hoÆc m1 ho¸ tÕ bµo chÕt theo ch−¬ng tr×nh, khi c¸c gen kh¸ng ung th− bÞ bÊt ho¹t do ®ét biÕn sÏ lµm biÕn ®æi tÕ bµo lµnh thµnh tÕ bµo ¸c tÝnh. Cho ®Õn nay ng−êi ta ®1 biÕt ®Õn c¸c gen øc chÕ u gåm APC, BRCA1, BRCA2, NF1, NF2, WT1 vµ VHL, ®Æc biÖt gen RB vµ p 53 cã ¶nh h−ëng ®Õn chu kú tÕ bµo. Gen RB øc chÕ chu kú tÕ bµo b»ng c¸ch g¾n kÕt víi E2F1 vµ ng¨n c¶n c¸c gen nµy (gen cÇn cho tÕ bµo vµo pha S). Gen RB bÞ ®ét biÕn trong nhiÒu lo¹i ung th−, c¸c gen kh¸c cã thÓ cã ®ét biÕn ë n¬i kh¸c nhau trong chu kú tÕ bµo cã RB tham gia. Khi mÊt chøc n¨ng dÉn truyÒn tÝn hiÖu tÕ bµo cña RB cã thÓ lµm mÊt sù kiÓm so¸t c¨n c¶n chu kú tÕ bµo. Khi kÕt hîp víi c¸c ®ét biÕn
Ung Th− Häc §¹i C−¬ng 2005
kh¸c g©y ra mÊt c¸c tÝn hiÖu g©y chÕt tÕ bµo do ®ã lµm gia t¨ng chuyÓn d¹ng tÕ bµo ¸c tÝnh. Gen p53 ng¨n c¶n chu kú tÕ bµo b»ng c¸ch ho¹t ho¸ sao chÐp ra CK1, P21 ®Ó ng¨n c¶n sù ho¹t ho¸ cña CdK ®Ó nã kh«ng thÓ phospho ho¸ RB. Gen nµy còng lµm cho tÕ bµo dõng l¹i ë pha G1 vµ lµm tÕ bµo chÕt theo ch−¬ng tr×nh. Khi ®ét biÕn g©y bÊt ho¹t gen p53 (kho¶ng 50% ung th−). C¬ chÕ g©y bÊt ho¹t ho¸ vai trß p53 nh−: t¨ng g¾n kÕt protein vµo p53 (mdm2 trong sarc«m) do nhiÔm trïng HPV (Human Papiloma Virus) ra t¨ng protein HPVE6 g¾n vµo P53 lµm ph©n huû gen p53
Cho tíi nay ®1 t×m ra trªn 50 lo¹i Oncogen. Cã 3 gi¶ thuyÕt gi¶i thÝch cho viÖc h×nh thµnh Oncogen.
- Oncogen lµ nh÷ng gen ®Ó ph¸t triÓn tÕ bµo, ho¹t hãa nhê yÕu tè t¨ng tr−ëng (growth factor). Do rèi lo¹n c¬ chÕ ®iÒu hµnh, yÕu tè t¨ng tr−ëng ho¹t hãa m¹nh kÝch thÝch Oncogen sinh ung th−.
- Oncogen lµ nh÷ng ®o¹n DNA bÞ th−¬ng tæn bëi t¸c nh©n g©y bÖnh nh−: hãa häc, sinh häc, vËt lý. C¬ thÓ ®1 söa ch÷a nh÷ng DNA nµy nh−ng kh«ng hoµn h¶o, nªn cïng t¸c nh©n ung th−, cã ng−êi bÞ ung th− cã ng−êi kh«ng bÞ ung th−.
- Oncogen còng cã thÓ lµ do c¸c genome cña virus b¬m vµo c¬ thÓ ng−êi v× ng−êi ta ®1 x¸c ®Þnh thÊy c¸c Oncogen nµy gièng víi DNA cña virus. VÝ dô: Human Papilloma Virus/HPV (ung th− cæ tö cung, ung th− d−¬ng vËt), Epstein Barr Virus/EBV (u lympho Burkitt) vµ Hepatitis B Virus/ HBV (ung th− gan).
Gen øc chÕ t¹o khèi u: khi ®ét biÕn chøc n¨ng gen nµy g©y nªn héi chøng ung th− gia ®×nh. Khi gen b×nh th−êng cã kh¶ n¨ng øc chÕ sù ph¸t triÓn khèi u
vÝ dô: Gen p 53 lµ gen ®iÒu hoµ chu kú tÕ bµo,vµ ®ãng vai trß chÕt theo ch−¬ng tr×nh cña tÕ bµo, h¬n 50% c¸c tr−êng hîp ung th− cã ®ét biÕn gen nµy
B¶ng 3: Mét sè lo¹i gen ung th−
VÞ trÝ Sai l¹c Lo¹i ung th− Gen
Héi chøng Gadner, ung th− trùc trµng Apc 5q
KhuyÕt ®o¹n §a polip trùc trµng mcc 5q
Ung th− ®¹i trµng, héi chøng lýnch raa 1p
Ung th− ®¹i trµng p53
B¹ch cÇu kinh thÓ tñy Abl 9q + (9; 22)
B¹ch cÇu cÊp limph«, ung th− buång trøng myl 6q + (6; 14)
myc 8q + (8; 14) U lympho Burkitt, ung th− nguyªn bµo thÇn kinh, b¹ch cÇu cÊp
H¹ ras 11p KhuyÕt ®o¹n U Wilm, carcinoma
fms 5q NhiÒu lo¹i ung th−
(p: Nh¸nh ng¾n nhiÔm s¾c thÓ; q: Nh¸nh dµi nhiÔm s¾c thÓ; +: Nèi ®o¹n)
TÕ bµo chÕt theo ch−¬ng tr×nh (Program cell death hay Apoptosis).
