ĐẶC ĐIỂM VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN TÍNH HBeAg (-)
TÓM TẮT
Cơ sở tiến hành nghiên cứu: Viêm gan B mạn HBeAg (-) được xem là thể
bệnh thường gặp ở khu vực Đia Trung Hải, vùng lưu hành của genotýp D.
Thể bệnh này được báo cáo với tỷ lệ ngày càng nhiều trên thế giới, vùng lưu
hành của genotýp B, C, và D. Tại khu vực châu Á, vùng lưu hành của
genotýp B & C, tỷ lệ viêm gan HBeAg (-) có khi được báo cáo đến >50%
trong số viêm gan B mạn. Tại những khu vực lưu hành cao, viêm gan
HBeAg (-) nên được xem là giai đoạn tiến triển muộn của bệnh hơn là nhiễm
trùng ngay từ đầu của chủng HBV có đột biến precore. Tại Việt Nam, chưa
có nghiên cứu về thể bệnh này trên bệnh viêm gan B mạn nói chung hay
riêng trên người xơ gan hay HCC. Nghiên cứu tiến hành nhằm mô tả mức độ
tổn thương gan trên người viêm gan B mạn HBeAg (-) trên bệnh nhân nội
trú nghĩa là đang trong đợt bệnh gan tiến triển.
Phương pháp: mô tả cắt ngang thực hiện trên bệnh nhân viêm gan B mạn
điều trị nội trú. Các biến số HBVDNA, transaminase, tỷ lệ prothrombine,
albumin máu, tiếu cầu máu được mô tả nhằm thể hiện mức độ tổn thương
gan và có so sánh với nhóm HBeAg (+).
Kết quả: Tỷ lệ bệnh nhân viêm gan B mạn HBeAg (-) nam gấp 4 lần nữ,
88% >40 tuổi, 68% có HBVDNA <7log copy/ml. 80% có giảm albumin
máu <30g/l, 60% có tỷ lệ prothrombine ≤50% hay INR ≥2.3, 68% có tiều
cầu giảm <150.000/ml và 100 có xơ gan Child B hay C. Transaminase tăng
không khác nhau so với nhóm HBeAg (+) nhưng bilirubine tăng nhiều hơn.
Kết luận: Viêm gan B mạn HBeAg (-) gặp nhiều hơn ở phái nam, có biểu
hiện lâm sàng thường muộn, bệnh nhân lớn tuổi hơn và HBVDNA thấp hơn
nhưng có tổn thuơng gan tiến triển nhiều hơn. Cần thực hiện thêm khảo sát
trên bệnh nhân ngoại trú hay các đối tương bệnh khác nhau để có hình ảnh
đầy đủ hơn về thể bệnh này.
ABSTRACT
Background and Aims: E negative chronic hepatitis B (e(-) CHB) was seen
as de-novo infection with A1896 mutants in low prevalence but should be seen
as aggressive stage of chronic HBV infection. E(-) CHB) were predominated in
areas with HBV genotype B, C and D such as Mediterranean, South European
and Asian countries. Some reports from Asia reveal the prevalence of more
than 50%. There was not enough data on e (-) CHB in Vietnam. We carried out
this study to describe characteristic of in-patient cases with e (-) CHB.
Method: The cross-sectional study were done on the in-patient CHB cases
from Jun 2007 to Sep 2007 to describe the democratic details, levels of
transaminase, viral load, and levels of liver function disorders of e(-) CHB
cases and to compare these results with that from e(+) CHB cases. The Chi
square and Mann Whitney test statistic were done with the level of α<0.05.
Results: The ratio of male/female was about 4/1. The average age was 48.
(88% were >40 years old), 68% HBVDNA <7 log copies/ml, 80% with
albumin <30g/l, 60% taux de prothrombine ≤50%, 68% with low platelet
and 100% were in Child B or C cirrhosis. Patients with e (-) CHB were older
age, lower viral load, and more advance liver diseases.
Conclusion: e (-) CHB in-patient cases in hospital for Tropical Diseases
were not de-novo infection but were in later stage of HBV infection with
more advanced liver diseases. More cases with many other groups of
patients need to be invested to describe more in detail this entity.
ĐẶT VẤN ĐỀ
HBV là nguyên nhân chính của bệnh gan mạn tính trên thế giới, nhất là các
nước vùng lưu hành cao của HBV. Thuốc điều trị đặc hiệu đã được ứng
dụng 2 thập niên qua đã cải thiện chất lượng điều trị ngay cả cho bệnh nhân
bị viêm gan B có xơ gan tiến triển. Mặc dù vậy, vẫn còn nhiều bệnh nhân
bệnh giai đoạn diễn tiến muộn với HBeAg (-) không được nhìn nhận đầy đủ
và trị liệu đúng mức.
