KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
370
BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ PEMBROLIZUMAB
Ở BỆNH NHÂN U LYMPHO HODGKIN TÁI PHÁT KHÁNG TRỊ
TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY: BÁO CÁO BỐN TRƯỜNG HỢP
Trần Thanh Tùng1, Lâm Mỹ Hạnh1, Huỳnh Hồng Hoa1,
Nguyễn Thị Hiền1, Lê Thị Thu Thuỷ1, Nguyễn Thị Tuyền1
TÓM TẮT44
Mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng trước
điều trị, kết quả điều trị ban đầu và tác dụng phụ
của bệnh nhân u lympho Hodgkin (HL) tái phát /
kháng trị sử dụng pembrolizumab.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu:
Hồi cứu mô tả báo cáo 4 ca Hodgkin tái phát
kháng trị được điều trị với phác đồ
pembrolizumab đơn trị liệu tại bệnh viện Chợ
Rẫy.
Kết quả nghiên cứu: Từ tháng 10/2022 đến
nay, chúng tôi có 4 ca Hodgkin tái phát kháng trị.
Trong đó 4 ca đều thất bại với brentuximab, 2 ca
tái phát sau ghép tế bào gốc tự thân, 2 ca không
đủ điều kiện ghép tế bào gốc tự thân. Sau điều trị
3 ca đạt lui bệnh một phần, 1 ca duy trì được tình
trạng lui bệnh hoàn toàn ban đầu. Số đợt điều trị
pembrolizumab dao động từ 4 đến 35 đợt.Trong
quá trình điều trị chỉ có 1 ca bị sốt và nổi rash da
vào chu kì 1.
Kết luận: Bước đầu thấy hiệu quả tích cực
và an toàn của pembrolizumab trong điều trị HL
tái phát kháng trị. Cần tiến hành các nghiên cứu
1Khoa Huyết học, Bệnh viện Chợ Rẫy
Chịu trách nhiệm chính: Lâm Mỹ Hạnh
SĐT: 0989.012.971
Email: myhanhcr10@gmail.com
Ngày nhận bài: 16/8/2024
Ngày phản biện khoa học:160/8/2024
Ngày duyệt bài: 30/9/2024
lớn hơn để đánh giá chính xác hơn hiệu quả
của phác đồ.
Từ khóa: U lympho Hodgkin tái phát kháng
trị, pembrolizumab.
SUMMARY
INITIAL EFFECTIVE EVALUATION
OF TREATING PEMBROLIZUMAB OF
REPLAPSE OR REFACTORY
CLASSICAL HODGKIN LYMPHOMA
IN CHO RAY HOSPITAL: 4 CASE
REPORTS
Aims: Decribe the clinical features, initial
treatment response and adverse effects in
treatment of pembrolizumab.
Objects and Methods: Retrospective
description, case reports.
Results: From March 2022 until now, we
have had four case of refractory classical
lymphoma. Among them, 4 cases failed with
Brentuximab; 2 cases relapsed after autologous
stem cell transplantation, and 2 cases were not
eligible for autologous stem cell transplantation.
After treatment, 3 cases achieved partial
remission, and 1 case maintained the initial
complete remission. The number of
pembrolizumab treatment cycles ranged from 4
to 35 cycles. During the treatment process, only 1
case experienced fever and skin rash in the first
cycle.
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
371
Conclusion: Initial results show the positive
efficacy and safety of pembrolizumab in the
treatment of refractory relapsed HL. Larger
studies are needed to more accurately assess the
effectiveness of this regimen.