Mét vµi s¶n phÈm cña gen kiÓm so¸t chu kú tÕ bµo cã ¶nh h−ëng ®Õn sù chÕt cña tÕ bµo theo ch−¬ng tr×nh (vÝ dô: c-myc, p53, RB). TÕ bµo chÕt theo ch−¬ng tr×nh xÈy ra khi cã sù xung ®ét c¸c tÝn hiÖu chu kú tÕ bµo ho¹t ®éng, cïng mét lóc trong tÕ bµo hay c¸c tÝn hiÖu sèng cßn cho tÕ bµo tõ c¸c peptide bªn ngoµi bÞ kho¸ l¹i.
Ung Th− Häc §¹i C−¬ng 2005
§iÓm quan träng lµm t¨ng qu¸ tr×nh ph¸t triÓn khèi u lµ lµm gi¶m tÕ bµo chÕt theo ch−¬ng tr×nh khi DNA cña virót g©y ung th− lµm t¨ng sinh tÕ bµo nh− biÓu hiÖn c-myc qu¸ møc, mÊt chøc n¨ng RB. Tuy nhiªn nÕu mét sè tÕ bµo trong quÇn thÓ tÕ bµo t¨ng sinh nµy bÞ ®ét biÕn nã sÏ kh«ng ®¸p øng víi c¬ chÕ g©y chÕt tÕ bµo (do rèi lo¹n chøc n¨ng cña p53, qu¸ møc BCL2), sau ®ã ng−êi ta thÊy cã sù gia t¨ng sè l−îng tÕ bµo. C¸c thay ®æi di truyÒn tiÕp theo gãp phÇn lµm thay ®æi kiÓu h×nh lµm cho tÕ bµo u x©m lÊn m¹nh vµ di c¨n.
2. C¬ chÕ tÕ bµo
Ng−êi tr−ëng thµnh b×nh th−êng trung b×nh cã kho¶ng 1 triÖu tû tÕ bµo xuÊt ph¸t tõ mét trøng ®−îc thô tinh. Sè l−îng tÕ bµo míi trong c¬ thÓ ®−îc t¹o ra b»ng sè l−îng tÕ bµo chÕt ®i vµ lu«n gi÷ ë møc h»ng ®Þnh (kho¶ng 1012 tÕ bµo chÕt mçi ngµy vµ cÇn ®−îc thay thÕ). Khi ung th−, tÕ bµo sinh s¶n v« h¹n ®é ®1 ph¸ vì møc h»ng ®Þnh (tÕ bµo sinh nhiÒu h¬n tÕ bµo chÕt). Mçi quÇn thÓ tÕ bµo gåm 3 quÇn thÓ nhá:
- TÕ bµo trong chu tr×nh nhãm 1, sinh s¶n liªn tôc vµ ®i tõ lÇn gi¸n ph©n nµy ®Õn lÇn gi¸n ph©n kÕ tiÕp.
- TÕ bµo trong chu tr×nh nhãm 2, tÕ bµo cuèi cïng ®−îc biÖt ho¸, dêi khái chu tr×nh t¨ng tr−ëng, chÕt ®i kh«ng ph©n chia n÷a (chÕt theo ch−¬ng tr×nh)
- Nhãm quÇn thÓ thø 3 lµ gåm tÕ bµo ë giai ®o¹n pha Go, kh«ng t¨ng sinh, kh«ng theo chu tr×nh, kh«ng ph©n chia. C¸c tÕ bµo pha Go cã mÆt trong hÇu hÕt c¸c m« nh− ®a sè tÕ bµo trong gan, tuû, x−¬ng ë pha Go. nh÷ng tÕ bµo Go cã thÓ trë l¹i chu tr×nh nÕu cã t¸c nh©n thóc ®Èy thÝch øng.
H×nh 1: H×nh minh häa chu tr×nh tÕ bµo
TÕ bµo kh«ng ngõng ph©n chia (Tc) tõ lÇn gi¸n ph©n nµy (M) ®Õn lÇn gi¸n ph©n kÕ tiÕp, qua c¸c pha G1, S (tæng hîp DNA), G2. Mét sè tÕ bµo t¹m thêi rêi khái chu tr×nh tÕ bµo ®Ó ®i vµo tr¹ng th¸i G0 (thµnh phÇn kh«ng t¨ng sinh), vµ cã thÓ tho¸t khái tr¹ng th¸i G0 nhê t¸c nh©n thóc ®Èy thÝch øng g©y ph©n bµo.
