KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
458
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HỌC VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ NGƯỜI BỆNH
BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY KHÁNG IMATINIB
CÓ ĐỒNG THỜI NHIỀU ĐỘT BIẾN VÙNG KINASE BCR::ABL1
Trần Ngọc Xuân Thy1, Phù Ch Dũng2, Phan Thị Xinh1,2
TÓM TẮT53
Mục tiêu: Khảo sát các đặc điểm lâm sàng,
sinh học và hiệu quả điều trị ngưi bệnh bạch cầu
mạn dòng tuỷ kháng imatinib hiện diện đồng thi
nhiều đột biến vùng tyrosine kinase BCR::ABL1.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu:
Nghiên cứu hồi cứu mô tả hàng loạt ca bệnh bạch
cầu mạn dòng tuỷ kháng imatinib có đồng thi
nhiều đột biến vùng BCR::ABL1 tại Bệnh viện
Truyền máu Huyết học từ năm 2010 tới năm
2018. Kết quả: Nghiên cứu ghi nhận 25 trưng
hp có nhiều đột biến, chiếm tỉ lệ 20% tổng số
ngưi bệnh kháng imatinib có đột biến vùng
BCR::ABL1. Đa số ngưi bệnh ở giai đoạn mạn,
kháng nguyên phát và thuộc nhóm nguy cơ cao
theo Sokal. Xác suất sống còn toàn bộ, sống
không tiến triển bệnh, sống không biến cố 5 năm
lần lưt là 60,3%, 39,1% và 29,2%. Ngưi bệnh
điều trị nilotinib có thi gian sống còn kéo dài
hơn so với nhóm tăng liều imatinib hay
hydroxyurea (sự khác biệt có ý nghĩa thống kê).
Kết luận: Điều trị nilotinib mang lại hiệu quả tốt
hơn so với tăng liều imatinib hay hydroxyurea
trên ngưi bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ kháng
1Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
2Bệnh viện Truyền máu Huyết học
Chịu trách nhiệm chính: Phan Thị Xinh
SĐT: 0932728115
Email: bsphanthixinh@ump.edu.vn
Ngày nhận bài: 30/7/2024
Ngày phản biện khoa học: 01/8/2024
Ngày duyệt bài: 30/9/2024
imatinib có đồng thi nhiều đột biến vùng
BCR::ABL1.
Từ khoá: Bạch cầu mạn dòng tuỷ; Kháng
imatinib; Nhiều đột biến
SUMMARY
CHARACTERISTICS OF IMATINIB-
RESISTANT CHRONIC MYELOID
LEUKEMIA PATIENTS WITH
MULTIPLE MUTATIONS IN
BCR::ABL1 TYROSINE KINASE
DOMAIN
Aim: Investigate the clinical characteristics
and outcomes of imatinib-resistant chronic
myeloid leukemia patients with multiple
mutations in BCR::ABL1 kinase domain.
Materials and methods: We conducted
retrospective descriptive study of imatinib-
resistant chronic myeloid leukemia patients
having multiple mutations in BCR::ABL1
domain at the Blood Transfusion and
Hematology Hospital from 2010 to 2018.
Results: Our study reported 25/125 cases,
accounting for 20% of imatinib-resistant chronic
myeloid leukemia patients, having multiple
mutations. At the time of diagnosis, the majority
of patients were in chronic phase, primary
resistant and had high risk based on Sokal
classification. 5-year-overall survival, 5-year-
progression free survival, 5-year-event free
survival were 60.3%, 39.1% and 29.2%,
respectively. The overall survival was
significantly better in nilotinib group compared
with imatinib dose escalation or hydroxyurea.
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
459
Conclusion: Imatinib-resistant chronic myeloid
leukemia patients with multiple mutations in
BCR::ABL1 kinase domain in nilotinib group
had a more favorable prognosis than patients in
imatinib dose escalation or hydroxyurea group.
