Đề tài: Diễn tiến HCV core antigen trên bệnh nhân viêm gan C mạn

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

------- ***** -------

VŨ TRƯỜNG SƠN

DIỄN TIẾN HCV CORE ANTIGEN TRÊN BỆNH NHÂN

ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS C MẠN

Chuyên ngành: TRUYỀN NHIỄM VÀ CÁC BỆNH NHIỆT ĐỚI

Mã số: CK 62 72 38 01

NGUỜI HUỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. PHẠM THỊ LỆ HOA

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2013

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số

liệu và kết quả nêu trong luận văn là hoàn toàn trung thực và chưa từng được

ai công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác.

VŨ TRƯỜNG SƠN

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận văn này, tôi xin chân thành cảm ơn đến:

 TS. Phạm Thị Lệ Hoa - Chủ nhiệm Bộ môn Nhiễm, Đại học Y Dược

Thành phố Hồ Chí Minh đã gợi mở đề tài nghiên cứu và tận tình hướng

dẫn tôi thực hiện luận văn này.

 Quý thầy cô: PGS TS. Nguyễn Trần Chính, BS CKII. Nguyễn Hữu

Chí, PGS TS. Cao Ngọc Nga, PGS TS. Đông Thị Hoài Tâm, cùng toàn

thể quý thầy cô Bộ môn Nhiễm, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí

Minh đã giảng dạy, chỉ dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện để tôi hoàn thành

luận văn này.

 Các anh chị BS và ĐD Phòng khám Gan khoa Khám bệnh theo yêu

cầu, khoa Nhiễm Việt - Anh đã giúp đỡ vô cùng nhiệt tình trong quá

trình thu thập số liệu cũng như lưu trữ các mẫu xét nghiệm.

 DS. Nguyễn Thanh Tòng, BS. Nguyễn Bảo Toàn, Trung tâm Y khoa

Medic Thành phố Hồ Chí Minh, BS Nguyễn Bảo Phúc công ty Abbott

đã hỗ trợ tôi trong quá trình thực hiện xét nghiệm HCV core antigen.

 Tập thể quý anh chị đồng nghiệp tại các khoa lâm sàng và các phòng

ban chức năng Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Thành phố Hồ Chí Minh đã

giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn.

MỤC LỤC

TRANG PHỤ BÌA

LỜI CAM ĐOAN

LỜI CẢM ƠN

MỤC LỤC

CHỮ VIẾT TẮT VÀ TỪ KHÓA

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

DANH MỤC CÁC LƯU ĐỒ, BIỀU ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ........................................................................... 4

Chương I TỔNG QUAN Y VĂN .................................................................. 5

1.1 Đại cương VGC........................................................................................... 5

1.1.1 Virus VGC và core protein ................................................................. 5

1.1.2 Dịch tễ HCV ....................................................................................... 8

1.1.3 Diễn tiến tự nhiên của VGC ............................................................. 10

1.1.4 Chẩn đoán nhiễm HCV .................................................................... 13

1.2 Xét nghiệm HCVcAg ................................................................................ 14

1.3 Điều trị và theo dõi điều trị VGC mạn ...................................................... 17

1.3.1 Thuốc điều trị VGC .......................................................................... 18

1.3.2 Chỉ định điều trị VGC mạn .............................................................. 21

1.3.3 Phác đồ điều trị VGC mạn ............................................................... 23

1.3.3.1 Điều trị theo genotype ................................................................ 23

1.3.3.2 Điều trị căn cứ theo đáp ứng virus ............................................. 24

1.4 HCVcAg trong theo dõi điều trị VGC ...................................................... 31

Chương II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............ 39

2.1 Dân số nghiên cứu ..................................................................................... 39

2.2 Thiết kế nghiên cứu ................................................................................... 39

2.3 Cỡ mẫu ...................................................................................................... 39

2.4 Tiêu chuẩn chọn và loại trừ ....................................................................... 40

2.4.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh: ..................................................................... 40

2.4.2 Tiêu chuẩn loại trừ............................................................................ 40

2.5 Địa điểm và thời gian nghiên cứu ............................................................. 40

2.6 Biến số và định nghĩa biến số ................................................................... 41

2.6.1 Các biến số dùng trong nghiên cứu .................................................. 41

2.6.2 Định nghĩa các biến số dùng trong nghiên cứu ................................ 41

2.6.3 Kỹ thuật đo lường biến số ................................................................ 42

2.7 Trình tự thực hiện thu thập ca bệnh, mẫu máu và theo dõi bệnh nhân ..... 43

2.8 Mô hình nghiên cứu .................................................................................. 45

2.9 Phương pháp xử lý số liệu ......................................................................... 45

2.10 Vấn đề y đức ........................................................................................... 46

Chương III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................... 48

3.1 Đặc điểm dân số của mẫu nghiên cứu ....................................................... 49

3.1.1 Đặc điểm dân số ............................................................................... 49