Keywords: Relapsed/refractory Hodgkin
lymphoma, pembrolizumab
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
U lympho Hodgkin (HL) là một bệnh
huyết học ác tính ít gặp của hệ bạch huyết và
được xem là bệnh ung thư có thể chữa khỏi
với tỉ lệ sống còn toàn bộ (OS) 5 năm đạt
trên 80%[1] Tuy nhiên, khoảng 10%–30%
bệnh nhân tái phát sau điều trị bước 1 và
10%–15% bệnh nhân có bệnh kháng trị với
liệu pháp ban đầu. Để đạt lui bệnh và kéo dài
thời gian lui bệnh cho những bệnh nhân này
có thể hóa trị với phác đồ cứu vớt cổ điển
hoặc phức hợp thuốc - kháng thể đơn dòng
(brentuximab vedotin) và ghép tế bào gốc tự
thân.Tuy nhiên 50% bệnh nhân tái phát sau
ghép tế bào gốc tự thân.Thuốc ức chế chốt
miễn dịch PD-1 (nivolumab,
pembrolizumab) bước đầu đã thấy mang lại
hiệu quả tốt cho bệnh nhân HL tái phát
kháng trị tái phát sau ghép tế bào gốc hay
thất bại với brentuximab.
Từ năm 2022 bệnh viện Chợ Rẫy đã
triển khai điều trị pembrolizumab trên bệnh
nhân HL tái phát kháng trị. Nên chúng tôi
làm nghiên cứu “Bước đầu đánh giá hiệu
quả điều trị pembrolizumab trong bệnh
hodgkin kháng trị tại bệnh viện Chợ Rẫy
báo cáo bốn trường hợp”.
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân được
chẩn đoán U lympho Hodgkin được điều trị
Pembrolizumab.
Thiết kế nghiên cứu: Hồi cứu, mô tả
hàng loạt ca.
Phương pháp nghiên cứu: Hồi cứu
bệnh án những bệnh nhân được chẩn đoán u
lympho Hodgkin có chức năng gan thận ổn
định, tái phát hoặc kháng trị với 2 phác đồ
trước đó và đủ điều kiện điều trị
pembrolizumab.
Phác đồ điều trị: Pembrolizumab 200mg
pha trong 100ml Nacl 0.9% truyền tĩnh mạch
trên 30 phút dùng ngày 1/mỗi 3 tuần kéo dài
2 năm hoặc khi bệnh tiến triển [2].
Thu thập số liệu lâm sàng, sinh học và
việc điều trị, dựa vào hồi cứu hồ sơ bệnh án
theo nội dung ở phiếu thu thập số liệu. Các
tiêu chí khảo sát gồm: đặc điểm dịch tễ: tuổi,
giới, bệnh kèm theo; đặc điểm lâm sàng, sinh
học: triệu chứng, vị trí tổn thương u
lympho, giải phẫu bệnh, chỉ số tiên lượng;
đặc điểm điều trị và đáp ứng điều trị: phác đồ
điều trị, đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn
Lugano, tái phát, tử vong.
Đánh giá đáp ứng: (1): lui bệnh hoàn
toàn; (2) lui bệnh một phần; (3) bệnh ổn
định; (4) bệnh tiến triển.
Theo dõi: Tác dụng phụ liên quan đến
miễn dịch : rash da, rối loạn chuyển hóa, nội
tiết. Làm xét nghiệm công thức máu, chức
năng gan thận, chức năng tuyến giáp mỗi 3
tuần. Chụp CT- scan ngực bụng cản quang
hoặc PET CT mỗi 4 chu kì.
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
372
III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm của 4 bệnh nhân
Bảng 3.1. Đặc điểm của 4 ca U lympho Hodgkin trong nghiên cứu
STT
Tuổi (năm)
Giới
Thời gian điều trị
BN 1
77
Nữ
2018-2024
BN 2
38
Nữ
2022-2024
BN 3
20
Nam
2021-2024
BN 4
30
Nam
2020-2024
Độ tuổi: Các bệnh nhân có độ tuổi trải dài từ 20 đến 77 tuổi nhưng tập trung 2 nhóm tuổi
từ người trẻ tuổi (dưới 40 tuổi) và cao tuổi ( trên 65 tuổi). Thời gian điều trị của nhóm bệnh
nhân trên 2 năm.
