KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
450
BÁO CÁO VIÊN TRẺ
ĐẶC ĐIỂM TẾ BÀO, MÔ TỦY XƯƠNG VÀ MỐI LIÊN QUAN
VỚI BẤT THƯỜNG DI TRUYỀN Ở BỆNH NHÂN TĂNG TIỂU CẦU
TIÊN PHÁT TẠI VIỆN HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG
GIAI ĐOẠN 2018-2023
Nguyễn Vũ Bảo Anh2, Nguyễn Ngọc Dũng1, Cao Hà My1
TÓM TẮT52
Mục tiêu: Mô tả đặc điểm tế bào, mô tủy
xương và so sánh các đặc điểm trên giữa các loại
đột biến gen trong bệnh tăng tiểu cầu tiên phát
(ET). Đối tượng và phương pháp nghiên cứu:
nghiên cứu mô tả, hồi cứu trên 316 bệnh nhân ET
tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương
giai đoạn 2018-2023. Kết quả: phần lớn bệnh
nhân ET có số lưng bạch cầu (SLBC) tăng (> 11
G/L; 66,5%), số lưng tiểu cầu (SLTC) rất cao (>
1000 G/L; 52,8%), 52,8% tăng cả SLBC > 11
G/L và SLTC ≥ 1000 G/L. 82,9% bệnh nhân có
mật độ tế bào tủy tăng, 91,8% có độ xơ tủy là
MF-0. Đặc điểm mẫu tiểu cầu thưng gặp gồm:
kch thước lớn (95,6%), nhân lớn và tăng múi
(hnh san hô) (96,8%), đám ri rạc (54,1%) hoặc
đám nhỏ 3-6 mẫu tiểu cầu (38,9%). Bệnh nhân
có đột biến JAK2 có trung vị huyết sắc tố (Hb)
cao hơn, trung vị SLBC cao hơn và trung vị
SLTC thấp hơn so với bệnh nhân có đột biến
CALR, MPL và triple-negative. Chỉ có 3/316
1Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương
2Trường Đại học Y Hà Nội
Chịu trách nhiệm chính: Cao Hà My
SĐT: 0912340443
Email: md.mycao@gmail.com
Ngày nhận bài: 30/7/2024
Ngày phản biện khoa học: 01/8/2024
Ngày duyệt bài: 30/9/2024
bệnh nhân không có bất thưng nhân mẫu tiểu
cầu, và đều không mang đột biến JAK2. Kết
luận: nghiên cứu đã mô tả cụ thể các đặc điểm tế
bào và mô học tủy xương thưng gặp trong ET;
các bệnh nhân có đột biến khác nhau có nhiều
điểm khác biệt về chỉ số máu ngoại vi, song khá
đồng đều về đặc điểm mô học tủy xương.
Từ khóa: tăng tiểu cầu tiên phát, tế bào và
mô tủy xương, đột biến gen liên quan đến hội
chứng tăng sinh tủy.
SUMMARY
BONE MARROW CYTOPATHOLOGY
AND THE ASSOCIATION WITH
GENETIC ABNORMALITIES IN
PATIENTS WITH ESSENTIAL
THROMBOCYTHEMIA AT THE
NATIONAL INSTITUTE OF
HEMATOLOGY AND BLOOD
TRANSFUSION FROM 2018 TO 2023
Objective: To demonstrate the bone marrow
cytopathology features and comparison of these
features between different gene mutations in
essential thrombocythemia (ET). Subjects and
methods: Retrospective study on 316 ET
patients at the National Institute of Hematology
and Blood Transfusion from 2018 to 2023.
Results: Most ET patients had increased white
blood cell count (> 11 G/L; 66.5%), very high
platelet count (> 1000 G/L; 52.8%), 52.8% had
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
451
both increased white blood cell count > 11 G/L
and platelets ≥ 1000 G/L. 82.9% of patients had
hypercellularity, 91.8% had myelofibrosis grade
MF-0. Common characteristics of the
megakaryocyte include: large size (95.6%), large
and hyperlobulated nuclear (staghorn) (96.8%),
loose cluster (54.1%) or small cluster of 3-6
megakaryocytes (38.9%). Patients with JAK2
mutations had higher median Hb, higher median
white blood cell count and lower median platelet
count than patients with CALR, MPL and triple-
negative mutations. Only 3/316 patients had no
platelet karyotype abnormalities, and none
carried JAK2 mutations. Conclusion: The study
thoroughly described the common bone marrow
cytopathology features in ET; patients with
different mutations had many differences in
peripheral blood indices, but were quite similar
in cytopathology features.