Bệnh gan mạn tính có HBeAg (-) lúc đầu được xem là ít phổ biến và chỉ giới
hạn ở dân cư vùng Địa Trung Hải. Sau đó cũng đã được mô tả ở vùng Trung
Đông và Châu Á như Nhật Bản và Hồng Kông. Bệnh lý giai đoạn này lại
hiếm gặp ở Mỹ.
Tiến bộ trong sinh học phân tử được áp dụng trong bệnh lý gan do HBV hơn
một thập niên qua đã giúp cải thiện chẩn đoán cho nhóm bệnh gan do HBV
có HBeAg (-) do đột biến precore. Tuy nhiên dữ kiện về dịch tễ lâm sàng và
diễn tiến trị liệu với nhóm bệnh này vẫn còn ở giai đoạn bắt đầu tại các nước
vùng Đông Nam Á. Tại Việt Nam tỷ lệ viêm gan do HBeAg (-) trong bệnh
gan mạn nói chung và so với bệnh gan do HBeAg (+) chưa được khảo sát.
Nghiên cứu này được tiến hành nhằm khảo sát bước đầu bệnh gan do
HBeAg (-) trên các bệnh nhân có bệnh gan tiến triển đang điều trị nội trú,
mở đầu cho các nghiên cứu mở rộng hơn trên tất cả bệnh nhân có bệnh gan
mạn do HBV ở nhiều giai đoạn khác nhau.
Mục tiêu nghiên cứu
Mô tả đặc tính dân số, nồng độ virus và mức độ tổn thương gan ở bệnh nhân
viêm gan B mạn tính HBeAg (-) điều trị nội trú và so sánh các đặc tính trên
ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính HBeAg (+).
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Thiết kế
Mô tả cắt ngang có phân tích thực hiện trên bệnh nhân tại bệnh viện.
Địa điểm và thời gian
Khoa nội A, BV Bệnh Nhiệt Đới từ 1/6/2007 đến 30/8/2007 .
Dân số mẫu
Bệnh nhân được chẩn đoán viêm gan siêu vi B mạn đang điều trị nội trú tại
BVBNĐ.
Tiêu chuẩn chọn
Tất cả bệnh nhân đang điều trị tại khoa nội A trong thời gian nghiên cứu
được chẩn đoán viêm gan siêu vi B mạn có hay không vàng da và có một
trong hai nhóm tiêu chuẩn sau:
Viêm gan B mạn Viêm gan B mạn
HBeAg (+) HBeAg (-)
HBsAg (+) & HBsAg (+) &
IgMantiHBc IgMantiHBc
(-)/HBsAg (+) >6 (-)/HBsAg (+) > 6
tháng tháng
ALT hoặc AST ALT hoặc AST
tăng >2 ULN tăng >2 ULN
HBeAg (-) &
Có HBeAg (+) HBVDNA >4 log
copy/ml
Không có bệnh gan Không có bệnh gan
khác đi kèm khác đi kèm
Biến số
Tuổi, giới, HBVDNA định lượng, transaminase máu (AST, ALT, chỉ số de
Ritis), taux prothrombine (đơn vị giây, INR), albumin máu, protid máu và
phân độ xơ gan theo Child-Turcott-Pugh.
Phân tích số liệu
Bằng phần mềm SPSS 11.5. Các tỷ lệ được so sánh bằng phép kiểm Chi
bình phương. Các biến số liến tục được biểu diễn bằng giá trị trung vị và sự
khác biệt của các nhóm HBeAg (+) và (-) được so sánh bằng phép kiểm
Mann Whitney, mức ý nghĩa khi p<0,05.
Xét nghiệm sinh hóa, huyết học và huyết thanh chẩn đoán HBV và xét
nghiêm HBVDNA định lượng được thực hiện tại khoa xét nghiệm BV Bệnh
Nhiệt Đới, ngưỡng phát hiện >250 copy/ml.
KẾT QUẢ
Đặc điểm mẫu nghiên cứu
Trong thời gian từ 1/6/2007 đến 30/8/2007 có 42/49 trường hợp viêm gan B
mạn điều trị tại khoa Nội A, có thực hiện HBV DNA được chọn phân tích.
