TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 545 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024
187
ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ AFATINIB BƯỚC MỘT Ở BỆNH NHÂN
UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN III - IV CÓ ĐỘT BIẾN
EGFR DƯƠNG TÍNH TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU ĐÀ NẴNG
Lương Thị Mỹ Trang1, Nguyễn Kim Thông1, Hồ Việt Dũng1
TÓM TẮT23
Afatinib là một thuốc TKI thế hệ 2, qua các
nghiên cứu LUX-Lung 3 và 6 đã cho thấy
afatinib điều trị bước 1 hiệu quả hơn hóa trị với
trung vị thời gian sống thêm không bệnh tiến
triển (PFS) 11,0 - 13,6 tháng và trung vị thời gian
sống thêm toàn bộ (OS) 23,2 - 28,2 tháng[8],[9].
Các nghiên cứu đời thực ở Châu Á cũng như ở
nước ta cho thấy afatinib mang lại hiệu quả tốt
trên bệnh nhân có đột biến EGFR thường gặp và
các đột biến hiếm gặp, PFS lên tới 19,1 tháng[6].
Tại Bệnh viện Ung Bướu Đà Nẵng afatinib bắt
đầu điều trị bước 1 từ đầu năm 2021, cho đến nay
chưa có công trình nghiên cứu nào đánh giá hiệu
quả điều trị thực tế tại bệnh viện.
Mục tiêu: Đánh giá kết quả điều trị afatinib
bước một ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào
nhỏ giai đoạn III - IV có đột biến EGFR dương
tính tại Bệnh viện Ung Bướu Đà Nẵng và ghi
nhận các tác dụng không mong muốn.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu:
Nghiên cứu mô tả hồi cứu loạt ca, những bệnh
nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn
III-IV có đột biến EGFR dương tính, điều trị
bằng afatinib bước 1 tại Bệnh viện Ung Bướu Đà
Nẵng từ tháng 01/2021 đến hết tháng 7/2024.
1Khoa Nội 2 – Bệnh viện Ung Bướu Đà Nẵng
Chịu trách nhiệm chính: Lương Thị Mỹ Trang
Email: trangluong287@gmail.com
Ngày nhận bài: 04/9/2024
Ngày phản biện: 11/9/2024
Ngày chấp nhận đăng: 03/10/2024
Kết quả: Nghiên cứu ghi nhận được 48
trường hợp, với trung vị thời gian theo dõi 19,0
tháng (khoảng thời gian từ 4,4 - 39,0 tháng). Tỷ
lệ đáp ứng khách quan (ORR) của afatinib trong
điều trị bước 1 là 75,0%, tỷ lệ kiểm soát bệnh
(DCR) là 91,7%. Trung vị thời gian sống thêm
bệnh không tiến triển (PFS) là 12,7 tháng, thời
gian sống còn toàn bộ (OS) là 20,3 tháng. Không
có sự khác biệt PFS, OS giữa các đột biến gen,
liều sử dụng. PFS, OS ở bệnh nhân không có di
căn não (13,2 tháng - 23,2 tháng) dài hơn nhóm
bệnh nhân có di căn não (11,9 tháng - 17,0 tháng)
với p < 0,05. Tác dụng không mong muốn
thường gặp nhất khi điều trị bằng afatinib là ban
da (79,2%), tiêu chảy (77,1%), viêm niêm mạc
miệng (64,6%), viêm quanh móng (47,9%), thiếu
máu (16,7%), giảm tiểu cầu (2,1%) và viêm gan
(12,5%). Phần lớn các tác dụng không mong
muốn này ở mức độ nhẹ độ 1, 2 kiểm soát được.
Tuy nhiên có 2 bệnh nhân tiêu chảy độ 3 kéo dài,
gián đoạn điều trị sau đó ổn định, có 4 bệnh nhân
viêm miệng độ 3, trong đó 2 bệnh chuyển đổi
thuốc TKI thế hệ 1.
