KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
608
BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ MTR
VÀ VAI TRÒ CỦA KHẢO SÁT MGMT TRONG U LYMPHO
NGUYÊN PHÁT TẠI HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG
Nguyễn Vũ Hải Sơn1,2, Lê Hùng Phong2, Nguyễn Thị Lan Hương2,
Dương Hoàng Quỳnh An2, Trần Thanh Tùng2
TÓM TẮT70
Đặt vấn đề: U lympho nguyên phát hệ thần
kinh trung ương là một trong những thể bệnh
hiếm gặp, độ ác tính cao. Tuy vậy, số lưng các
nghiên cứu trên thế giới và tại Việt Nam về nhóm
bệnh này vẫn chưa có nhiều. Vì thế, chưa có
hướng dẫn nào giúp xác định phương án điều trị
tối ưu nhất cũng như mô hnh tiên lưng chính
xác nhất cho nhóm bệnh nhân này, đặc biệt là
bệnh nhân ngưi Việt. Mục tiêu: Bước đầu đánh
giá hiệu quả của phác đồ MTR (Methotrexate –
Temozolomide và Rituximab) và ý nghĩa tiến
lưng của sự methyl hóa gene MGMT trong điều
trị U lympho nguyên phát tại hệ thần kinh trung
ương. Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu
mô tả loạt ca bệnh U lympho nguyên phát hệ
thần kinh tại Bệnh viện Ch Rẫy từ tháng
06/2023 đến hết tháng 06/2024. Kết quả: Có 26
bệnh nhân đưc đưa vào nghiên cứu với tuổi
trung bình là 54,4. 100% bệnh nhân có kết quả
giải phẫu bệnh là U lympho tế bào B lớn lan tỏa.
Tổn thương não thưng gặp là ở đại não (84,6%)
và tổn thương một bên (65,4%). Tuy nhiên, có
23,1% bệnh nhân tổn thương 2 bên, 15,4% tổn
1Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh
2Bệnh viện Chợ Rẫy
Chịu trách nhiệm chính: Nguyễn Vũ Hải Sơn
SĐT: 0702793455
Email: nguyenvuhaison@ump.edu.vn
Ngày nhận bài: 30/7/2024
Ngày phản biện khoa học: 01/8/2024
Ngày duyệt bài: 30/9/2024
thương tại tiểu não. Tỉ lệ đáp ứng chung và đáp
ứng hoàn toàn sau khi hóa trị lần lưt là 80,2%
và 76,9%. Có sự khác biệt về mức độ methyl hóa
MGMT giữa 2 nhóm đạt và không đạt lui bệnh
hoàn toàn sau 4 chu kì, tuy nhiên khác biệt này
chưa có ý nghĩa thống kê (p = 0,79). Kết luận: U
lympho nguyên phát tại hệ thần kinh trung ương
có nhiều đặc điểm riêng biệt so với u lympho hệ
thống. Phác đồ MTR bước đầu tỏ ra có hiệu quả
tốt trong điều trị bệnh nhân U lympho nguyên
phát hệ thần kinh trung ương. Ý nghĩa tiên lưng
của gene MGMT vẫn cn chưa xác định đưc rõ
và cần thêm nhiều nghiên cứu khác để khảo sát
sự tương quan giữa mức độ methyl hóa MGMT
và đáp ứng điều trị
Từ khoá: Hệ thần kinh trung ương, u
lympho, temozolomide, phác đồ MTR, MGMT.
SUMMARY
THE EFFECTIVENESS OF MTR
REGIMEN AND THE ROLE OF MGMT
METHYLATION ASSESSMENT IN
PRIMARY CENTRAL NERVOUS
SYSTEM LYMPHOMA
Introduction: Primary central nervous
system lymphoma is one of the rare and highly
malignant diseases. However, the number of
studies in the world and Vietnam on this group of
diseases is still limited. Therefore, there are no
guidelines to help determine the most optimal
treatment plan as well as the most accurate
prognostic model for this group of patients,
especially Vietnamese patients. Objectives:
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
609
Evaluating the effectiveness of the MTR regimen
(Methotrexate - Temozolomide and Rituximab)
and the prognostic role of MGMT gene
methylation in the treatment of primary central
nervous system lymphoma. Research method:
The study describes a series of cases of primary
central nervous system lymphoma at Cho Ray
Hospital from June 2023 to the end of June 2024.