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Tăng tiểu cầu tiên phát (Essential
thromcythemia – ET) là một bệnh rối loạn
tăng sinh tủy mạn ác tính (Myeloproliferative
neoplasm – MPN) liên quan đến sự tăng sinh
dòng mẫu tiểu cầu tại tủy xương. [1] Cơ chế
bệnh sinh của ET có liên quan đến các đột
biến gen JAK2V617F, CALR và MPL, tuy
nhiên các dấu ấn di truyền này không đặc
trưng riêng cho ET và đóng vai tr là một
trong các tiêu chuẩn chẩn đoán. Xét nghiệm
tế bào và mô tủy xương, d rất kinh điển, đến
nay vẫn có giá trị quan trọng trong chẩn đoán
xác định và đặc biệt là chẩn đoán phân biệt
ET với đa hồng cầu nguyên phát
(Polycythemia Vera – PV) và xơ tủy nguyên
phát (Primary Myeloid Fibrosis – PMF). Một
số nghiên cứu cho rằng có mối liên quan nhất
định giữa đặc điểm tế bào, mô tủy xương của
MPN và tổn thương di truyền, từ đó gi ý
việc chia dưới nhóm ET theo đặc điểm di
tuyền; tuy nhiên quan điểm này vẫn còn
nhiều tranh cãi.[2] Với mong muốn đưa ra
góc nhn đầy đủ về đặc điểm xét nghiệm tế
bào và mô tủy xương của ET và giá trị ứng
dụng trong bối cảnh lâm sàng hiện tại ở Việt
Nam, nghiên cứu này đưc thực hiện nhằm
hai mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm tế bào và mô tủy
xương ở bệnh nhân Tăng tiểu cầu tiên phát
tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung
ương giai đoạn 2018-2023.
2. So sánh một số đặc điểm tế bào, mô
tủy xương giữa các nhóm bệnh nhân có đột
biến gen khác nhau.
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tưng nghiên cứu là 316 bệnh nhân
ET khám và điều trị tại Viện Huyết học -
Truyền máu Trung ương giai đoạn 2018 –
2023, thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn sau: (1)
bệnh nhân ≥ 16 tuổi; (2) chẩn đoán lần đầu
tăng tiểu cầu tiên phát theo theo tiêu chuẩn
của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) 2016; tiêu
chuẩn loại trừ là bệnh nhân tăng tiểu cầu thứ
phát. Thiết kế nghiên cứu là hồi cứu, mô tả
loạt ca bệnh.
Tất cả bệnh nhân (BN) đưc thực hiện
xét nghiệm tế bào và mô tủy xương; xét
nghiệm PCR xác định đột biến gen
JAK2V617F; các BN có kết quả JAK2 âm
tính bằng PCR đưc xét nghiệm giải trình tự
gen thế hệ mới (NGS) để phát hiện đột biến
gen JAK2, CALR, MPL (37 bệnh nhân).
Tiêu chuẩn chẩn đoán ET và độ xơ tủy theo
tài liệu Phân loại bệnh máu ác tính của WHO
năm 2016[1]. Phân nhóm nguy cơ ET dựa
theo phân nhóm IPSET từ các nghiên cứu
của Barbui và cộng sự[3].
Nghiên cứu đưc thực hiện với sự đồng ý
của hội đồng đạo đức Viện Huyết học -
Truyền máu Trung ương. Mọi thông tin cá
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
452
nhân về đối tưng nghiên cứu đưc bảo mật,
chỉ phục vụ cho mục đch nghiên cứu, không
phục vụ cho mục đch nào khác.