Kết luận: Afatinib có hiệu quả cao trong
điều trị bước 1 trong ung thư phổi không tế bào
nhỏ giai đoạn III - IV có đột biến EGFR dương
tính, thời gian sống thêm toàn bộ dài hơn ở
những bệnh nhân không có di căn não so với
bệnh nhân có di căn não, các tác dụng phụ ghi
nhận chủ yếu độ 1, 2, chú ý tác dụng phụ tiêu
chảy và viêm niêm mạc miệng.
Từ khóa: Ung thư phổi không tế bào nhỏ,
đột biến EGFR, afatinib.
HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ TP. HỒ CHÍ MINH - LẦN THỨ 27
188
SUMMARY
EVALUATING THE EFFICACY OF
FIRST– LINE AFATINIB TREATMENT
IN STAGE III - IV NON – SMALL CELL
LUNG CANCER PATIENTS WITH
POSITIVE EGFR MUTATION AT DA
NANG ONCOLOGY HOSPITAL
Background: Afatinib is a second-
generation TKI, and through the LUX-Lung 3
and 6 studies, it has been shown that first-line
treatment with afatinib is more effective than
chemotherapy, with a median progression-free
survival (PFS) was 11,0 - 13,6 months and a
median overall survival (OS) was 23,2 - 28,2
months[8],[9]. Real-world studies in Asia as well as
in our country have also shown that afatinib is
effective in patients with common EGFR
mutations and rare mutations, with PFS reaching
up to 19,1 months[6]. At Da Nang Oncology
Hospital, afatinib began to be used for treatment
first-line at the beginning of 2021. However, to
date, no studies have been conducted to evaluate
the real-world effectiveness of this treatment at
our hospital.
Objective: To evaluate the results of first-
line afatinib treatment in stage III - IV non-small
cell lung cancer patients who have positive
EGFR mutation at Da Nang Oncology Hospital
and documentation of adverse events.
Subjects and methods: A retrospective
descriptive case series study of patients with
stage III - IV non-small cell lung cancer
(NSCLC) with positive EGFR mutations, treated
with first-line afatinib at Da Nang Oncology
Hospital from January 2021 to the end of July
2024.
Results: The study recorded 48 cases, with a
median follow-up time of 19,0 months (ranging
from 4,4 to 39,0 months). The objective response
rate (ORR) of afatinib in first-line treatment was
75,0%, and the disease control rate (DCR) was
91,7%. The median progression-free survival
(PFS) was 12,7 months and the overall survival
(OS) was 20,3 months. There was no difference
in PFS or OS between different gene mutations
and dosage. PFS and OS in patients without brain
metastases (13,2 months - 23,2 months) were
longer than in those with brain metastases (11,9
months - 17,0 months) with p < 0.05. The most
common adverse events during afatinib treatment
were rash (79,2%), diarrhea (77,1%), oral
mucositis (64,6%), paronychia (47,9%), anemia
(16,7%), thrombocytopenia (2,1%) and hepatitis
(12,5%). Most of these adverse events were mild.
However, there was two case of prolonged grade
3 diarrhea, which led to a temporary treatment
interruption and subsequent stabilization. There
are 4 patients with grade 3 oral mucositis, of
which two patients switched to first-generation
drugs.
Conclusion: Afatinib is highly effective as a
first-line treatment for stage III - IV non-small
cell lung cancer (NSCLC) with positive EGFR
mutations. Overall survival is longer in patients
without brain metastases compared to those with
brain metastases. The recorded side effects were
primarily grade 1 and 2, with particular attention
to diarrhea and oral mucositis.
Keywords: Non-small cell lung cancer,
EGFR mutation, afatinib.
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi (UTP) là bệnh lý ác tính
phổ biến và là nguyên nhân gây tử vong hàng
đầu do ung thư trên phạm vi toàn cầu. Theo
Globocan 2022, ước tính mỗi năm trên thế
giới gần 2,5 triệu ca mới mắc và hơn 1,8
triệu ca tử vong. Tại Việt Nam, ung thư phổi
đứng hàng thứ ba sau ung thư vú, ung thư
gan với tỷ lệ mắc mới chiếm 13,5% tổng số
ung thư, là nguyên nhân tử vong hàng thứ 2
ở cả 2 giới chỉ sau ung thư gan[4].
