Hội nghị Tim mạch Toàn quốc 2018
Đánh giá nguy cơ xuất huyết khi sử dụng
thuốc kháng đông dự phòng đột quỵ ở bệnh
nhân rung nhĩ
TS. BS. Trần Song Giang
Viện Tim mạch Việt Nam
MA-XAR-VN-0015-1
Dự phòng đột quỵ cho bệnh nhân rung nhĩ
Cân bằng lợi ích-nguy cơ của thuốc kháng đông.
Lợi ích ngừa huyết khối/đột quỵ
Nguy cơ xuất huyết
• Bệnh nhân rung nhĩ
tăng 5 lần nguy cơ đột quỵ so với không có rung nhĩ1
• Bệnh nhân rung nhĩ có nguy cơ đột quỵ cao thì thường kèm theo nguy cơ xuất huyết cao. • Bản thân thuốc
• Đột quỵ do rung nhĩ có kết cục nặng nề hơn đột quỵ không do rung nhĩ2
kháng đông có tác dụng ngoại ý là xuất huyết
• Dự phòng bằng thuốc kháng đông đường uống giúp giảm 64% nguy cơ đột quỵ cho bệnh nhân rung nhĩ3
1. Wolf PA et al. Stroke 1991;22(8):983-988 2. Lin HJ et al. Stroke 1996;27(10):1760-1764 3. Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146(12):857-867
Cân bằng lợi ích nguy cơ khi dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ
HAS BLED Score
l
i
k s i r e k o r t
S
B e e d n g r i s k
CHA2DS2-VASc Score
Khuyến cáo ESC 20161: Trên bệnh nhân rung nhĩ được sử dụng kháng đông đường uống, các yếu tố nguy cơ xuất huyết nên được cân nhắc xem có thể điều chỉnh được hay không . Điểm nguy cơ xuất huyết cao không phải là chống chỉ định với thuốc kháng đông
1. Kirchhof P et al, Eur Heart J 2016; doi:10.1093/eurheartj/ehw210
ESC guidelines 2016: Kháng đông được khuyến cáo cho tất cả bệnh nhân rung nhĩ trừ bn có nguy cơ đột quỵ thật sự thấp* hoặc chống chỉ định
Khuyến cáo
Độ mạnh
Mức độ
I
A
Điều trị kháng đông uống để phòng ngừa thuyên tắc huyết khối được khuyến cáo cho tất cả nam có CHA2DS2-VASc ≥2.
I
A
Điều trị kháng đông uống để phòng ngừa thuyên tắc huyết khối được khuyến cáo cho tất cả nữ có CHA2DS2-VASc ≥3.
IIa
B
Điều trị kháng đông uống để phòng ngừa thuyên tắc huyết khối nên được xem xét cho nam có CHA2DS2-VASc ≥1, tùy vào đặc tính và sự ưa chuộng của từng cá thể bn .
IIa
B
Điều trị kháng đông uống để phòng ngừa thuyên tắc huyết khối nên được xem xét cho nữ có CHA2DS2-VASc ≥2, tùy vào đặc tính và sự ưa chuộng của từng cá thể bn .
B
III (harm)
Ở bn AF nữ hoặc nam không có kèm các yếu tố nguy cơ đột quỵ , việc sử dụng kháng đông hoặc kháng kết tập tiểu cầu không được khuyến cáo trong phòng ngừa đột quỵ.
*(CHA2DS2-VASc score >1 in men, >2 in women)
Kirchhof P et al, Eur Heart J 2016; doi:10.1093/eurheartj/ehw210
Các lựa chọn thuốc chống đông dự phòng đột quỵ ở BN Rung nhĩ
VII
TF VIIa
VKA
VKA
IX
X
Giai đoạn khởi đầu
IXa
VKA
Xa
Giai đoạn dòng thác Direct Factor Xa inhibition
Prothrombin
II
Rivaroxaban Apixaban
Edoxaban
Inactive Factor
Betrixaban
Active Factor
IIa
Transformation
Thrombin
Direct Factor IIa inhibition Dabigatran
Catalysis
Fibrinogen
Fibrin
Giai đoạn hình thành cục máu đông
1. Piccini JP et al. Curr Opin Cardiol. 2010;25(4):312–320; 2. Spyropoulos AC et al. Expert Opin Investig Drugs. 2007;16(4):431–440.
RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE and ENGAGE AF-TIMI 48 (n=71683) Phân tích gộp: Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban và Edoxaban
Đột quỵ và tắc mạch hệ thống
Xuất huyết nặng
Lưu ý: Không thể so sánh trực tiếp các NOACs với nhau!