Bảng 3.2. Đặc điểm lâm sàng trước điều trị Pembrolizumab
STT
Giai đoạn
Loại tế bào
Vị trí hạch
Triệu chứng
B
Xâm lấn tủy
xương
BN 1
IIIA
Hỗn hợp
Cổ
Không
Không
BN 2
IIIA
Hỗn hợp
Cổ
Không
Không
BN 3
IVA
Hỗn hợp
Cổ
Không
Không
BN 4
IVB
Hỗn hợp
Cổ
Có
Không
Nhận xét: 4/4 bệnh nhân là Hodgkin thể cổ điển loại tế bào hỗn hợp và vị trí sinh thiết
hạch đầu tiên là hạch cổ. Cả 4 bệnh nhân đều ở giai đoạn bệnh tiến triển. Chỉ có bệnh nhân 4
có triệu chứng B, phản ánh sự nghiêm trọng của bệnh ở giai đoạn IVB. Cả bốn bệnh nhân đều
không có xâm lấn tủy xương và hai bệnh nhân có tổn thương ngoài hạch.
Bảng 3.3. Phác đồ đã sử dụng
BN 1
BN 2
BN 3
BN 4
Phác đồ
BV + AVD,
Nivolumab +
BV, Nivolumab
ABVD, BVB
ABVD, BVB 4 chu
kì, ghép tế bào gốc,
BV duy trì 9 chu kì
ABVD, BVB 4 chu
kì, ghép tế bào gốc,
ICE 6 chu kì
Các bước điều trị
4 phác đồ
2 phác đồ
4 phác đồ
4 phác đồ
Ghép tế bào gốc
Không
Không
Có
Có
Dùng brentuximab
Có
Có
Có
Có
Đã xạ trị
Không
Không
Không
Không
Kết quả trước
Pempro
Lui bệnh hoàn
toàn
Tiến triển
Tái phát
Tái phát
Cả 4 bệnh nhân đều trải qua ít nhất 2
phác đồ điều trị trước sử dụng
Pembrolizumab và thất bại với Brentuximab.
Ba trong bốn bệnh nhân được điều trị bước 1
với ABVD, 1 bệnh nhân điều trị BV+ AVD.
Có 2 bệnh nhân tái phát sau ghép tế bào gốc
tự thân và 2 bệnh nhân không đủ điều kiện
ghép tế bào gốc tự thân. Bệnh nhân 3, dù đã
ghép tế bào gốc và duy trì brentuximab 9 chu
kì vẫn tái phát. Bệnh nhân 1 đã điều trị với
ức chế chốt miễn dịch cùng loại (nivolumab)
và đạt lui bệnh hoàn toàn, sau đó chuyển
sang pembrolizumab.
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 1 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
373
Bảng 3.4. Thông tin kết quả điều trị của 4 ca nghiên cứu
BN 1
BN 2
BN 3
BN 4
Số chu kỳ
35
29
4
4
Sau 4 chu kì
Lui bệnh hoàn toàn
Lui bệnh một phần
Lui bệnh một phần
Lui bệnh một phần
Kết quả hiện tại
Lui bệnh hoàn toàn
ổn định
Lui bệnh một phần
Lui bệnh một phần
Tác dụng phụ
Không
Không
Rash da
Không
Số chu kì điều trị của bệnh nhân dao
động từ 4 đến 35 chu kì. Bệnh nhân 2 điều trị
lâu nhất với 35 chu kì và duy trì được tình
trạng lui bệnh. Bệnh nhân 2 ,3 4 đạt lui bệnh
một phần sau 4 chu kì. Cả 4 bệnh nhân đều
kiểm tra định kì mỗi 4 chu kì với CT scan
ngực bụng cản quang. Hiện tại 4 bệnh nhân
vẫn đang duy trì được tình trạng lui bệnh của
mình. Chỉ có bệnh nhân 3 có tác dụng phụ
nổi ban da vào chu kì 1 của liệu trình. Hiện
tại trên 4 bệnh nhân chưa ghi nhận độc tính
đáng kể phải giảm liều thuốc hay ngưng
thuốc trong quá trình điều trị.