III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Đặc điểm tế bào học và mô tủy xương bệnh nhân nghiên cứu
Bảng 3.1. Đặc điểm chung của bnh nhân nghiên cứu
Chỉ số
Đơn vị
Kết quả
Tuổi
Trung vị (min-max)
61 (18 – 93)
<50
n (%)
87 (27,5)
50-59
n (%)
62 (19,6)
60-69
n (%)
84 (26,6)
≥ 70
n (%)
83 (26,3)
Giới tính
Nam
n (%)
118 (37,3)
Nữ
n (%)
198 (62,7)
Tiền sử huyết khối
n (%)
15 (4,7)
Phân nhóm nguy cơ
Nguy cơ rất thấp
n (%)
29 (9,2)
Nguy cơ thấp
n (%)
120 (37,9)
Nguy cơ trung bnh
n (%)
7 (2,2)
Nguy cơ cao
n (%)
160 (50,6)
Tổng số bệnh nhân = 316
Trong 316 BN nghiên cứu, phần lớn có tuổi > 50 (72,5%). Nguy cơ cao chiếm tỉ lệ cao
nhất với 50,6% BN, tiếp theo là nguy cơ thấp (37,9%).
Bảng 3.2. Đặc điểm một số chỉ số tế bào máu ngoi vi
Chỉ số
Đơn vị
Hemglobin (g/L)
Trung vị (min-max)
< 120 (g/L)
n (%)
60 - <90 (g/L)
n (%)
90 - <120 (g/L)
n (%)
≥ 120 (g/L)
n (%)
Số lượng bạch cầu
Trung vị (min-max)
≤ 11 (G/L)
n (%)
< 4 (G/L)
n (%)
4 – 11 (G/L)
n (%)
> 11 (G/L)
n (%)
Số lượng tiểu cầu (G/L)
Trung vị (min-max)
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
453
451 – 999 (G/L)
n (%)
1000 – 1500 (G/L)
n (%)
> 1500 (G/L)
n (%)
SLTC ≥ 1000 (G/L) kèm SLBC > 11 (G/L)
n (%)
Tổng số bệnh nhân = 316
2/3 số BN nghiên cứu có tăng SLBC >11 G/L. Tăng SLTC >1000 G/L khá thưng gặp
với tỉ lệ 52,8%, với 14,2% bệnh nhân có SLTC >1500 G/L. Có đến 52,8% bệnh nhân có tăng
cao cả SLTC (≥1000 G/L) và SLBC (>11 G/L).
Bảng 3.3. Đặc điểm mô tủy xương và mẫu tiểu cầu
Chỉ số
n (%)
Chỉ số
n (%)
Đặc điểm mô tủy xương
Đặc điểm mẫu tiểu cầu
Mật độ tế bào tủy xương
Kch thước mẫu tiểu cầu
Bnh thưng
54 (17,1)
Bnh thưng / Nhỏ
14 (4,4)
Tăng
262 (82,9)
Lớn
302 (95,6)
Dòng hồng cầu
Đám mẫu tiểu cầu
Có tăng sinh
16 (5,1)
Đám nhỏ ( 3-6 mẫu tiểu cầu)
123 (38,9)
Không tăng sinh
300 (94,9)
Đám lớn ( >7 mẫu tiểu cầu)
5 (1,6)
Có tỉ lệ tăng tuổi trung gian
16 (5,1)
Đám dày đặc
17 (5,4)
Dòng bạch cầu hạt
Đám ri rạc
171 (54,1)
Có tăng sinh dng bạch cầu hạt
24 (7,6)
Hình thái nhân mẫu tiểu cầu
Không tăng sinh
292 (92,4)
Không bất thưng
3 (0,9)
Có tỉ lệ tăng tuổi trung gian
22 (7,0)
Nhân giảm múi (hnh đám mây)
5 (1,6)
Có tăng sinh dòng mẫu tiểu cầu
316 (100)
Nhân tăng múi (hnh san hô)
306 (96,8)
Mức độ xơ tủy xương
Nhân rối loạn phát triển
0
Độ 0 (MF-0)
290 (91.8)
Nhân trơ
2 (0,6)
Độ 1 (MF-1)
26 (8.2)
Nhân tăng sắc
11 (3,5)
Tổng số bệnh nhân = 316
Tỉ lệ tăng sinh dng hồng cầu và bạch
cầu hạt chiếm tỉ lệ thấp (lần lưt 5,1% và
7,6%), tỉ lệ bệnh nhân có xơ tủy độ 1 chiếm
8,2%. Chủ yếu gặp mẫu tiểu cầu kch thước
lớn (95,6%), với đặc điểm nhân tăng múi/
nhân hình san hô (96,8%). Phân bố đám mẫu
tiểu cầu chủ yếu gặp dạng đám ri rạc
(54,1%) hoặc đám nhỏ (38,9%), hiếm gặp
đám lớn (1,6%).