Ruff CT et al. Lancet 2014;383:955-962
Khuyến cáo ESC 2016: NOACs là lựa chọn đầu tay: dự phòng đột quỵ cho bệnh nhân rung nhĩ không do van tim
P. Kirchhof et al. Eur Heart J 2016; eurheartj.ehw210
NOAC recommended
NOACs là liệu pháp chuẩn mới trong phòng ngừa đột quỵ ở bn rung nhĩ*
Khuyến cáo
Độ mạnh
Mức độ
I
A
Việc khởi đầu sử dụng kháng đông uống ở bn AF: NOAC (apixaban, dabigatran, edoxaban, or rivaroxaban) được ưu tiên hơn VKA.
IIb
A
Bn AF đang sử dụng VKA, được cân nhắc chuyển NOAC nếu TTR không được kiểm soát tốt mặc dù bn tuân thủ tốt, hoặc nếu bn ưa chuộng NOAC mà không có chống chỉ định NOAC (e.g. van tim nhân tạo).
A
Kháng kết tập tiểu cầu đơn trị không được đề nghị trong phòng ngừa đột quỵ ở bn AF, bất kể nguy cơ đột quỵ.
III (harm)
*Those without mechanical heart valves or moderate or severe mitral stenosis
Kirchhof P et al, Eur Heart J 2016; doi:10.1093/eurheartj/ehw210
So sánh các thử nghiệm pha III: Có nhiều khác biệt về đặc điểm dân số nghiên cứu.
ROCKET AF1 (n=14,264)
ARISTOTLE2 (n=18,201)
ENGAGE AF3 (n=21,105)
RE-LY4,5 (n=18,113)
3.5
2.1
2.8
2.1
Mean CHADS2-Score
C
CHF*
64%
35%
57%
32%
H
Hypertension
91%
87%
94%
79%
A
Age ≥75 years
43%
31%
40%
40%
D
Diabetes mellitus
40%
25%
36%
23%
Prior stroke or TIA#
55%
19%
28%
20%
S2
21%
15%
19%
19%
Moderate renal impairment Specific dose studied prospectively
* LVEF <40%; #Data include patients with systemic embolism
Bệnh nhân rung nhĩ trong thử nghiệm Rocket AF có nguy cơ đột quỵ cao nhất trong tất cả các thử nghiệm lâm sàng pha III của các thuốc NOAC
1. Van Diepen S et al. Circ Heart Fail. 2013;6(4):740–47.; 2. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365(11):981-992; 3. Giugliano RP et al. N Engl J Med. 2013;369(22):2093-2104; 4. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-1151; 5. Eikelboom JW et al. Circulation 2011;123(21):2363-2372
BN trong ROCKET AF có nguy cơ xuất huyết cao hơn BN trong các thử nghiệm pha III của NOAC khác
HAS-BLED score patient distribution
ENGAGE AF4 edoxaban
ARISTOTLE3 apixaban
ROCKET AF1 rivaroxaban
RE-LY2 dabigatran
8% 10% 23%
41% 30% 46% 0–2 54% 63%
HAS-BLED score
≤1 2
3–6
The percentage of patients in RE-LY and ENGAGE AF with HAS-BLED 0–1 and HAS-BLED=2 were not reported
1. Piccini JP et al, Eur Heart J 2014;35;1873–1880; 2. Eikelboom JW et al, J Am Coll Cardiol 2013;62:900–908; 3. Lopes RD et al, Lancet 2012;380;1749–1758; 4. Kato ET et al, J Am Heart Assoc 2016;5:e003432
36% 0–2 90%
Hiệu quả và tính an toàn của các NOACs phụ thuộc nhiều các bệnh lý đi kèm
4
3.6
3.2
3.1
2.8
3
s r a e y - t n e
2.1
i t a p 0 0 1
2
/
1.7
1.5
1.5
1.3
1.2
1.1
s t n e v E
0.8
1
0.5
0.4
0.3
0.3
0
Stroke/SE
Major Bleeding
ICH
GI Bleeding
RE-LY3† 2.2
ROCKET AF4 3.5
ARISTOTLE2 2.1
ENGAGE AF1* 2.8
Mean CHADS2
Mức độ nguy cơ càng cao thì tỉ lệ biến cố càng cao.
Results are not intended for direct comparison
*60 mg od edoxaban. †150 mg bid dabigatran. 1. Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:2093–2104; 2. Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:981–992; 3. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–1151; 4. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891.