Results: There were 26 patients included in the
study with an average age of 54.4 years. 100%
pathological results of patients were diffuse large
B-cell lymphoma. Common brain lesions are in
the cerebrum (84.6%) and unilateral lesions
(65.4%). However, 23.1% of patients have
bilateral lesions and 15.4% of patients have
lesions in the cerebellum. The overall response
and complete response rate after chemotherapy
was 80.2% and 76.9% respectively. There was a
difference in the methylation level of MGMT
between the 2 groups that achieved and did not
achieve complete remission after 4 cycles,
however, this difference was not statistically
significant (p = 0.79) Conclusion: Primary
central nervous system lymphoma has many
distinct characteristics compared to systemic
lymphoma. The MTR regimen initially showed
good effectiveness in treating this group of
patients. The prognostic significance of the
MGMT gene remains unclear and more studies
are needed to examine the correlation between
the level of MGMT methylation and treatment
response.
Keywords: Central nervous system,
lymphoma, temozolomide, MTR regimen,
MGMT.
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
U lympho (lymphoma) là bệnh lý ác tính
dng lympho thưng gặp nhất và là một
trong những loại ung thư có tần suất mắc cao
nhất trên thế giới. U lympho hệ thần kinh
trung ương (TKTƯ), cả nguyên phát hay thứ
phát, là một thể bệnh ít gặp nhưng diễn tiến
nhanh của u lympho không Hodgkin. U
lympho nguyên phát TKTƯ liên quan đến
các mô thần kinh bao gồm não, các dây thần
kinh sọ, tuỷ sống, hốc mắt và màng não.
Trước đây, tiên lưng u lympho nguyên
phát TKTƯ rất xấu, thi gian sống sót toàn
bộ chỉ là 1,5 tháng nếu không điều trị và tỉ lệ
sống sót sau 5 và 10 năm lần lưt là 29,9%
và 22,2% [1,2]. Tiên lưng kém này có thể là
do các lý do sau: (1) hàng rào máu não làm
thuốc khó xâm nhập vào hệ TKTƯ, (2) phần
lớn các bệnh nhân lớn tuổi không thể dung
nạp với các phác đồ điều trị tích cực, (3) các
tế bào ác tính có khả năng kháng lại với hoá
trị vốn có. Điều này cho đến nay vẫn chưa
đưc làm sáng tỏ một cách rõ ràng. Kể từ sau
sự ra đi của các phác đồ điều trị mới mà đặc
biệt là các phác đồ dựa trên nền tảng là
methotrexate, điều trị u lympho nguyên phát
tại TKTƯ đã có sự tiến bộ giúp cải thiện tỉ lệ
sống còn của nhóm bệnh này. Nhiều phác đồ
đã đưc đưa ra và ứng dụng trong điều trị u
lympho nguyên phát hệ TKTƯ như phác đồ
MATRix (Methotrexate, Aracytine, Thiotepa
và Rituximab), R-MTX (Rituximab,
Methotrexate), R-MPV (Rituximab,
Methotrexate, Procarbazine và Vincristin),
MTR (Methotrexate, Temozolomide và
Rituximab)… Tuy vậy, việc lựa chọn phác
đồ nào để cân bằng giữa tỉ lệ lui bệnh và độc
tính của phác đồ điều trị, đặc biệt là trên đối
tưng ngưi bệnh là u lympho ở hệ thần kinh
trung ương thưng là ngưi lớn tuổi và có
chức năng sinh hoạt, vận động hạn chế đi
hỏi sự đánh giá vô cng cẩn trọng của bác sĩ
điều trị. Vì tỉ lệ mới mắc ít gặp nên hiện tại
ít có nghiên cứu nào trên thế giới và tại Việt
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
610
Nam chỉ ra đưc phác đồ nào là phác đồ điều
trị nào là tối ưu cho bệnh nhân đưc chẩn
đoán U lympho nguyên phát tại hệ thần kinh,
đặc biệt là nhóm bệnh nhân ngưi Việt. Tác
giả Hoàng Thị Thúy Hà cùng cộng sự đã tiến
hành đánh giá hiệu quả của phác đồ R-MTX
trên bệnh nhân U lympho tế bào B lớn lan
tỏa nguyên phát tại hệ TKTƯ và đã chứng
minh đưc hiệu quả của phác đồ này với OS
2 năm là 73,3% và PFS 2 năm là 66,5% [3].