3.1.2 Đặc điểm cơ địa ................................................................................ 50

3.1.3 Đặc điểm điều trị .............................................................................. 51

3.2 Kết quả virus mẫu nghiên cứu .................................................................. 52

3.2.1 Đặc điểm virus trước điều trị............................................................ 52

3.2.1.1 Phân bố HCV RNA , HCVcAg và genotype ............................. 52

3.2.1.2 Tương quan giữa HCV RNA và HCVcAg trước điều trị........... 54

3.2.2 Đặc điểm (động học) virus trong quá trình điều trị .......................... 55

3.2.2.1 Đáp ứng virus theo HCV RNA .................................................. 55

3.2.2.2 Lưu đồ đáp ứng virus trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu ......... 58

3.2.2.3 Đáp ứng virus theo HCVcAg ..................................................... 59

3.2.3 Động học HCVcAg theo thời gian điều trị ...................................... 61

3.2.4 Đặc điểm các trường hợp không đạt ETVR hay không mất HCVcAg

cuối điều trị ................................................................................................ 64

3.3 Lưu đồ diễn tiến đáp ứng HCVcAg trong nghiên cứu .............................. 65

Chương IV BÀN LUẬN ............................................................................... 67

4.1 Về thiết kế và phương pháp nghiên cứu ................................................... 67

4.2 Đặc điểm dân số nhóm nghiêm cứu .......................................................... 68

4.3 Đặc điểm virus trước điều trị .................................................................... 71

4.3.1 Đặc điểm genotype ........................................................................... 71

4.3.2 Nồng độ HCV RNA trước điều trị ................................................... 72

4.3.3 Nồng độ HCVcAg trước điều trị ...................................................... 73

4.3.4 Tương quan giữa HCV RNA và HCVcAg ...................................... 74

4.4 Đặc điểm động học virus trong quá trình điều trị ..................................... 75

4.4.1 Đặc điểm HCV RNA ........................................................................ 75

4.4.2 Đặc điểm động học của HCVcAg trong quá trình điều trị ............... 77

KẾT LUẬN .................................................................................................... 84

HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI .............................................................................. 85

KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 86

TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................ 87

PHỤ LỤC

Phụ lục 1: Phiếu đồng thuận

Phụ lục 2: Bảng thu thập số liệu

Phụ lục 3: Danh sách bệnh nhân

CHỮ VIẾT TẮT VÀ TỪ KHÓA

APRI BMI DNA EIA ELISA

ETVR

: Tỉ số AST và tiểu cầu (AST to Platelet Ratio Index) : Chỉ số khối cơ thể (Body mass index) : Deoxyribonucleic acid : Xét nghiệm miễn dịch men (Enzyme immunoassays) : Xét nghiệm miễn dịch liên kết men (Enzym linked immunosorbent assay) : Đáp ứng virus cuối đợt điều trị (End of treatment virological response) : Đáp ứng virus sớm (Early virological response) EVR HCV : Virus viêm gan C (Hepatitis C virus) HCVcAg : Kháng nguyên lõi của HCV (HCV core antigen) IFN IFN/RBV IU NAT NPV

PCR PegIFN-α PPV

: Interferon : Điều trị kháng virus bằng interferon kết hợp ribavirin : Đơn vị quốc tế : Nucleic acid test : Giá trị dự đoán âm của một giá trị ngưỡng (negative predictive value) : Polymerase Chain Reaction : Pegylated interferon alpha : Giá trị dự báo dương của một giá trị ngưỡng (positive predictive value) : Ribonucleic acid : Đáp ứng virus nhanh (Rapid virological response) : Độ nhạy của một giá trị ngưỡng (sensitivity) : IFN chuẩn (standard IFN) : Độ đặc hiệu của một giá trị ngưỡng (specificity) : Đáp ứng virus bền vững (Sustained virological response) : Giới hạn trên của giá trị bình thường (Upper limit of normal) : Vùng không dịch mã (untranslated regions) : Viêm gan virus C RNA RVR sens sIFN spec SVR ULN UTR VGC