Rivaroxaban trên bệnh nhân có nguy cơ tương đồng với bệnh nhân trong thử nghiệm của các NOACs khác?
• Nghiên cứu XANTUS: nghiên cứu quan sát ( đời thực) tiến cứu
toàn cầu về an toàn, hiệu quả của rivaroxaban
• Tương đồng về mức độ nguy cơ giữa XANTUS (rivaroxaban) và
thử nghiệm ARISTOTLE (apixaban) và thử nghiệm RE-LY (dabigatran)
Hiệu quả và tính an toàn của các NOACs phụ thuộc nhiều các bệnh lý đi kèm
4
3.6
3.2
3.1
2.8
3
s r a e y - t n e
2.1
i t a p 0 0 1
2
/
1.7
1.7
1.5
1.5
1.3
1.2
1.1
1
s t n e v E
0.8
1
0.7
0.5
0.4
0.3
0.3
0.2
0
Stroke/SE
Major Bleeding
ICH
GI Bleeding
XANTUS5,6 2.0
RE-LY3† 2.2
ROCKET AF4 3.5
ARISTOTLE2 2.1
ENGAGE AF1* 2.8
Mean CHADS2
Mức độ nguy cơ càng cao, tỉ lệ biến cố càng cao.
Results are not intended for direct comparison
*60 mg od edoxaban. †150 mg bid dabigatran. 1. Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:2093–2104; 2. Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:981–992; 3. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–1151; 4. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891; 5. Kirchhof P et al. Eur Heart J 2017;38(Suppl):768–769; 6. Camm AJ et al. Thromb Haemost 2018; Mar 22:1145–1153.
NOACs giảm nguy cơ tử vong do xuất huyết hơn so với VKAs
Risk of bleeding-related fatal events according to each NOAC
Drug Odds Ratio (95% CI) Odds Ratio (95% CI)
Rivaroxaban Fatal bleeding 0.49 (0.31–0.78)
Apixaban
Fatal bleeding
0.88 (0.44–1.76)
Case fatality for major bleeding
1.26 (0.62–2.56)
Case fatality for major bleeding 0.44 (0.27–0.72)
Edoxaban Fatal bleeding 0.45 (0.31–0.65)
Case fatality for major bleeding 0.66 (0.45–0.98)
Dabigatran Fatal bleeding 0.69 (0.38–1.27)
0.25
0.5
1
2
4
Case fatality for major bleeding 0.79 (0.43–1.47)
Caldeira D et al, Heart 2015;101:1204–1211
Favours NOAC Favours VKA
Xử lý xuất huyết khi dùng NOAC: theo Guidelines ESC 2016 và EHRA 2018.
ESC 2016
Antidote chỉ được khuyến cáo trong trường hợp xuất huyết đe dọa tính mạng, không thể kiểm soát.
Kirchhof P et al, Eur Heart J 2016; doi:10.1093/eurheartj/ehw210
PCC: Phức hợp prothrombin đậm đặc. FFP: Huyết tương tươi đông lạnh
J. Steffel et al European Heart Journal (2018) 00, 1–64
EHRA 2018
FDA phê duyệt cho chất đối kháng đặc hiệu của thuốc ức chế trực tiếp Xa: tháng 5-2018.
• Hiện tại Andexanet Alfa chưa được phê duyệt tại Việt Nam.
https://www.medscape.com/viewarticle/896182
Nhu cầu thực tế cần đến chất đối kháng đặc hiệu/không đặc hiệu trong thực tế lâm sàng.
Quan sát tiến cứu 11.121 bệnh nhân rung nhĩ sử dụng rivaroxaban dự phòng đột quỵ trong thực hành lâm sàng thường quy từ các trung tâm trên toàn cầu, từ tháng 6 -2012 đến tháng 12-2014.
172 bệnh nhân trải qua biến cố xuất huyết nặng. Tỉ lệ 1,7%/năm.
Trong số 172 bệnh nhân có biến cố xuất huyết nặng: hầu hết đều xử trí được bằng các biện pháp thông thường, rất hiếm trường hợp phải dùng đến các chất đối kháng không đặc hiệu 5 bệnh nhân dùng tranexamic acid, 3 bệnh nhân dùng đến các chế phẩm yếu tố đông
máu, 2 bệnh nhân dùng hemostatic agent etamsylate.
Kirchhof et al. Global Safety of Rivaroxaban JACC vol 72, No 2.2018
RCTs Versus RWE: Thực tế sử dụng NOACs thế nào?