Phái nam, nhóm >40 tuổi chiếm đa số. >50% có HBVDNA trung vị >7log
copy/ml. >70% có AST và ALT tăng > 3 ULN. 40-50% trường hợp có thay
đổi chức năng gan đáng kể như giảm albumin, kéo dài thời gian
prothrombine, giảm tiểu cầu máu hay tăng bilirubine > 10 lần. 93% có xơ
gan mức độ vừa và nặng (Child-Pugh B hay C) (bảng 1). Chỉ có 38% đã biết
nhiễm HBV trước đó.
Bảng 1: Đặc điểm dân số của mẫu (n=42)
Đặc điểm Tần số Tỉ lệ %
Nam 33 78,6
Giới
Nữ 9 21,4
64,3 40 tuổi 27
Nhóm tuổi
Trung vị 43,5 (7-70)*
Biết nhiễm HBV 16 38,1
22 52,4 HBV DNA 7
(log copies/ml) 7 (4,1-9,9)*
30 71,4 3
AST
348 (22- 1165)*
30 71,4 3
ALT
256 (17- 1886)*
20 47,6 1
AST/ALT
1,3 (0,3-2,9)*
Đặc điểm Tần số Tỉ lệ %
17 40,5 30 Albumin
(g/l) 29 (16-40)*
20 47,6) 2,3
INR
1,9 (1-5,3)*
50 50% 21
PT
51 (21.6-95,3)*
20 47,6 150
TC
152 (36-310)*
23 54,8 200 Billirubin
(µg/l) 116 (9-845)*
A 3 7,1
Child-Pugh B 19 45,2
C 20 47,6
Đặc điểm Tần số Tỉ lệ %
* trung vị (giá trị thấp nhất – cao nhất)
Bảng 2: So sánh đặc điểm dân số và mật độ HBVDNA ở 2 nhóm viêm gan
B
HBeAg HBeAg (-)
(+) p (n = 25)
Đặc điểm (n = 17)
n % N %
Nam 13 76,5 20 80 1,00
37 (7-69)* 48 (24-
Tuổi 0,013
70)*
5 22 <
40 tuổi 29,4 88
0,0001
HBV
7,55 (4,1- 6,2 (4,8-
0,042 DNA (log
9,7)* 9,9)*
copy/ml)
< 7 3 17,6 17 68 0,001
14 82,4 8 32 7
* trung vị (giá trị thấp nhất –
cao nhất)
Không có sự khác biệt về tỷ lệ nam và nữ ở 2 nhóm HBeAg (+) và HBeAg
(-). Nhóm VG B mạn HBeAg (-) có tuổi trung vị lớn hơn (p= 0,013), tỷ lệ
bệnh nhân > 40 tuổi cũng nhiều hơn so với nhóm VG B mạn HBeAg (+)
(88% so với 29%). Nhóm VG B mạn HBeAg (-) có giá trị trung vị của HBV
DNA thấp hơn có ý nghĩa thống kê (7,55 so với 6,2, p = 0,042) bảng 2.
Bảng 3: So sánh mức tổn thương gan ở 2 nhóm viêm gan B mạn HBeAg(+)
và HBeAg (-)
HBeAg HBeAg p
(+) (-)
(n = 17) (n = 25)
n % n %
AST 367 (64 - 275 (22 - NS
1165)* 1120)*
HBeAg HBeAg p
(+) (-)
(n = 17) (n = 25)
n % n %
3 11 64,7 19 76 0,49
ALT 256 (55 - 257(17 - NS
1886)* 1228)*
3 12 70,6 19 76 0,73
AST/ALT 1,06 (0,3- 1,01 (0,3- NS
2)* 2,94)*
47,1 12 48 0,95 1 8
Albumin 33 (21- 26 (16- 0,002
40)* 38)*
29,4 20 80 0,01 30 5
INR 1,9 (1- 2,5 (1,3- 0,063
3,9)* 5,3)*
HBeAg HBeAg p
(+) (-)
(n = 17) (n = 25)
n % n %
4 23,5 16 64 0,01
2,3
PT 52 (29,2- 43 (23,6- 0,065
95,3)* 81)*
4 23,5 17 68 0,005
50%
TC 205 (76- 123 (36- 0,004
309)* 310)*
3 17,6 17 68 0,001
150
Billirubin 65 (20- 134 (9- 0,059
577)* 845)*
HBeAg HBeAg p
(+) (-)
(n = 17) (n = 25)
n % n %
6 35,3 17 68 0,037
200
Child- B+C 14 82,4 25 100 0,029
Pugh
* trung vị (giá trị thấp nhất – cao nhất)
Không có sự khác biệt giữa 2 nhóm về AST, ALT và tỷ số AST/ ALT.