Dữ liệu về hiệu quả của các phác đồ khác tại
Việt Nam thì vẫn còn hạn chế. Bên cạnh đó,
các yếu tố tiên lưng trong u lympho nguyên
phát tại hệ TKTƯ cũng chưa đưc nghiên
cứu nhiều như trong u lympho hệ thống.
Chính vì vậy, chúng tôi đã tiến hành thực
hiện nghiên cứu về hiệu quả của phác đồ hóa
trị phối hp Methotrexate, Temozolomide và
Rituximab (MTR), một phác đồ mới đưc áp
dụng trong điều trị tại Việt Nam gần đây, để
cung cấp thêm dữ liệu khoa học cho các bác
sĩ lâm sàng trong quyết định chọn lựa
phương án điều trị phù hp nhất với bệnh
nhân. Ngoài ra, nghiên cứu cũng chúng tôi
cũng khảo sát về đặc điểm và ý nghĩa của sự
methyl hóa gene MGMT (O6-
Methylguanine-DNA Methyltransferase),
một yếu tố đưc dự đoán có liên quan đến sự
nhạy cảm với các tác nhân hóa trị liệu nhóm
alkyl hóa như Temozolomide trong U
lympho nguyên phát hệ TKTƯ.
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả
loạt ca.
Địa điểm nghiên cứu: Khoa Huyết học –
Bệnh viện Ch Rẫy.
Thời gian nghiên cứu: Từ tháng
06/2023 đến hết tháng 06/2024.
Dân số nghiên cứu: Ngưi bệnh mới
đưc chẩn đoán U lympho nguyên phát tại hệ
TKTƯ.
Tiêu chuẩn chọn mẫu: Ngưi bệnh từ
18 tuổi trở lên, đưc chẩn đoán U lympho
nguyên phát tại hệ TKTƯ đưc điều trị với
phác đồ MTR tại Bệnh viện Ch Rẫy từ
tháng 06 năm 2023 đến hết tháng 06 năm
2024.
Tiêu chuẩn loại trừ: Ngưi bệnh đã
đưc chẩn đoán ung thư khác, tiền sử có hoá
xạ trị trước đây.
Phương pháp nghiên cứu: Nhóm
nghiên cứu đã tiến hành thu thập thông tin
của tất cả bệnh nhân đưc chẩn đoán U
lympho nguyên phát tại hệ TKTƯ tại Bệnh
viện Ch Rẫy từ 06/2023 đến 06/2024. Mẫu
mô vùi nến lúc chẩn đoán của các bệnh nhân
thỏa mãn tiêu chuẩn chọn vào nghiên cứu sẽ
đưc khoanh vng đánh dấu vị trí mô u, ly
trích DNA và giải trình tự để khảo sát sự
methyl hóa gene MGMT bằng bộ kit
Therascreen® MGMT Pyro® Kit (Qiagen,
Đức).
Những bệnh nhân sau khi đưc thực hiện
đầy đủ các xét nghiệm chẩn đoán sẽ đưc
tiến hành điều trị với phác đồ 3 thuốc MTR.
Mỗi chu kì cách nhau 14 ngày với liều thuốc
như sau:
• Methotrexate 8 g/m2 vào ngày 1 mỗi
chu kì.
• Rituximab 375 mg/m2 vào ngày 1 hoặc
2 từ chu kì 1 tới chu kì 4.
• Temozolomide 150 mg/m2 từ ngày 7
đến ngày 11 các chu kì 2, 4, 6, 8.