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU ĐỒ VÀ HÌNH

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Biện luận kết quả xét nghiệm 2 marker Anti HCV và HCV RNA .... 14 Bảng 1.2 Các loại IFN chính sử dụng trong điều trị VGC ............................. 19 Bảng 1.3 Phác đồ điều trị VGC ...................................................................... 20 Bảng 1.4 Liều thuốc và thời gian điều trị theo Genotype ............................... 24 Bảng 1.5 Định nghĩa và đáp ứng virus trong điều trị ..................................... 26 Bảng 1.6 Giá trị dự đoán SVR dương và âm của HCVcAg tại thời điểm tuần 4 và tuần 12 của điều trị .................................................................................... 37 Bảng 1.7 Giá trị dự đoán SVR của HCVcAg giảm trên 2 log10 ở bệnh nhân điều trị PegIFN/RBV ....................................................................................... 38 Bảng 3.1 Đặc điểm của dân số nghiên cứu (n = 61) ...................................... 49 Bảng 3.2 Đặc điểm cơ địa bệnh nhân nhóm nghiên cứu (n = 61) .................. 50 Bảng 3.3 Liên quan thời gian biết nhiễm và mức độ xơ hóa gan ................... 51 Bảng 3.4 Đặc điểm phác đồ điệu trị của nhóm nghiên cứu ............................ 51 Bảng 3.5 Đặc điểm Genotype, nồng độ HCV RNA và HCVcAg (n = 61) ...... 52 Bảng 3.6 Phân bố nồng độ HCV RNA, HCVcAg theo genotype trước điều trị54 Bảng 3.7 Bảng đáp ứng virus theo các đặc điểm trước điều trị (n = 61) ...... 56 Bảng 3.8 Tần số đáp ứng virus (n = 61) ......................................................... 57 Bảng 3.9 Liên quan giữa RVR, EVR với kết cục ETVR (n = 61) .................... 57 Bảng 3.10 Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán dương và âm của RVR, EVR đối với ETVR ................................................................................................... 58 Bảng 3.11 Liên quan giữa mất HCVcAg ở tháng thứ 1, 3 với việc đạt được ETVR ............................................................................................................... 60 Bảng 3.12 Các giá trị của xét nghiệm HCVcAg với ETVR ............................. 60 Bảng 3.13 Đặc điểm các trường hợp không đạt ETVR hay không mất HCVcAg cuối điều trị ...................................................................................... 64 Bảng 4.1. Tỉ lệ đáp ứng với điều trị PegIFN/RBV .......................................... 77

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Tổ chức bộ gen và tổng hợp chuỗi polyprotein ................................. 7

Hình 1.2 Phân bố genotype ở châu Á, Úc và Ai cập......................................... 9

Hình 1.3 Diễn tiến nhiễm trùng HCV từ cấp tính sang mạn tính ................... 11

Hình 1.4 Diễn tiến tự nhiên viêm gan C ......................................................... 12

Hình 1.5 Sự phát triển điều trị viêm gan C mạn ............................................. 18

Hình 1.6 Sơ đồ biểu diễn đáp ứng virus.......................................................... 28

Hình 1.7 Tương quan giữa HCV cAg (trục y, log10 104 pg/mL) ..................... 33

Hình 1.8 Diễn tiến của HCVcAg theo đáp ứng điều trị .................................. 34

Hình 1.9 So sánh thanh thải HCVcAg và HCV RNA theo điều trị bằng IFN-α35

Hình 1.10 Diễn biến HCV RNA và HCVcAg trên bệnh nhân VGC mạn điều trị

PegIFN/RBV .................................................................................................... 36

Hình 1.11 Động học virus qua 4 bệnh nhân điều trị kháng virus................... 36

Hình 3.1 Nồng độ HCVcAg chung và theo Genotype ..................................... 53

Hình 3.2 Phân bố HCV RNA và HCVcAg theo genotype ............................... 53

Hình 3.3 Tương quan giữa HCV RNA và HCVcAg ........................................ 55

Hình 3.4 Động học của HCV RNA và HCVcAg ở 2 nhóm có và không có

ETVR theo thời gian điều trị ........................................................................... 61

Hình 3.5 Động học HCVcAg trên 6 bệnh nhân có đáp ứng cuối đợt điều trị 62

Hình 3.6 Diễn biến HCV RNA và HCVcAg trên 2 bệnh nhân không có ETVR63

Hình 3.7 Diễn biến HCVcAg trên 4 bệnh nhân còn dương tính cuối điều trị 63

Hình 4.1. Diễn tiến HCVcAg trên 26 bệnh nhân VGC mạn điều trị sIFN-α .. 80

Hình 4.2. Động học HCV RNA và HCVcAg trên bệnh nhân VGC mạn đồng

nhiễm HIV được điều trị PegIFN/RBV ........................................................... 81

DANH MỤC CÁC LƯU ĐỒ VÀ BIỀU ĐỒ

Lưu đồ 3.1 Quá trình lấy mẫu ........................................................................ 48

Lưu đồ 3.2. Đáp ứng virus trong nhóm nghiên cứu ........................................ 58

Lưu đồ 3.3. Diễn tiến cAg trong nhóm nghiên cứu ......................................... 66

Biểu đồ 3.1 Đáp ứng HCVcAg theo thời gian điều trị ................................... 59

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm gan C là một vấn đề sức khỏe lớn của thế giới với 170 – 180 triệu

người bị nhiễm HCV[24, 50] và 3 – 4 triệu người mắc mới mỗi năm.[33] Mức

độ lưu hành HCV khác nhau khá lớn giữa các vùng miền trên thế giới, từ nơi

rất cao như ở Ai cập là 22%[83] tới nơi rất thấp như Hoa kỳ chỉ 1,6%.[24]