IV. BÀN LUẬN
Đặc điểm mẫu nghiên cứu
Qua 4 bệnh nhân của nghiên cứu được
chia làm 2 đỉnh tuổi: tuổi trẻ (20-40 tuổi) và
người cao tuổi (trên 65 tuổi) tương tự y văn
và các nghiên cứu trong và ngoài nước [1].
Nghiên cứu trên bệnh nhân HL của tác giả
Lâm Mỹ Hạnh và cộng sự nhóm tuổi dưới
40 chiếm 72,4% [3]. Mặc dù HL thể cổ điển
được xem là ung thư có thể chữa khỏi với OS
5 năm trên 80%. Cả 4 bệnh nhân đều ở giai
đoạn tiến triển tại thời điểm chẩn đoán và có
mô học là Hodgkin thể cổ điển dạng tế bào
hỗn hợp. Loại tế bào thường gặp thứ 2 sau
thể xơ nốt và có tiên lượng xấu, đáp ứng kém
hóa trị. Tuy nhiên 4 bệnh nhân đều kháng
với điều trị bước 1 ngay cả với AVD +
brentuximab. Mặc dù phác đồ AVD +
brentuximab (liên hợp thuốc kháng thể chống
CD30) đã cho thấy hiệu quả và an toàn đối
với bệnh nhân HL giai đoạn tiến triển với OS
5 năm đạt 93,9% so với ABVD 89,4% [4].
Theo LaCasce và cộng sự nghiên cứu trên 55
bệnh nhân HL tái phát kháng trị điều trị
brentuximab - bendamustin, có 92,5% bệnh
nhân đạt lui bệnh, trong đó 73.6% đạt CR
[6]. Hay nghiên cứu được thực hiện tại bệnh
viện Chợ Rẫy với 10 bệnh nhân HL tái phát
được sử dụng brentuximab - bendamustin thì
bước đầu đạt tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn 100%,
lui bệnh hoàn toàn 50% [7]. Trong 4 ca của
chúng tôi có 2 ca nằm trong lô nghiên cứu đó
cũng đạt lui bệnh và đưa vào ghép tế bào gốc
sau đó. Tuy nhiên chỉ có 1 bệnh nhân được
duy trì brentuximab sau ghép tế bào gốc. Kết
quả là cả 2 bệnh nhân đều tái phát sau 1 năm.
Qua các nghiên cứu đã chứng minh rằng duy
trì brentuximab sau ghép tế bào gốc đối với
nhóm bệnh nguy cơ cao: tái phát dưới 12
tháng, tổn thương ngoài hạch hay có triệu
chứng B tại thời điểm tái phát giúp cải thiện
rõ rệt sống còn toàn bộ, thời gian sống bệnh
không tiến triển sau 3 năm đạt 77% và 96%
so với nhóm không duy trì sau ghép 54% và
71% với p=0.003 [8]. Điều này chứng tỏ cả 4
ca lâm sàng trên đều là HL kháng trị, và cần
một liệu pháp điều trị khác tích cực hơn.
Hiệu quả điều trị Pembrolizumab
Việc Cục Quản lý Thực phẩm và Dược
phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã công nhận thuốc ức
chế chốt miễn dịch Pembrolizumab, nhắm
mục tiêu vào protein chết theo chương trình
1 (PD-1), đã hoàn toàn thay đổi cục diện điều
trị u lympho Hodgkin tái phát hoặc kháng trị.