RWE (Dữ liệu thực tế lâm sàng): đa dạng hơn về đặc điểm bệnh nhân và điều kiện chăm sóc y tế
Được cấp phép lưu hành
RCTs(thử nghiệm phân nhóm ngẫu nhiên): Bệnh nhân tuyển chọn theo tiêu chí chặt chẽ
RWE kiểm chứng kết quả đã ghi nhận trong RCTs có được thể hiện đúng trên dân số bệnh nhân đa dạng của thực hành lâm sàng thường quy.
Nallamothu BK et al, Circulation 2008;118:1294–1303
Mức độ bằng chứng: Dữ liệu thực tế lâm sàng Tiến Cứu có độ tin cậy cao hơn Hồi Cứu
Theo dõi 10 năm trên thực tế lâm sàng ở Anh:
Tỉ lệ sử dụng thuốc kháng đông gia tăng có liên quan đến giảm tỉ lệ đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ
Tỉ lệ bệnh nhân có CHA2DS2-VASc ≥2 dùng NOACs trên tổng thể bệnh nhân dùng kháng đông đường uống
J.C. Cowan et al. A 10 year study of hospitalized atrial fibrillation-related stroke in England | European Heart Journal (2018) 39, 2975–2983
XANTUS: >11,000 Bệnh nhân – Toàn cầu - 3 nghiên cứu quan sát tiến cứu
XANTUS Europe, Israel and Canada
XANAP East Asia
XANTUS-EL Middle East, Eastern Europe, Africa and Latin America
XANTUS
XANTUS-EL
XANAP
Phân tích gộp XANTUS: chương trình nghiên cứu quan sát tiến cứu lớn nhất cho 1
thuốc NOAC- rivaroxaban, dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ. Dữ liệu từ 3 nghiên cứu quan sát, đa trung tâm, với hơn 11000 bệnh nhân từ 47 quốc gia trên
toàn cầu.
Kirchhof P et al, presented at the European Society of Cardiology 2017, abstract 86691
XANTUS Thiết kế nghiên cứu
Chung 1 thiết kế nghiên cứu giữa XANTUS, XANTUS-EL và XANAP
Nghiên cứu quan sát (không can thiệp), tiến cứu, 1 nhánh.
Các tiêu chí nghiên cứu được đánh giá bởi hội đồng đánh giá độc lập
N=11,121
Population:
Điều trị với Rivaroxaban: liều dùng và thời gian điều trị được quyết định bởi bác sĩ điều trị
Bệnh nhân người lớn được chẩn đoán rung nhĩ không do van tim, chưa từng dùng kháng đông trước đó, được bắt đầu dự phòng đột quỵ với rivaroxaban
Thu thập dữ liệu lúc đầu vào, lúc ra viện và hàng quý*
Final visit: 1 year #
Tiêu chí chính: Xuất huyết nặng (theo tiêu chuẩn ISTH ), tử vong do mọi nguyên nhân, tác dụng ngoại ý khác.
*Exact referral dates for follow-up visits were not defined (every 3 months recommended); #for rivaroxaban discontinuation after ≤1 year, the observation period ended 30 days after the last dose Kirchhof P et al, presented at the European Society of Cardiology 2017, abstract 86691
XANTUS Tính an toàn của Rivaroxaban nhất quán từ RCTs đến RWE
Pooled
Safety‡1
Safety**2
ARISTOTLE Safety§3
4
4 4
3.6
3.2
3 3 3
) s r a e y - t n e
2.1
2
2 2
1.7
i t a p 0 0 1
/
0.8
1
1 1
0.7
0.5
0.4
0.3
e t a r t n e v e t n e m t a e r t - n O
s t n e v e (
ICH
Major bleeding
GI bleeding
0 0 0 Major bleedingICH GI bleeding ICH Major bleeding GI bleeding
Điểm trung vị HASBLED 2.8#4 Điểm trung vị HASBLED 2.05 Điểm trung vị HASBLED 2.06
Results are not intended for direct comparison
‡Results based on the first event in safety population during treatment (n=7111)#Characteristics based on all safety patients (n=14236) § includes prior stroke, SE or TIA **Results based on safety population n=11,121 §Results based on on treatment analysis n=9,088 1. Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883–891; 2 Kirchhof P et al, presented at the European Society of Cardiology 2017, abstract 86691; 3. Adapted from FDA. Apixaban Clinical Review. 2012. p 340/393; http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2012/202155orig1s000medr.pdf. 4. ROCKET AF- Sherwood M.W., Nessel C.C, Hellkamp A.S. et al. Gastrointestinal bleeding in patients with atrial fibrillation treated with rivaroxaban or warfarin. ROCKET AF trial. JACC. 2015;66(21):2271–81. 5 Kirchhof P et al, presented at the European Society of Cardiology 2017, abstract 86691 6. ARISTOTLE - Lopes R.D., Al-Khatib S.M., Wallentin L. et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to patient risk of stroke and of bleeding in atrial fibrillation: a secondary analysis of a randomised controlled trial. Lancet. 2012;380(9855):1749–58.