Vùng châu Á – Thái Bình Dương ước lượng tỉ lệ nhiễm từ 0,3% ở New

Zealand tới 5,6% ở Thái lan.[13, 50] Tại một số quốc gia như Nhật, Trung

Đông, Việt Nam và Đài loan có nhiều vùng dịch lưu hành cao đã được báo

cáo với một tỉ lệ nhiễm HCV từ 12% đến tới 58%.[50, 101] Tại Việt nam, các

nghiên cứu thực hiện ở các vùng khác nhau đã báo cáo tỉ lệ lưu hành HCV từ

2,0 - 2,9% ở người lớn.[79] Có khác biệt đáng kể về số liệu thống kê tỉ lệ lưu

hành theo mức độ nguy cơ theo những báo cáo khác nhau trong y văn với độ

dao động từ 0,8 – 21%.[58, 61, 90]

Chẩn đoán nhiễm HCV chủ yếu là xét nghiệm tìm kháng thể đặc hiệu

(Anti HCV antibody) dựa trên các xét nghiệm miễn dịch men đã được chấp

thuận, nhưng các xét nghiệm này không xác định được là bệnh nhân bị nhiễm

HCV cấp, mạn hay đã khỏi, mặt khác sự chuyển đổi huyết thanh cũng xảy ra

muộn hơn HCV RNA. Vì vậy trong tầm soát máu người cho cần phải làm

thêm xét nghiệm tìm HCV RNA bằng kỹ thuật NAT[24, 50, 84] HCVcAg là

xét nghiệm nhằm xác định kháng nguyên lõi của HCV cũng có thể phát hiện

được tình trạng nhiễm HCV và hoạt tính của HCV trong giai đoạn sớm của

nhiễm trùng này.

Về điều trị thì VGC là bệnh có thể điều trị khỏi nhưng tỉ lệ thành công

với điều trị VGC vẫn còn khác nhau tùy theo genotype, vì vậy việc lựa chọn

tiếp tục điều trị hay ngưng điều trị tiếp tục trên một số bệnh nhân là rất quan

trọng. Kết hợp Peginterferon alpha với ribavirin vẫn là lựa chọn hàng đầu để

điều trị VGC với chiến lược điều trị (treatment strategies) đã được tối ưu hóa.

Cơ bản của chiến lược này là điều trị căn cứ vào genotype (Genotype –

guided therapy) và theo đáp ứng virus (Response – guided therapy).[100]

Theo hướng dẫn này, HCV RNA sau 1 và 3 tháng điều trị là căn cứ chính cho

việc định hướng và ra quyết định phù hợp cũng như rút ngắn hoặc kéo dài

thời gian điều trị. Sử dụng dữ kiện HCV RNA trong quá trình điều trị giúp

chọn lựa được nhóm có tỉ lệ thành công cao hơn, dự báo được trường hợp

đáp ứng kém để tránh các bất lợi do điều trị ở những trường hợp không đáp

ứng.[24, 84, 100] Nhằm hướng dẫn trị liệu, trong quá trình điều trị bệnh nhân

VGC cần làm xét nghiệm xác định tải lượng virus ít nhất 5 lần. Xác định tải

lượng virus phải được thực hiện bằng xét nghiệm định lượng HCV RNA kỹ

thuật PCR có độ nhậy cao với ngưỡng phát hiện HCV RNA ˂ 50 IU/mL. Kỹ

thuật PCR này đòi hỏi phòng xét nghiệm kỹ thuật sinh học phân tử đủ tiêu

chuẩn, nhân viên có kinh nghiệm, mất nhiều thời gian thực hiện và khá đắt

tiền.[6]

Xét nghiệm HCVcAg dựa trên kỹ thuật ELISA cho kết quả nhanh hơn

và kỹ thuật đơn giản hơn, có thể so sánh được với HCV RNA để dự báo cho

đáp ứng điều trị hay không chỉ mới có được một số công bố gần đây. Nếu

HCVcAg có liên quan tốt với mật độ HCV RNA trong máu và có thể áp dụng

theo dõi đáp ứng điều trị trong điều kiện không thực hiện được thường xuyên

xét nghiệm HCV RNA, để phát hiện tái phát sớm trong hay sau điều trị thì sẽ

có ý nghĩa ứng dụng rất lớn, giảm bớt chi phí và đơn giản hóa việc theo dõi

điều trị, giúp cho nhiều bệnh nhân có thể tiếp cận hơn với trị liệu, góp phần

giảm số lượng bệnh gan mất bù, ung thư gan và bảo đảm chất lượng sống lâu

dài cho bệnh nhân.

Câu hỏi được đặt ra cho nghiên cứu này là:

“Nồng độ HCV core antigen thay đổi như thế nào ở bệnh nhân VGC

mạn được điều trị và có thể dùng sự thay đổi này để theo dõi điều trị VGC

mạn được hay không?”