Nhóm VG B mạn HBeAg (-) có albumin trong máu thấp hơn, INR cao hơn,
số lượng tiểu cầu thấp hơn. Tỷ lệ bệnh nhân có PT < 50% , có bilirubin >
200 µg/l cao hơn, tỷ lệ có phân độ về xơ gan Child- Pugh B hay C ở nhóm
HBeAg (-) cao hơn có ý nghĩa, bảng 3, hình dưới.
BÀN LUẬN
Dân số nghiên cứu là những bệnh nhân đang điều trị nội trú thường đang đợt
viêm gan bùng phát, có triệu chứng hay có bệnh gan tiến triển nặng có thể có
biến chứng. Do đó kết quả về các đặc tính dân số cũng như mức tổn thương
gan không thể dùng để suy đoán cho tấc cả bệnh nhân viêm gan mạn tính có
HBeAg (-) nhất là bệnh nhân khu vực ngoại trú, không có biểu hiện lâm
sàng.
Phái tính, tuổi và mật độ HBV DNA trong máu
Phái nam chiếm ưu thế trong cả hai nhóm HBeAg (+) và (-) tương tự như tỷ
lệ nhiễm HBV chung ở nhiều nước trên thế giới(Error! Reference source not found.), có
thể do phái nam có ưu thế hợn trong tiếp cận chẩn đoán và trị liệu hay do
phái nam có thêm các bệnh lý tổn thương gan khác nên có nguy cơ bệnh gan
nặng cần nằm viện nhiều hơn. Tuy nhiên tỷ lệ nam/nữ trong viêm gan
HBeAg (+) và (-) không khác nhau.
Nhóm VG B mạn HBeAg (-) lớn tuổi hơn (48 tuổi, từ 24-70) so với nhóm
bệnh nhân VG B mạn HBeAg (+) (37 tuổi, từ 7-69). Tỷ lệ > 40 tuổi trong
nhóm HBeAg (-) cũng nhiều hơn so với nhóm HBeAg (+) (88% so với
29,4%). Trong nghiên cứu ở châu Âu hay châu Á cũng cho thấy tuổi trung
bình của nhóm bệnh nhân HBeAg (-) (40-55 tuổi), cao hơn trong nhóm
HBeAg (+)(1-4).
Điểm quan trọng là đa số bệnh nhân trong nhóm HBeAg (-) của chúng tôi
đều chưa từng được điều trị và chỉ mới được chẩn đoán viêm gan B mạn lần
đầu tiên ở tuổi trung bình >40 (88%) và 100% đều có xơ gan mức độ trung
bình (Child B) và nặng (Child C). Chúng tôi cho rằng đặc điểm này là giống
nhau cho cả khu vực Châu Á, nơi lây truyền dọc là chủ yếu và khả năng tiếp
cận với xét nghiệm sinh học phân tử để phát hiện mật độ HBVDNA >4-5
log copy/ml còn hạn chế. Nếu bệnh nhân được chẩn đoán để điều trị sớm
hơn ảnh hưởng của điều trị sẽ cao hơn và ít biến chứng xơ gan hay bệnh gan
giai đoạn nặng, chi phí trị liệu sẽ ít hơn và chất lượng sống của bệnh nhân sẽ
tốt hơn.
Giá trị trung vị của mật độ HBV DNA trong dân số nghiên cứu là 7 log
copy/ml (4,1-9,9), nhóm VG B mạn HBeAg (-) có chỉ số HBV DNA thấp
hơn có ý nghĩa (p = 0,042) và có tỷ lệ HBV DNA <7 log copy/ml cao hơn
nhóm có HBeAg (+), phù hợp với nhận xét của các tác giả khác về sự khác
biệt giữa 2 nhóm HBeAg(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not
found.,Error! Reference source not found.).
Mức độ tổn thương gan
Ở các nước khu vực châu Âu (Fattovich 1992, Lampetigo 1997,
Tassopoulov 1999), tỷ lệ có viêm gan hoại tử nặng vào thời điểm được chẩn
đoán viêm gan HBeAg (-) cũng >50%. Ở khu vực Địa Trung Hải, vùng được
xem là lưu hành của viêm gan HBeAg (-) cũng có 29-38% có xơ gan vào
thời điểm được phát hiện đầu tiên.
Từ nghiên cứu năm 1987, Liaw đã nhận định tuy có tần số cơn bùng phát
nhiều hơn nhưng nhóm HBeAg (+) có đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm
trong các cơn viêm gan bùng phát không khác so với bệnh nhân HBeAg (-).