Keywords: chronic myeloid leukemia;
imatinib-resistant; multiple mutations
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Bạch cầu mạn dòng tuỷ là một bệnh lí
huyết học ác tính chiếm khoảng 0,5% tổng số
bệnh ung thư và 15% tổng số bệnh bạch
cầu.1 Bệnh thuộc nhóm tân sinh tăng sinh
tuỷ, đặc trưng bởi sự hiện diện của chuyển
đoạn nhiễm sắc thể 9 và 22, tạo ra nhiễm sắc
thể Philadelphia chứa tổ hp gen
BCR::ABL1. Sự ra đi thuốc ức chế tyrosine
kinase thế hệ 1, imatinib, nhắm trúng đch
vào tổ hp gen BCR::ABL1, đã kéo dài thi
gian sống cho ngưi bệnh bạch cầu mạn
dòng tuỷ. Tuy nhiên, vấn đề kháng imatinib
đang là thách thức trong điều trị. Tại Việt
Nam, nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Mỹ
Hoà ghi nhận tỉ lệ kháng imatinib là 27%.2
Đột biến vùng tyrosine kinase BCR::ABL1
là một trong các cơ chế chính gây kháng
thuốc. Hơn nữa, ngưi bệnh bạch cầu mạn
dòng tuỷ kháng imatinib có thể hiện diện
đồng thi nhiều đột biến vùng BCR::ABL1.
Nghiên cứu ở các quốc gia ghi nhận tỉ lệ
nhiều đột biến khác nhau, dao động trong
khoảng 5 − 25%. Nghiên cứu của tác giả
Kang và cộng sự3 ghi nhận đột biến vùng P-
loop hoặc T315I thưng đưc ghi nhận trong
các trưng hp nhiều đột biến. Nghiên cứu
của tác giả Liu4 và Patkar5 cho thấy ngưi
bệnh nhiều đột biến có tiên lưng xấu hơn.
Tuy nhiên, cho đến nay, chưa có một nghiên
cứu tại Việt Nam khảo sát nhóm ngưi bệnh
này. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành
nghiên cứu với mục tiêu khảo sát các đặc
điểm lâm sàng, sinh học và hiệu quả điều trị
ngưi bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ kháng
imatinib có đồng thi nhiều đột biến vùng
tyrosine kinase BCR::ABL1.
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả
hàng loạt ca, hồi cứu.
Đối tượng nghiên cứu: Ngưi bệnh
bạch cầu mạn dòng tuỷ kháng imatinib có
đồng thi nhiều đột biến vùng kinase
BCR::ABL1 đưc chẩn đoán và điều trị tại
Bệnh viện Truyền máu Huyết học từ năm
2010 đến năm 2018.
Tiêu chuẩn chọn bệnh: Ngưi bệnh từ
16 tuổi trở lên đưc chẩn đoán bạch cầu mạn
dòng tuỷ kháng imatinib theo tiêu chuẩn của
Mạng lưới Bệnh bạch cầu Châu Âu
(European Leukemia Net) 20096 và có kết
quả giải trình tự gen Sanger ghi nhận đồng
thi nhiều đột biến vùng kinase BCR::ABL1.
Tiêu chuẩn loại trừ: Ngưi bệnh ở giai
đoạn chuyển cấp tại thi điểm chẩn đoán
kháng imatinib hoặc không có đầy đủ hồ sơ
bệnh án.
Phương pháp nghiên cứu: Đặc điểm
lâm sàng, sinh học và kết quả điều trị của
ngưi bệnh đưc thu thập thông qua hồ sơ
bệnh án. Ngưi bệnh đưc phân nhóm tiên
lưng theo tiêu chuẩn Sokal7, phân nhóm
giai đoạn bệnh và đánh giá hiệu quả điều trị
theo Mạng lưới Bệnh bạch cầu Châu Âu
(European Leukemia Net) 2009.6 Dữ liệu
đưc xử lý bằng Microsoft Excel và phần
mềm thống kê R.8
Y đức: Nghiên cứu đưc chấp thuận bởi
hội đồng Y đức Đại học Y dưc Thành phố
Hồ Chí Minh (số 977/ ĐHYD-HĐĐĐ)
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
460
III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm lâm sàng, sinh học
Trong 125 ngưi bệnh bạch cầu mạn
dòng tuỷ kháng imatinib có đột biến ở vùng
BCR::ABL1 đưc ghi nhận tại bệnh viện
Truyền máu Huyết học từ năm 2010 đến năm
2018, có 25 trưng hp hiện diện đồng thi
nhiều đột biến, chiếm tỉ lệ 20%. Tỉ lệ nam
giới nhiều gấp 2,1 lần so với nữ. Tại thi
điểm chẩn đoán kháng imatinib, tuổi trung vị
của dân số nghiên cứu là 43 tuổi (nhỏ nhất là
17 tuổi và lớn nhất là 75 tuổi). Có 14 ngưi
bệnh đưc phân nhóm tiên lưng theo Sokal
tại thi điểm chẩn đoán lần đầu tiên; trong
đó, đa số thuộc nhóm nguy cơ cao (71,4%), tỉ
lệ nguy cơ trung bnh và nguy cơ thấp bằng
nhau (14,3%). Tỉ lệ ngưi bệnh giai đoạn
mạn cao hơn gấp 3 lần so với giai đoạn tiến
triển (76% so với 24%). Tỉ lệ kháng imatinib
nguyên phát cao hơn so với thứ phát (72% so
với 28%).