Kết quả nghiên cứu trả lời được câu hỏi trên hy vọng đóng góp phần

nào cho nỗ lực chung tìm ra những giải pháp tốt nhất cho cuộc chiến chống

lại bệnh VGC, cũng như giảm bớt gánh nặng chi phí cho những bệnh nhân

VGC mạn đang hàng ngày chống chọi với căn bệnh nguy hiểm này.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

 Mục tiêu tổng quát:

“Mô tả diễn biến nồng độ HCVcAg ở bệnh nhân VGC mạn đang

điều trị và xác định giá trị của HCVcAg trong dự đoán đáp ứng điều trị”

 Mục tiêu chuyên biệt:

 Mô tả động học của HCVcAg trên bệnh nhân VGC mạn đang điều trị

tại các thời điểm 4, 12 tuần và cuối điều trị

 Khảo sát liên quan giữa HCV RNA và HCVcAg trước trong và khi kết

thúc điều trị

 Xác định giá trị của HCVcAg trước và trong khi điều trị với dự báo đáp

ứng điều trị

1 Chương I TỔNG QUAN Y VĂN

1.1 Đại cương VGC

1.1.1 Virus VGC và core protein

Virus VGC được mô tả lần đầu tiên vào năm 1989[12] là một virus nhỏ

kích thước 50 – 55 nm, có vỏ (envelope) thuộc giống hepacivirus, thành viên

của gia đình Flaviviridae với acid nhân là sợi RNA đơn, cực tính dương

(single-stranded, positive-sense), chứa bộ gen khoảng 9,500 nucleotides mã

hóa cho một sợi polypeptide có độ dài khoảng 3000 axit amin.[12, 83] Bộ gen

của HCV được bao bọc trong một lõi (core hoặc capsid) đa diện

(icosahedron), và lõi này lại được bao phủ bên ngoài bởi một lớp vỏ

(envelope) để tạo thành một cấu trúc virus hoàn chỉnh còn gọi là virion.[70]

Cũng như các virus RNA cực tính dương khác, bộ gen của HCV hoạt động

như một RNA thông tin (messenger RNA) chuyển mã các protein của virus từ

một sợi protein tiền chất. Trong quá trình nhân lên chuỗi protein tiền chất bị

phân chia ra bởi các men của virus cũng như của ký chủ thành 3 protein cấu

trúc (core, E1, E2) và 7 protein không cấu trúc (p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B,

NS5A, NS5B). Mặt khác HCV còn có một protein gọi là protein F

(frameshift) hay ARF (alternate reading frame) được cho là hậu quả của việc

chuyển khung ribosome trong quá trình dịch mã tại vùng core của bộ gen

RNA.[10, 12, 92, 95, 98] Các gen cấu trúc mã hóa cho protein core, protein

vỏ E1, E2 nằm ở phía đầu 5’ của khung đọc mở và xuôi theo nó về cuối là

vùng mã hóa cho các protein không cấu trúc p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B,

NS5A, NS5B. Các protein cấu trúc là các thành phần cần thiết của các HCV

virions hoàn chỉnh, còn các protein không cấu trúc tham gia vào quá trình sao

chép RNA và tạo hình virus.[83] Sợi RNA của HCV chỉ chứa một khung đọc

mở (open reading frame - ORF) duy nhất mã hóa cho một polyprotein tiền

chất với khoảng 3000 axit amin. Quá trình dịch mã sợi polyprotein của HCV

được bắt đầu với sự tham gia của một số đoạn trong vùng không dịch mã

(Untranslated regions – UTRs) của bộ gen HCV RNA. Kết quả là một sợi

polyprotein tiền chất chứa mười protein cấu trúc và không cấu trúc của HCV

được tạo ra và các protein này được phân tách ra cùng lúc hay sau khi quá

trình dịch mã hoàn thành. Các protein đầu N tận gồm C, E1, E2, p7 được tiến

hành nhờ một men peptide tín hiệu tế bào (signal peptidase - SP).[28] Lúc này

protein core còn ở giai đoạn chưa trưởng thành do nó còn chứa trình tự tín

hiệu E1 ở đầu C tận của nó, việc loại bỏ trình tự này nhờ men tín hiệu peptide

(signal peptide peptidase - SPP) tạo thành protein core trưởng thành.[53, 70]

Trình tự mã hóa protein core bắt đầu từ codon AUG tại vị trí nucleotide (nt)

342 của bộ gen HCV, đây cũng là codon bắt đầu quá trình dịch mã của toàn

chuỗi tiền polyprotein của HCV. Trong quá trình dịch mã sợi tiền polyprotein

được di chuyển tới hệ thống lưới nội bào (endoplasmic reticulum - ER) tại đó

protein core chưa trưởng thành – tiền core protein bao gồm 191 axit amin (từ

axit amin thứ nhất đến axit a min thứ 191 trong trình tự chuỗi tiền

polyprotein) có trọng lượng phân tử 23 kd được cắt ra bởi men peptide tín

hiệu tế bào. Đầu C tận của tiền core protein vẫn còn mang trình tự tín hiệu

cho chuyển vị màng lưới nội bào của vùng cận E1 (từ aa thứ 174 đến aa thứ

191). Vùng protein này tiếp tục được xử lý bởi men peptide tín hiệu peptide

màng trong tế bào làm cho trình tự peptide tín hiệu E1 bị tách rời ra tạo thành

một core protein trưởng thành có trọng lượng phân tử 21 kd.[31, 53, 70, 97]