Lưu đồ điều trị và đánh giá đáp ứng đưc
thực hiện như sau:
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
611
Hình 1: Lưu đồ điều trị và theo dõi bnh nhân trong nghiên cứu
Xử lý số liệu: Nhập liệu bằng phần mềm
Microsoft Excel. Phân tích số liệu bằng phần
mềm SPSS. Biến định tnh đưc trnh bày
dưới dạng tần suất, tỉ lệ phần trăm. Đối với
biến định lưng có phân phối chuẩn đưc mô
tả bằng trung bnh và khoảng tin cậy 95%,
biến định lưng không có phân phối chuẩn
đưc mô tả bằng trung vị, giá trị nhỏ nhất và
giá trị lớn nhất. Sử dụng phép kiểm χ2, phép
kiểm T test để so sánh 2 giá trị trung bình
của biến định lưng có phân phối chuẩn và
phép kiểm Mann-Whitney để so sánh 2 giá
trị trung vị của biến định lưng không có
phân phối chuẩn. Giá trị p < 0,05 đưc xem
là có ý nghĩa thống kê.
III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Trong khoảng thi gian từ 06/2023 đến
06/2024. Nhóm nghiên cứu đã ghi nhận 26
case bệnh U lympho nguyên phát tại hệ
TKTƯ mới chẩn đoán và điều trị với phác đồ
MTR. Đặc điểm của mẫu trong nghiên cứu
đưc ghi nhận trong bảng sau:
Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bnh nhân trong nghiên cứu
Đặc điểm
N = 26
Tuổi chẩn đoán
54,3 (49,0 – 59,6)
≥ 60 tuổi
11 (42,3%)
≥ 40 và < 60 tuổi
11 (42,3%)
< 40 tuổi
4 (15,4%)
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
612
Giới tnh
Nam
15 (57,7%)
Nữ
11 (42,3%)
Phân nhóm giải phẫu bệnh theo WHO
U lympho tế bào B lớn lan tỏa, nhóm trung tâm mầm
14 (53,8%)
U lympho tế bào B lớn lan tỏa, nhóm không trung tâm mầm
12 (46,2%)
Công thức máu
HGB (g/L)
133,2 (127,2 – 138,6)
PLT (G/L)
314,9 (274,4 – 355,4)
WBC (G/L)*
9,9 (6,9 – 23,0)
Sinh hóa máu
Creatinin (mg/dL)
β2-microglobulin (µg/mL)
1728,2 (1446,3 – 2010,2)
LDH (IU/L)
222,8 (183,6 – 270,0)
Vị trí khối u
Phân chia theo đường giữa
Tổn thương 1 bên
17 (65,4%)
Tổn thương 2 bên
6 (23,1%)
Tổn thương các cấu trúc đưng dọc giữa
3 (11,5%)
Phân chia theo vị tr tương đối so với lều não
Tổn thương đại não
22 (84,6%)
Tổn thương tiểu não
4 (15,4%)
*: biến không có phân phối chuẩn
Nhận xét: Nghiên cứu của chúng tôi đã
ghi nhận một số đặc điểm về lâm sàng và cận
lâm sàng của các bệnh nhân đưc chẩn đoán
U lympho nguyên phát tại TKTƯ, các đặc
điểm này có nhiều điểm tương tự nhưng
cũng có một số đặc điểm khác biệt đối với U
lympho hệ thống.
Đối với 26 bệnh nhân đưc chẩn đoán U
lympho nguyên phát tại hệ TKTƯ nói trên đã
đưc tiến hành hóa trị liệu với phác đồ phối
hp 3 thuốc MTR và theo di sau điều trị,
kết quả đánh giá đáp ứng điều trị ban đầu
đưc ghi nhận theo bảng sau:
Bảng 6: Kết quả đánh giá đáp ứng sau điều trị
Mức độ đáp ứng
Sau 4 chu kì điều trị
(N = 26)
Sau khi kết thúc hóa trị
(N = 26)
Bệnh không đáp ứng/tiến triển/tử vong
5* (19,2%)
5 (19,2%)
Lui bệnh một phần
10 (38,5%)
1 (3,9%)
Lui bệnh hoàn toàn
11 (42,3%)
10 (76,9%)
*: có 2 bệnh nhân tử vong do bệnh tiến triển