XANTUS Tính hiệu quả của Rivaroxaban nhất quán từ RCTs đến RWE
Pooled
Effectiveness*2 Efficacy‡1
RE-LY Efficacy3 (dabigatran 150 mg BID)
5
5 5
4 4 4
) s r a e y - t n e
3 3
) s r a e y - t n e
3
e t a r t n e v e
1.7
2
2 2
i t a p 0 0 1
i t a p 0 0 1
/
/
1.1
e t a r t n e v e T T
1.0
I
1 1 1
t n e m t a e r t - n O
s t n e v e (
s t n e v e (
0 0 0 Stroke/SE Stroke/SE Stroke/SE
Trung vị điểm CHADS2 3.5# Trung vị điểm CHADS2 2.0 Trung vị điểm CHADS2 2.1
Results are not intended for direct comparison
‡Results based on the as-treated safety population (n=7061); #Characteristics based on ITT population (n=7131); trial included only NVAF patients with moderate- to-high risk of stroke, i.e. CHADS2 score ≥2; includes prior stroke, SE or TIA; *Results based on safety population n=11,121; §Results based on on treatment analysis n=9,088 1. Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883–891; 2 Kirchhof P et al, presented at the European Society of Cardiology 2017, abstract 86691; 3. Connolly et al N Engl J Med 2009;361:1139-51
Từ RCT đến RWE
Rivaroxaban: Hiệu quả phòng ngừa đột quỵ thống nhất từ nghiên cứu pha III đến thực tế lâm sàng.
Randomized clinical trial ROCKET AF1 n=7111
Prospective registry Dresden NOAC2 n=1204
Observational study XANTUS3 n=6784
1.7%
1.7%*
Stroke/SE event rate/year
0.8%
2.0
2.4
Mean CHADS2 score
3.5
*Includes transient ischaemic attack
1. Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883–891; 2. Hecker J et al, Thromb Haemost 2016 Jan 21;115:939–949; 3. Camm AJ et al, Eur Heart J 2016;37:1145–1153
Results are not intended for direct comparison
Rivaroxaban: Độ an toàn thống nhất từ pha III đến thực tế lâm sàng, với tỉ lệ xuất huyết nặng thấp.
Randomized clinical trial ROCKET AF1* n=7111 Prospective registry Dresden NOAC2# N=1204 Retrospective database US DoD PMSS3‡ N=27,467 Observational study XANTUS4* N=6784
3.6%
3.0%
2.9%
Major bleeding event rate/year
2.1%
2.0
2.2§
2.4
Mean CHADS2 score
3.5
*Major bleeding definition according to ISTH; #modified ISTH definition (additionally included surgical revision from bleeding); ‡major bleeding defined by the Cunningham algorithm5; §no major bleeding cohort (representative of >98% of the patient population)
1. Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883–891; 2. Hecker J et al, Thromb Haemost 2016;115:939–949; 3. Tamayo S et al, Clin Cardiol 2015;38:63–68; 4 Camm AJ et al, Eur Heart J 2016;37:1145–1153; 5. Cunningham A et al, Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011;20:560–566
Results are not intended for direct comparison
Kết luận
NOACs với an toàn-hiệu quả ưu thế hơn VKAs, cũng như thuận tiện sử dụng hơn, được khuyến cáo là lựa chọn đầu tay dự phòng đột quỵ cho bệnh nhân rung nhĩ
Do đặc điểm dân số rất khác nhau giữa các thử nghiệm lâm sàng (RCT) của NOAC, không thể so sánh tính an toàn – hiệu quả của các NOAC với nhau
An toàn và hiệu quả của rivaroxaban thống nhất từ thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên (RCT) với bệnh nhân nguy cơ cao đến thực tế lâm sàng (RWE) với bệnh nhân có nguy cơ và tỉ lệ biến cố thấp hơn.