Trong bào tương tế bào bị nhiễm, HCVcAg tập trung nhiều ở gần màng

quanh nhân, tại đó nó được polimer hóa cùng với sự có mặt của bộ gen RNA

của HCV để tạo thành lõi nucleocapsid của HCV.[70] HCV core protein có

rất nhiều chức năng. In vivo, các phân tử core protein trưởng thành được cho

là hình thành các homo-multimer nằm chủ yếu ở màng lưới nội bào.[48] Nó

có chức năng cấu trúc là tạo thành lớp vỏ capsid chứa bộ gen của HCV, ngoài

ra, core protein còn có chức năng điều khiển bao gồm lắp ráp hạt virus, gắn

kết RNA virus, điều hòa dịch mã của HCV RNA.[5, 74] Hơn nữa, phân tích

biểu hiện protein chỉ ra rằng core protein có thể tham gia vào nhiều phản ứng

tế bào khác như tín hiệu tế bào, quá trình apoptosis, chuyển hóa lipid, và tính

chất sinh ung thư.[88] (Hình 1.1)

Hình 1.1 Tổ chức bộ gen và tổng hợp chuỗi polyprotein

Như trên đã nói, HCV có 6 Genotype chính từ 1 đến 6 và hơn 50 phụ

týp (subtypes) khác nhau đặt tên là a,b,c… với khác biệt 30% và 20% trình tự

gen tương ứng. Gần đây genotype 7 đến 11 được cho là tìm ra ở Đông Nam Á

nhưng thực ra chúng là các biến thể của genotype 3 (genotype 10a) hay của

genotype 6a (genotype 7, 8, 9, 11) và đã được xếp lại vào hai genotype

trên.[80] Các xét nghiệm xác định genotype thường được dựa trên phân tích

trực tiếp trình tự chuỗi vùng đích là vùng không dịch mã 5’UTR của bộ gen

HCV vì vùng này tương đối ít biến đổi.[24, 50, 100] Tuy nhiên phương pháp

dựa trên trình tự vùng 5’UTR có giới hạn là genotype 6c-1 rất phổ biến ở

Châu Á – Thái Bình Dương có thể bị phân loại nhầm thành Genotype 1/1b

bởi vì chúng có chung một sự tương đồng trong trình tự chuỗi ở vùng

5’UTR.[50] Các xét nghiệm sau này đã được cải thiện nhờ đưa thêm cả đoạn

(vùng) dịch mã vào phân tích, đặc biệt là vùng NS5B hay vùng core, cả hai

vùng này đều có thể cung cấp một trình tự không trùng lắp có thể phân biệt

hầu hết các genotype và phụ týp.[50, 83]

1.1.2 Dịch tễ HCV

HCV lây truyền chủ yếu qua đường máu, da niêm và mẹ truyền cho

con.[24, 50, 83] Đường máu là đường lây nguy hiểm chính ở những bệnh

nhân sử dụng thường xuyên các chế phẩm máu như bệnh nhân bệnh máu

không đông hemophilia, bệnh thalassemia hay bệnh nhân thường xuyên tiếp

xúc với dụng cụ liên quan đến máu như bệnh nhân chạy thận nhân tạo, bệnh

nhân ghép tạng…nhưng với việc ứng dụng những kỹ thuật xét nghiệm mới có

độ nhạy cao trong việc tầm soát máu người cho, tầm soát bệnh nhân chạy thận

nhân tạo kể từ năm 1992 thì việc lây truyền qua con đường này giảm đi rõ

rệt.[76, 96] Lây truyền qua đường da niêm như nghiện chích ma túy, quan hệ

tình dục không an toàn, châm cứu, chích lể, xăm mình… lại trở nên quan

trọng hơn trên khắp thế giới. Khi lây truyền đường máu giảm đi thì lây truyền

đường da niêm có vẻ tăng lên, theo một nghiên cứu tiến hành ở Việt Nam

thấy tỉ lệ nhiễm HCV ở đối tượng nghiện chích ma túy là từ 31 – 72% ở Miền

Bắc tới 87 – 97,22% ở Miền Nam.[61] Đường lây truyền mẹ con đã được

chứng minh là khoảng xấp xỉ 7%, và vì nhiều lý do đường lây truyền này rất

khó đánh giá.[50]