Mét sè tÕ bµo kh¸c vÜnh viÔn rêi khái chu tr×nh tÕ bµo, vµ trë thµnh mét phÇn cña thµnh phÇn ®1 hoµn thµnh xong qu¸ tr×nh biÖt hãa. TÕ bµo tõ thµnh phÇn ®1 biÖt hãa còng nh− thµnh phÇn kh«ng t¨ng sinh sÏ ®i ®Õn hñy diÖt tÕ bµo theo chu tr×nh sinh häc (Theo Tannock, 1992).
Ung th− lµ bÖnh lý ¸c tÝnh cña tÕ bµo mµ tÕ bµo t¨ng sinh v« h¹n ®é ngoµi sù kiÓm so¸t cña c¬ thÓ. C¬ chÕ cña t¨ng tr−ëng sè l−îng cña c¸c quÇn thÓ tÕ bµo cã thÓ do chu tr×nh tÕ bµo ®−îc rót ng¾n dÉn ®Õn t¨ng sè l−îng tÕ bµo ®−îc t¹o ra trong mét ®¬n vÞ thêi gian, hoÆc do gi¶m vËn tèc tÕ bµo chÕt ®i còng ®−a ®Õn kÕt qu¶ cã nhiÒu tÕ bµo
Ung Th− Häc §¹i C−¬ng 2005
®−îc t¹o ra h¬n. Mét c¬ chÕ kh¸c lµ tÕ bµo Go trë l¹i chu tr×nh lµm t¨ng thªm sè l−îng tÕ bµo trong mét ®¬n vÞ thêi gian. Sù t¨ng tr−ëng cña tÕ bµo ung th− cã thÓ cã chu tr×nh tÕ bµo ®Æc tr−ng bëi thêi gian nh©n ®«i, trong ung th− thêi gian nh©n ®«i tÕ bµo vµ thÓ tÝch khèi u rÊt kh¸c nhau. Cã lo¹i ung th− ph¸t triÓn nhanh vÝ dô nh− limph«m Burkitt cã thêi gian nh©n ®«i kho¶ng 3 ngµy, trong khi ung th− ®¹i trùc trµng cã thêi gian nh©n ®«i trªn 600 ngµy
Sù t¨ng sinh v« h¹n ®é cña tÕ bµo ung th− cßn liªn quan ®Õn c¬ chÕ mÊt sù øc chÕ tiÕp xóc: tÕ bµo b×nh th−êng khi ®ang ë qu¸ tr×nh ph©n chia nÕu tiÕp xóc víi tÕ bµo b×nh th−êng kh¸c còng ®ang ph©n bµo th× qu¸ tr×nh ph©n bµo chÊm døt. Trong ung th− c¬ chÕ nµy kh«ng cßn. C¸c tÕ bµo ung th− gi¶m hoÆc mÊt tÝnh kÕt dÝnh. TÕ bµo ung th− cã thÓ tiÕt ra mét sè enzym cã thÓ g©y tiªu collagen ë cÊu tróc n©ng ®ì cña c¸c m«.
Cã nh÷ng gi¶ thuyÕt kh¸c nhau vÒ nguån gèc tÕ bµo ung th−: ThuyÕt ®¬n dßng: ung th− sinh ra tõ mét tÕ bµo; ThuyÕt ®a dßng: tæ chøc ung th− gåm nhiÒu lo¹i tÕ bµo
3. C¬ chÕ kh¸c
C¸c yÕu tè vi m«i tr−êng còng ¶nh h−ëng ®Õn sù sèng cßn cña tÕ bµo ung th−. C¸c biÕn ®æi ®−êng dÉn truyÒn tÝn hiÖu g©y chÕt tÕ bµo, ®ét biÕn c¸c tÝn hiÖu duy tr× sù sèng thay ®æi c¸c yÕu tè t¨ng tr−ëng hay t¸c ®éng cña cytokine lµ thuËn lîi cho khèi u ph¸t triÓn.
C¸c yÕu tè vi m«i tr−êng trong sinh ung th−
C¸c yÕu tè k×m h·m khèi u C¬ chÕ chèng l¹i sù chÕt,
thóc ®Èy sinh tån cña u
§ét biÕn c¸c ph©n tö tÝn hiÖu dÉn truyÒn ThiÕu oxy ± k×m h1m oxy ho¸
PH acid §ét biÕn c¸c gen g©y chÕt tÕ bµo theo lËp tr×nh
ThiÕu chÊt nu«i d−ìng, glucose C¸c oncoprotein cña virót
Ho¹t ho¸ gen sinh ung th− YÕu tè t¨ng tr−ëng, c¸c cytokine
C¸c oncoprotein virót
T¸ch khái mµng ®¸y tÕ bµo