Hadziyannis 2001 cũng ghi nhận tương tự khi tổng kết từ nhiều nghiên cứu
khác nhau(Error! Reference source not found.). Theo kết quả của chúng tôi, giá trị của
AST, ALT và tỷ số AST/ ALT (de Ritis) của 2 nhóm HBeAg (-) và (+) cũng
không có khác biệt ý nghĩa.
Xét phân độ Child- Pugh về xơ gan theo nghiên cứu này, 92,9 % bệnh nhân
viêm gan B mạn tại khoa có bệnh gan tiến triển với phân độ Child- Pugh B
và C. Nhóm bệnh nhân viêm gan B mạn có HBe Ag (-) có biểu hiện bệnh
gan tiến triển hơn, 100% thuộc phân độ Child- Pugh B và C, cao hơn nhóm
HBeAg (+) (82,4%) (p= 0,029). Nhóm bệnh viêm gan B mạn HBe Ag (-)
cũng giảm albumin và giảm chức năng đông máu (thể hiện bằng tăng INR
và giảm tỷ lệ prothrombin < 50%) và có bilirubin > 200 µg/l cao hơn, số
lượng tiểu cầu cũng thấp hơn. Theo Kobayashi, bệnh nhân viêm gan HBeAg
(+) không mang đột biến precore (G1896) có khuynh hướng hồi phục tốt
hơn, ngược lại đột biến precore (A1896) thường gặp hơn trên bệnh nhân xơ
gan có thể liên quan với tác dụng thúc đẩy diễn tiến xơ gan nhanh hơn(Error!
Reference source not found.) (Kobayashi 03).
Ngược lại, Yoo nhận xét trên bệnh nhân Hàn Quốc vùng lưu hành của
genotype C, 93,7% bệnh nhân viêm gan HBeAg có đột biến A1896 nhưng
không tìm thấy sự liên hệ với mật độ HBVDNA hay mức độ tiến triển của
tổn thương gan(Error! Reference source not found.). Trên bệnh nhân châu Âu nhóm
viêm gan HBeAg (-), bệnh nhân cũng có tuổi lớn hơn, tỷ lệ có người trong
gia đình mang HBV nhiều hơn, mật độ HBVDNA thấp hơn và xơ gan có tỷ
lệ cao hơn. Zarski nhận định tỷ lệ xơ gan cao hơn có lẽ liên quan với thời
gian diễn tiến kéo dài hơn (Zarski 1994)(Error! Reference source not found.).
Như vậy có thể có nhiều yếu tố ảnh hưởng khác nhau trên các khu vực lưu hành
khác nhau cần phải xét đến như tuổi mắc phải nhiễm trùng của dân số trong khu
vực, Nhiễm trùng lần đầu với chủng hoang dại và xảy ra đột biến A1896 sau quá
trình diễn biến bệnh lý lâu dài hay nhiễm trùng từ đầu với chủng đột biến. Tác giả
Hsu chứng minh được tỷ lệ đột biến precore tăng theo thời gian theo dõi sau khi
có chuyển đổi HBeAg, và tần số tích lũy đến 25% sau 16 năm(Error! Reference source not
found.).
Tính chất khác nhau như tuổi lớn hơn và tổn thương gan tiến triển nhiều hơn
vào thời điểm được chẩn đoán lần đầu như kết quả nghiên cứu này gợi ý
rằng tại Việt Nam viêm gan HBeAg (-) là biểu hiện của giai đoạn muộn
trong diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV chứ không phải là nhiễm trùng từ
đầu (de novo) với chủng đột biến precore không sản xuất được HBeAg.
KẾT LUẬN
Qua so sánh đặc tính và mức tổn thương gan ở bệnh nhân viêm gan B mạn
điều trị nội trú có HBeAg (-) với nhóm HBeAg (+), chúng tôi có kết luận
sau:
- Viêm gan HBeAg (-) thường gặp ở nhóm tuổi > 40, tuổi thường gặp là 48
tuổi và tỷ lệ nam gấp bốn lần nữ.
- Mức tăng ALT và AST không khác với nhóm HBeAg (+).
- Mật độ HBVDNA thấp hơn, mức độ tổn thương gan ở giai đoạn tiến triển
nhiều hơn cho thấy bệnh lý gan do HBV với biểu hiện viêm gan HBeAg (-)
dù được phát hiện lần đầu cũng là biểu hiện ra lâm sàng của một nhiễm
trùng tiềm tàng và có diễn tiến lâu dài.
- Việc chẩn đoán viêm gan HBeAg (-) cần được đặt ra nhất là trên bệnh nhân
có tăng ALT hay có bệnh gan tiến triển nặng, xơ gan còn hay mất bù và
ngay cả HCC.