HCV còn có một đặc điểm khá đặc biệt nữa là phân bố genotype riêng

theo các vùng miền khác nhau trên thế giới.[24, 50, 79, 83] genotype 1a, 1b,

2a, 2b, 3a phân bố toàn cầu, trong đó genotype 1b là genotype phổ biến nhất

toàn cầu cũng như vùng Châu Á – Thái Bình Dương đặc biệt là Nhật bản,

Hàn quốc, Trung quốc và Đài loan.[80, 85, 101] Genotype 3 lưu hành nhiều ở

Ấn độ, Đông nam Á, Úc và New Zealand.[57, 91] Một số genotype khác còn

đặc thù địa dư hơn nữa như genotype 4 chủ yếu ở Trung đông và Bắc Phi,[8,

38] genotype 5 chủ yếu giới hạn ở Nam Phi,[81] và genotype 6 chủ yếu nổi

bật ở Đông – Nam Á.[23] (Hình 1.2)

Hình 1.2 Phân bố genotype ở châu Á, Úc và Ai cập

Một số nghiên cứu về genotype đã được tiến hành cho thấy ở Việt nam

phổ biến nhất là genotype 1 và 6.[36, 82, 89, 90] Một nghiên cứu khác trên 70

người hiến máu có HCV RNA dương tính cho thấy một tỉ lệ các genotype như

sau: 1 khoảng 40% (1a ≈ 30%, 1b ≈ 17%), 3 khoảng 5,8% (3a ≈ 2,9%, 3b ≈

2.9%), 6 khoảng 47,1% (6a ≈ 37.1%, 6e ≈ 8.6%, 6i ≈ 1.4%),[65] cũng một

nghiên cứu khác trên 79 người hiến máu ở Thành phố Hồ Chí Minh và 4 ở Hà

nội có HCV RNA dương tính cho thấy genotype 1 chiếm ưu thế nổi trội với

54% (1a ≈ 27.0%, 1b ≈ 23.0%, hỗn hợp genotype 1 ≈ 4%), tuy nhiên cũng có

đến 41% mẫu xét nghiệm không thể xác định là genotype 1,2 hay 3 và sau đó

khi được phân tích kỹ hơn cho một số lượng lớn (19%) trong các mẫu trên

thuộc genotype 6.[89] Một số ít hơn nghiên cứu[36, 90] ghi nhận genotype 1

vẫn là tác nhân nổi bật với tỉ lệ dao động từ 42,8% đến 75% trong đó 1a

chiếm tỉ lệ 23.8–50.0%, tiếp theo là 1b 23.8–25.0%.

1.1.3 Diễn tiến tự nhiên của VGC

Diễn tiến tự nhiên của VGC rất đa dạng và thay đổi do thời điểm nhiễm

HCV thường không thể xác định được, tiếp nữa là nhiễm HCV tiên phát

thường không có triệu chứng và tiến triển của bệnh thường diễn ra chậm

chạp.[50]

 VGC cấp: 20 – 30% số bệnh nhân là không có triệu chứng, men gan

ALT tăng lên ở tuần thứ 2 – 8 sau khi bị nhiễm HCV, HCV RNA có thể phát

hiện trong huyết thanh trong vòng 1 – 2 tuần sau phơi nhiễm và tăng lên

nhanh chóng để đạt đỉnh trước khi ALT tăng hoặc triệu chứng phát triển.

Viêm gan tối cấp rất hiếm xảy ra và có tới 20 – 50% bệnh nhân thải trừ virus

một cách tự nhiên, trong đó người có triệu chứng và phụ nữ có vẻ thải trừ

virus tốt hơn và đa số bệnh nhân thải trừ virus trong vòng 12 tuần đầu. Có

một tỉ lệ cao 50 – 80 % số bệnh nhân sẽ phát triển nhiễm trùng mạn tính.[50]

(Hình 1.3)

Hình 1.3 Diễn tiến nhiễm trùng HCV từ cấp tính sang mạn tính

 VGC mạn: không phụ thuộc vào dịch tễ học đường lây truyền, VGC

cấp trở thành VGC mạn tính trong 50 – 70% các trường hợp, nhiễm trùng

mạn tính phổ biến ngay cả ở những người có men gan trở lại bình thường sau

VGC cấp, làm cho tỉ lệ thành VGC mạn tính lên tới 85% sau VGC cấp. Ngoài

ra, hầu hết các trường hợp VGC mạn được xác định ban đầu là bệnh nhân

không triệu chứng trên những người không có tiền sử viêm VGC cấp, ví dụ

như, phát hiện tình cờ khi đi hiến máu, khám sức khỏe định kỳ, hay khám sức

khỏe để mua bảo hiểm nhân thọ. Mặt khác mức độ nghiêm trọng của bệnh khi

VGC cấp tính (có vàng da hay không, mức độ tăng men gan, mật độ HCV

RNA) không phải là những yếu tố tiên đoán về dự hậu cuối cùng của VGC

mạn. Nguồn gốc lây truyền HCV trong nhiều trường hợp không xác định

được, có thể tiếp xúc qua da niêm đã bị lãng quên từ trong quá khứ xa xưa

nay tạo ra ở một tỷ lệ đáng kể và có thể là nguyên nhân của hầu hết các bệnh

nhân nhiễm HCV. Đa số các nhiễm trùng này đã xảy ra trong các năm 1960

và 1970, để trở thành mối quan tâm lớn về mặt dịch tễ, lâm sàng cũng như tài

chính 20 – 30 năm sau này. (Hình 1.4)