Tại thi điểm kháng thuốc, 17 ngưi
bệnh đưc ghi nhận có tình trạng thiếu máu,
chiếm tỉ lệ 68%; trong đó có 1 ngưi bệnh
thiếu máu mức độ nặng với nồng độ
hemoglobin 6,6 g/dL. Nồng độ hemoglobin
trung bình là 10,7 g/dL (khoảng giới hạn 6,6-
13,2 g/dL). Có 6 ngưi bệnh có số lưng
bạch cầu > 10 k/uL, chiếm tỉ lệ 24%. Số
lưng bạch cầu trung bình là 17,0 k/uL
(khoảng giới hạn 2,6-119,7 k/uL). Số lưng
tiểu cầu thấp hơn 150 k/uL đưc ghi nhận
trong 6 trưng hp (24%). Số lưng tiểu cầu
trung bình là 414,1 k/uL (khoảng giới hạn
86-1554 k/uL).
Nghiên cứu chúng tôi ghi nhận, đa số
ngưi bệnh có nhiều đột biến thuộc các vùng
khác nhau (80%); trong đó, chủ yếu là kết
hp đột biến vùng P-loop cùng với đột biến
vùng khác (45%). Tỉ lệ ngưi bệnh có đột
biến T315I kết hp đột biến khác là 16%. Có
22 trưng hp ghi nhận 2 đột biến, chiếm tỉ
lệ 88%. Có 1 trưng hp có 3 đột biến
(Y253F, F317L, F359I), 1 trưng hp có 4
đột biến (M244V, K245R, K247R, H396R)
và 1 trưng hp có 5 đột biến (Y253H,
A288V, A380V, A397V, E453G).
Hiệu quả điều trị
Hơn 50% ngưi bệnh bạch cầu mạn dòng
tuỷ kháng imatinib hiện diện đồng thi nhiều
đột biến vùng BCR::ABL1 còn sống tại thi
điểm theo dõi cuối cùng. Thi gian theo dõi
trung vị là 65 tháng (ngắn nhất là 4 tháng, dài
nhất là 132 tháng). Mặt khác, nghiên cứu
chúng tôi ghi nhận thi gian sống không tiến
triển bệnh (PFS) trung vị là 34 tháng, thi
gian sống không biến cố (EFS) trung vị là 20
tháng. Từ lúc chẩn đoán kháng thuốc, ngưi
bệnh có nhiều đột biến vùng BCR::ABL1 có
xác suất sống còn toàn bộ (OS) 5 năm là
60,3% (95% KTC 41,9% – 86,9%), PFS 5
năm là 39,1% (95% KTC 23,2% - 66%), EFS
5 năm là 29,2% (95% KTC15,4% - 55,4%)
(Hình 1).
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
461
Hình 1: Xác suất sống còn toàn bộ (OS), xác suất sống không tiến triển bnh (PFS),
xác suất sống không biến cố (EFS) của người bnh kháng imatinib
có nhiều đột biến vùng tyrosine kinase BCR::ABL1
Hình 2: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn xác suất sống còn toàn bộ (OS)
theo phân nhóm điều trị của người bnh kháng imatinib
có nhiều đột biến vùng tyrosine kinase BCR::ABL1
Nghiên cứu chúng tôi ghi nhận nhóm
ngưi bệnh điều trị có nilotinib đạt OS cao
hơn so với điều trị tăng liều imatinib hay
hydroxyurea (sự khác biệt có ý nghĩa thống
kê, p < 0,05) (Hình 2). Ngoài ra, khi phân
tch khác biệt về nguy cơ tử vong, có biến cố
hay tiến triển bệnh giữa nhóm có một và
nhiều đột biến, chúng tôi ghi nhận ngưi
bệnh có từ 2 đột biến trở lên có nguy cơ tử
vong, xuất hiện biến cố hay tiến triển bệnh
cao hơn so với chỉ hiện diện 1 đột biến; tuy
nhiên, sự khác biệt này không có ý nghĩa
thống kê (p > 0,05) (Bảng 1).