3.2. So sánh một số đặc điểm tế bào,
mô tủy xương giữa các nhóm bệnh nhân
có đột biến gen khác nhau
Trong 316 BN nghiên cứu, 210 BN có
đột biến JAK2 chiếm tỉ lệ 67%. 37 BN không
có đột biến JAK2 đưc làm xét nghiệm giải
trình tự gen thế hệ mới (NGS) để phát hiện
các đột biến gen khác bao gồm CALR, MPL
và triple-negative (không có đột biến gen
JAK2, CALR và MPL). Kết quả: 17 BN có
đột biến CALR; trong đó, số BN có CALR
exon 9 type 1, type 2 và type khác lần lưt là
7, 8 và 2. Bốn BN có đột biến MPL; với 1 BN
có MPL W515K và 1 có W515L. 16 BN
thuộc nhóm triple-negative.
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
454
Bảng 3.4. So sánh đặc điểm chung và chỉ số máu ngoi vi giữa các đột biến gen
Chỉ số
Đơn vị
JAK2
(n=210 )
(1)
CALR
(n=17)
(2)
MPL
(n=4)
(3)
Trip-neg
(n=16)
(4)
p (1)
và
(2)
p (1)
và
(3)
p (1)
và
(4)
Đặc điểm chung
Tuổi, giới, tiền sử
Tuổi
Trung vị
(khoảng)
63
(25-93)
54,5
(30-69)
54,5
(30-69)
46,5
(18-73)
0,01
0,32
0,00
Tuổi > 60
n (%)
116 (55,2)
3 (17,6)
1 (25,0)
4 (25)
0,00
0,23
0,02
Giới nam
n (%)
70 (33,3)
9 (52,9)
1 (25,0)
11 (68,8)
0,10
0,73
0,00
Phân nhóm nguy cơ
Rất thấp
n (%)
0 (0)
14 (70,6)
3 (75,0)
12 (75)
0,00
0,00
0,00
Thấp
n (%)
90 (42,9)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
Trung bình
n (%)
0 (0)
3 (17,6)
0 (0)
2 (12,5)
Cao
n (%)
120 (57,1)
0 (0)
1 (25,0)
2 (12,5)
Một số chỉ số máu ngoại vi
Hb (g/L)
Trung vị
(khoảng)
138,5
(75-178)
126
(99-164)
123
(112-134)
133
(77-156)
0,04
0,05
0,15
SLBC (G/L)
Trung vị
(khoảng)
13
(3,5-41,8)
9.8
(4.6-19.8)
8.1
(7.8-10.9)
10.6
(4.2-10.2)
0,00
0,01
0,02
SLTC (G/L)
Trung vị
(khoảng)
965,4
(509-2925)
1451
(879-2423)
1155
(782-1476)
1272
(655-2789)
0,00
0,48
0,02
Hb <120 g/L
n (%)
27 (12,9)
4 (23,5)
1 (25,0)
4 (25,0)
0,22
0,48
0,17
SLBC > 11 G/L
n (%)
147 (70)
6 (35,3)
0 (0)
7 (43,8)
0,00
0,00
0,03
SLTC > 1000 G/L
n (%)
97 (46,2)
15 (88,2)
2 (50,0)
11 (68,8)
0,00
0,88
0,08
Chú thích: BCH = bạch cầu hạt, HC =
hồng cầu, MTC = mẫu tiểu cầu, TS = tiền sử;
Trip-neg = triple- negative, SLBC = số lưng
bạch cầu, SLTC = số lưng tiểu cầu.
Nhận xét: Trung vị tuổi ở nhóm có đột
biến JAK2 là 63 tuổi, cao hơn có ý nghĩa
thống kê so với trung vị tuổi nhóm có đột
biến CALR và triple-negative (lần lưt 54,5
và 46,5 tuổi). Về phân nhóm nguy cơ, ở
nhóm có JAK2, 57,1% BN có nguy cơ cao
và còn lại là nguy cơ thấp. So sánh các chỉ số
máu ngoại vi cho thấy, tỉ lệ BN có đột biến
JAK2 kèm SLBC >11 G/L cao hơn, song tỉ
lệ BN có SLTC rất cao > 1000 G/L lại thấp
hơn ba nhóm cn lại; sự khác biệt có ý nghĩa
thống kê.