Bằng cách ức chế liên kết giữa PD-1 và hai
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
374
ligand của nó (PD-L1 và PD-L2),
pembrolizumab hiệu quả trong việc khôi
phục hệ thống phòng vệ tự nhiên của cơ thể
nên giúp tăng cường khả năng bảo vệ của cơ
thể chống lại các tế bào ác tính [5]. Ba trong
bốn bệnh nhân được điều trị lần đầu với
thuốc ức chế chốt miễn dịch PD-1 là
pembrolizumab. Cả 3 bệnh nhân đều đạt
được hiệu quả điều trị lui bệnh một phần sau
4 chu kì tương tự các nghiên cứu của
Moskowwitz trên 31 bệnh nhân HL tái phát
thất bại sau brentuximab với tỉ lệ lui bệnh
toàn bộ 53% và lui bệnh hòan toàn đạt 20%
[9]. Tương tự nghiên cứu Keynote 087 của
Philip Armand trên theo dõi điều trị
Pembrolizumab đơn trị 5 năm trên 420 bệnh
nhân đã trải qua trung bình 4 liệu pháp điều
trị trước trong đó 83,3% bệnh nhân thất bại
với brentuximab đã có những kết luận khả
quan. Tỉ lệ lui bệnh chung đạt 71,4% với lui
bệnh hoàn toàn 27,6%, lui bệnh một phần
43.8%. Trung vị thời gian đạt đáp ứng sau
16,6 tháng, trung vị thời gian sống không
bệnh 13,7 tháng. Đặc biệt hơn một nửa bệnh
nhân đạt đáp ứng sau điều trị vẫn duy trì tình
trạng lui bệnh trên 4 năm [10].
Chúng tôi có 1 bệnh nhân thứ 2 đạt lui
bệnh một phần sau 29 đợt và hiện tại phải
dừng lại vì thiếu kinh tế. Mặc dù các bệnh
nhân đã được hỗ trợ một phần chi phí điều
trị từ chương trình PAP, nhưng với thu nhập
của người Việt Nam, việc phải chi trả hơn 30
triệu đồng cho mỗi chu kì là một số tiền
không nhỏ. Và điều này cũng xảy ra với bệnh
nhân các nước phát triển. Nhằm tìm ra giải
pháp giảm bớt chi phí điều trị cho bệnh nhân,
một nghiên cứu của Chang TSY tại Trung
Quốc trên 17 bệnh nhân HL tái phát kháng trị
điều trị với pembrolizumab 100 mg mỗi 3
tuần. Tỉ lệ đạt lui bệnh chung đạt 100%, lui
bệnh một phần 27%, lui bệnh hoàn toàn đạt
73%. Trung vị thời gian sống bệnh không
tiến triển là 35 tháng. [11]. Mặc dù nghiên
cứu này với số mẫu nhỏ và chưa được chấp
thuận làm liều chuẩn trong điều trị nhưng
phần nào đã chứng minh với nửa liều
pembrolizumab cũng mang lại hiệu quả đáng
kể và giảm nửa chi phí điều trị cho bệnh
nhân HL.
Trong quá trình điều trị, 4 bệnh nhân
dùng pembrolizumab sẽ được làm xét
nghiệm máu theo dõi chức năng gan thận,
tuyến giáp mỗi chu kì trước khi vô thuốc. Và
chỉ có bệnh nhân số 3 có tác dụng phụ là sốt
và nổi rash da và chu kì đầu tiên, điều này
chứng tỏ thuốc khá an toàn đối với người
bệnh kể cả bệnh nhân lớn tuổi (bệnh nhân 1).
Cũng nghiên cứu Keynote-087 tác dụng phụ
chủ yếu thường gặp trên bệnh nhân liên quan
đến tác dụng lên hệ miễn dịch như suy giáp
(14.3%), mệt mỏi (11%) và nổi rash da
(11%). Không có bệnh nhân nào tử vong liên
quan đến tác dụng phụ của thuốc [10].
V. KẾT LUẬN
Sau 2 năm theo dõi, 3 trong 4 bệnh nhân
đều đạt lui bệnh hoàn toàn sau 4 chu kì, 1
bệnh nhân vẫn duy trì được tình trạng lui
bệnh hoàn toàn khi chuyển từ nivolumab
sang pembrolizumab. Chỉ có 1 bệnh nhân có
tác dụng phụ là rash da và sốt ở chu kì 1 điều
trị. Tuy số cỡ mẫu ít và thời gian theo dõi
không dài nhưng cũng thấy hiệu quả tích cực
và an toàn của Pembrolizumab trong điều trị
HL tái phát kháng trị.