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
462
Bảng 1: Ảnh hưởng của số lượng đột biến đến đặc điểm sống còn
Số lượng đột biến
Nguy cơ
Hazard ratio (95% KTC)
Giá trị p
1 đột biến
≥ 2 đột biến
Tử vong
1
1,6 (0,7 – 3,4)
0,24
1 đột biến
≥ 2 đột biến
Có biến cố
1
1,5 (0,9 – 2,5)
0,11
1 đột biến
≥ 2 đột biến
Tiến triển bệnh
1
1,6 (0,9 – 2,9)
0,09
IV. BÀN LUẬN
Số ngưi bệnh có từ 2 đột biến trở lên
trong nghiên cứu chúng tôi chiếm tỉ lệ 20%,
thấp hơn so với ghi nhận ở Ấn Độ9 (24,1%)
nhưng cao hơn so với các nghiên cứu ở
Brazil10 (5,6%), Ethiopia11 (6,5%), Hoa Kì12
(6,5%), Pháp13 (6,7%), Hungrary14 (11,1%),
Trung Quốc4,15 (6,8 − 14,8%). Sự khác biệt
này có thể do cỡ mẫu. Sự hiện diện nhiều đột
biến cho thấy ưu điểm của xét nghiệm giải
trình tự gen, giúp phát hiện đồng thi nhiều
đột biến so với kỹ thuật như PCR đặc hiệu
allele. Đa số ngưi bệnh có nhiều đột biến
thuộc các vng khác nhau; trong đó chủ yếu
là kết hp đột biến vùng P-loop hoặc T315I
với đột biến khác, tương tự kết quả nghiên
cứu của tác giả Kang và cộng sự.3 Kết quả
cho thấy đa số ngưi bệnh ở giai đoạn mạn
và thuộc nhóm nguy cơ cao theo phân nhóm
tiên lưng Sokal, tương tự với các nghiên
cứu trên thế giới.4,5. Đa số ngưi bệnh thuộc
nhóm kháng imatinib nguyên phát, có thể lí
giải do cơ chế gây kháng thuốc khác nhau
của nhiều đột biến gây kháng imatinib sớm.
Nghiên cứu chúng tôi ghi nhận ngưi
bệnh có từ 2 đột biến trở lên có nguy cơ tử
vong, xuất hiện biến cố hay tiến triển bệnh
cao hơn so với chỉ hiện diện 1 đột biến (Bảng
1). Điều này có thể lý giải do đa số ngưi
bệnh có nhiều đột biến thuộc các vng có cơ
chế gây kháng thuốc khác nhau nên gây khó
khăn cho điều trị. Hơn nữa, hầu hết các
trưng hp nhiều đột biến đều bao gồm đột
biến vùng P-loop hoặc T315I, là những đột
biến tiên lưng xấu.4,10,16 Tuy nhiên, sự khác
biệt không có ý nghĩa thống kê, cần khảo sát
số mẫu lớn hơn. Mặc dù nghiên cứu chúng
tôi không xác định nhiều đột biến hiện diện
trong cùng một dng (đột biến phức hp) hay
đa dng, nhưng đã có báo cáo rằng 70%
ngưi bệnh có nhiều đột biến có đột biến
phức hp.17 Đột biến phức hp của
BCR::ABL1 có thể gây ra mức độ kháng
thuốc cao với thuốc ức chế tyrosine kinase.17
Nghiên cứu của tác giả Zabriskie và cộng sự
cho thấy mặc dù ponatinib có hiệu quả chống
lại hầu hết các đột biến vùng BCR::ABL1
bao gồm T315I, nhưng vẫn còn một số đột
biến phức hp như Y253H/T315I hoặc
E255V/T315I có khả năng kháng
ponatinib.18 Tuy nhiên, do số mẫu hiện diện
nhiều đột biến trong nghiên cứu chúng tôi ít
nên sự khác biệt đưc ghi nhận chưa có ý
nghĩa thống kê.