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 545 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024
189
Trong những năm gần đây, cùng với tiến
bộ về sinh học phân tử trên bệnh ung thư
phổi, liệu pháp nhắm trúng đích ngày càng
đóng vai trò quan trọng trong điều trị toàn
thân. Các thuốc EGFR-Tirosine Kinase
Inhibitors thế hệ 1, 2, 3 (erlotinib, gefitinib,
afatinib, osimertinib) đã chứng minh hiệu
quả cải thiện thời gian sống thêm không bệnh
tiến triển (PFS) so với hóa trị, trở thành điều
trị tiêu chuẩn cho các bệnh nhân UTPKTBN
giai đoạn tiến xa, di căn có đột biến EGFR
tại exon 19 (Del19) và exon 21 (L858R).
Qua nghiên cứu FLAURA thì osimertinib tỏ
ra hiệu quả hơn các TKIs thế hệ 1, 2 về PFS,
OS. Tuy nhiên vẫn còn một số hạn chế, trên
nhóm dân số bệnh nhân Châu Á, bệnh nhân
có đột biến L858R thì osimertinib chưa
chứng minh được lợi ích về OS[7], hơn nữa
chi phí điều trị cũng là một cân nhắc lựa
chọn đối với bệnh nhân. Nên tại Việt Nam
các bệnh nhân UTPKTBN có đột biến EGFR
dương tính các TKIs thế hệ 1, 2 vẫn là điều
trị chủ yếu.
Afatinib là TKIs thế hệ 2, qua các nghiên
cứu LUX-Lung 3, 6 đã cho thấy afatinib điều
trị bước 1 hiệu quả hơn hóa trị với trung vị
thời gian sống thêm không bệnh tiến triển
11,0 – 13,6 tháng và trung vị thời gian sống
thêm toàn bộ 23,2 - 28,2 tháng[8],[9]. Các
nghiên cứu đời thực ở Châu Á cũng như ở
nước ta cho thấy afatinib mang lại hiệu quả
tốt trên bệnh nhân có đột biến EGFR thường
gặp và các đột biến hiếm gặp, PFS lên tới
19,1 tháng[6]. Tại Bệnh viện Ung Bướu Đà
Nẵng afatinib bắt đầu điều trị bước 1 từ đầu
năm 2021, cho đến nay chưa có công trình
nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả điều trị
thực tế tại bệnh viện, do đó chúng tôi tiến
hành đề tài này với mục tiêu: Đánh giá kết
quả điều trị afatinib bước một ở bệnh nhân
ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III -
IV có đột biến EGFR dương tính tại Bệnh
viện Ung Bướu Đà Nẵng và ghi nhận các tác
dụng không mong muốn.
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu: 48 bệnh
nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai
đoạn III - IV có đột biến EGFR dương tính
được điều trị bước 1 bằng afatinib tại Bệnh
viện Ung Bướu Đà Nẵng từ tháng 01/2021
đến hết tháng 07/2024.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn:
- Được chẩn đoán xác định ung thư phổi
típ mô bệnh học không tế bào nhỏ.
- Giai đoạn III không thể phẫu thuật, hóa
xạ trị đồng thời, giai đoạn IV tái phát, di căn
(theo phân loại lần thứ 8 của AJCC năm
2017).
- Có đột biến EGFR dương tính.
- Được điều trị ít nhất 2 chu kỳ (2 tháng).
- Có thông tin đầy đủ.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ:
- Bệnh nhân bỏ dở điều trị không phải vì
lý do chuyên môn.
- Bệnh nhân có các bệnh nội khoa nặng
(suy tim độ IV, suy gan, suy thận không hồi
phục).
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu
mô tả hồi cứu loạt ca.
2.2.2. Chỉ số, biến số nghiên cứu:
- Tuổi, mô bệnh học của UTPKTBN, loại
đột biến EGFR.
- Di căn não.
- Liều afatinib sử dụng.
- Đánh giá đáp ứng:
+ Mức độ đáp ứng khách quan (theo
RECIST 1.1).
+ Thời gian sống thêm bệnh không tiến
triển: Tính từ ngày bắt đầu điều trị đến khi có
bằng chứng bệnh tiến triển.
HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ TP. HỒ CHÍ MINH - LẦN THỨ 27
190
+ Thời gian sống còn toàn bộ: Là khoảng
thời gian từ lúc bắt đầu điều trị ở thời điểm
nghiên cứu đến lúc bệnh nhân tử vong hoặc
tới khi có thông tin cuối cùng kết thúc theo
dõi.
- Tác dụng không mong muốn phân độ
theo CTCAE v5.0.
III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm nghiên cứu
Bảng 1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
Đặc điểm
n
Tỷ lệ %
Tuổi
Trung bình ± SD
59,9 ± 9,6
Tuổi thấp nhất - tuổi cao nhất
36 - 78
Mô bệnh học
Ung thư biểu mô tuyến
47
97,9
Tế bào vảy
1
2,1
Di căn não
Có di căn não
9
18,8
Không di căn não
39
81,2
Đột biến
Del 19
20
41,6
L858R
21
43,8
Hiếm và kép
7
14,6
Liều afatinib
30mg
25
52,1
40mg
23
47,9
Nhận xét: Tuổi trung bình của nhóm
nghiên cứu là 59,9 tuổi nhỏ nhất là 36, lớn
nhất là 78. Có đến 97,9% bệnh nhân được
chẩn đoán UTP biểu mô tuyến, chỉ có 1 bệnh
nhân ung thư biểu mô tế bào gai (2,1%). Có
9/48 bệnh nhân chiếm 18,8% được chẩn
đoán có di căn não, đa số bệnh nhân có đột
biến Del 19 và L858R chiếm 85,4%. Bệnh
nhân dùng liều 30mg chiếm 52,1% và có
47,9% bệnh nhân dùng liều 40mg.
3.2. Kết quả điều trị
3.2.1. Đáp ứng điều trị:
Bảng 2. Đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn RECIST 1.1
Mức độ đáp ứng
Số bệnh nhân
Đáp ứng hoàn toàn
0
Đáp ứng một phần
36
Bệnh ổn định
8
Bệnh tiến triển
4
Tổng
48
Nhận xét: Bệnh nhân có tỷ lệ đáp ứng cao với 75,0% bệnh nhân đạt đáp ứng một phần,
16,7% bệnh nhân ổn định, 4/48 bệnh nhân bệnh tiến triển chiếm 8,3%.
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 545 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024
191
3.2.2. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển, thời gian sống thêm toàn bộ:
Biểu đồ 1. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển, thời gian sống còn toàn bộ
theo Kaplan-Meier
Nhận xét: Biểu đồ cho thấy tương quan giữa thời gian sống thêm không bệnh tiến triển,
thời gian sống còn toàn bộ và tỷ lệ bệnh nhân theo thời gian. Theo đó trung vị PFS là 12,7
tháng, trung vị OS là 20,3 tháng.
3.2.3. PFS, OS và một số yếu tố liên quan:
Bảng 3. Mối liên quan giữa PFS, OS với tình trạng đột biến, liều sử dụng
Đột biến gen
p
Liều sử dụng
p
Del19
L858R
Khác
30mg
40mg
PFS (tháng)
13,2
11,9
17,9
> 0,05
12,7
13,2
> 0,05
OS (tháng)
23,2
17,0
23,5
> 0,05
19,1
20,3
> 0,05
Nhận xét: Những bệnh nhân có đột biến
Del 19, đột biến hiếm, kép có PFS, OS dài
hơn bệnh nhân có đột biến L858R. Tuy nhiên
sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê
với p > 0,05. Bệnh nhân sử dụng liều afatinib
40mg có PFS, OS dài hơn bệnh nhân sử dụng
liều afatinib 30mg. Tuy nhiên sự khác biệt
này cũng không có ý nghĩa thống kê, với p >
0,05. Khi so sánh giữa 2 nhóm đột biến Del
19 và L858R thì nhóm đột biến Del 19 có OS
dài hơn có ý nghĩa thống kê p < 0,05 so với
nhóm L858R.
Biểu đồ 2. Mối liên quan giữa PFS, OS với tình trạng di căn não