Hình 1.4 Diễn tiến tự nhiên viêm gan C

Có khoảng một phần ba số bệnh nhân VGC mạn với hoạt tính men gan

bình thường hoặc gần bình thường, nhưng vẫn có một phần ba đến một nửa

trong số bệnh nhân có tổn thương viêm gan mạn tính trên sinh thiết gan, tuy

nhiên đa số có mức độ tổn thương viêm hoại tử và giai đoạn xơ hóa nhẹ. Với

bệnh nhân men gan bình thường liên tục trong 5 – 10 năm, tiến triển mô học

đã được chứng minh là không xảy ra, tuy nhiên, khoảng một phần tư số bệnh

nhân này sẽ có men gan tăng cao sau đó, và tổn thương mô học có thể lại tiến

triển một khi men gan tăng bất thường trở lại.[20] Bệnh gan mất bù có thể xảy

ra trong khoảng 15% số bệnh nhân trong 10 năm theo dõi, nhưng phần lớn

(gần 60%) số bệnh nhân vẫn không có triệu chứng và gan vẫn còn bù trừ

tốt.[20] Nhìn chung, về sau, bệnh VGC mạn xu hướng diễn tiến rất chậm và

âm thầm, nếu có, trong đại đa số các bệnh nhân, tuy nhiên vẫn có khoảng một

phần tư các trường hợp VGC mạn dẫn tới xơ gan giai đoạn cuối. Tiến triển

của bệnh VGC mạn tính đã được báo cáo xảy ra nhiều ở những bệnh nhân lớn

tuổi, thời gian nhiễm HCV dài, mức độ và giai đoạn mô học tiến triển,

genotype 1, đột biến không đồng nhất loài - quasispecies đa dạng và phức

tạp, tăng ứ sắt gan, có bệnh gan khác kèm theo (bệnh gan rượu, viêm gan B

mạn tính, hemochromatosis, thiếu α1-antitrypsin, và viêm gan nhiễm mỡ),

nhiễm HIV, và bệnh béo phì. Trong số này thời gian nhiễm HCV có ảnh

hưởng quan trọng nhất đến diễn tiến bệnh gan. Yếu tố tiên lượng tốt nhất

trong VGC mạn tính là mô học gan đánh giá bằng sinh thiết gan. Bệnh nhân

mức độ viêm, hoại tử nhẹ và xơ hóa hạn chế có tiên lượng tốt và ít tiến triển

đến xơ gan. Ngược lại, ở những bệnh nhân viêm và hoại tử mức độ vừa nặng

hoặc xơ hóa tiến triển, như xơ hóa vách, xơ hóa bắc cầu thì tiến triển đến xơ

gan là rất có khả năng trong vòng 10 – 20 năm. Có tới 20 – 30% số bệnh nhân

nhiễm trùng mạn tính sẽ phát triển bệnh gan mạn tính tiến triển tới xơ gan và

ung thư gan (HCC), tỉ lệ xơ gan, ung thư gan tăng lên có ý nghĩa sau nhiễm

trung bình 20 và 30 năm tương ứng. Trong số bệnh nhân xơ gan còn bù liên

quan đến bệnh VGC, tỉ lệ sống 10 năm là gần 80%, tỷ lệ tử vong xảy ra ở

mức 2 – 6% mỗi năm, mất bù ở mức 4 – 5% mỗi năm, và cuối cùng là khi

bệnh nhân đã tiến triển xơ gan thì HCC sẽ phát triển khoảng 1 – 4% mỗi năm

và tăng nhiều hơn ở bệnh nhân có mức α – fetoprotein nền cao.[20, 50] (Hình

1.4)

1.1.4 Chẩn đoán nhiễm HCV

 Xét nghiệm tầm soát (screening test):

- Làm xét nghiệm Anti HCV

- Âm tính giả trong các trường hợp: suy giảm miễn dịch

- Dương tính giả: vùng dịch lưu hành thấp

 Chẩn đoán xác định:

- EIA thế hệ 1 hay 2 có S/CO > 3,8

- Hoặc EIA thế hệ 3 hoặc RIBA

 Chẩn đoán nhiễm cấp hay mạn

- Yếu tố phơi nhiễm

- Triệu chứng lâm sàng

- Xét nghiệm Anti HCV và HCV RNA ( làm lại sau 4 đến 6 tháng khi

cần)[24]

Bảng 1.1 Biện luận kết quả xét nghiệm 2 marker Anti HCV và HCV RNA

Anti HCV HCV RNA

Lý giải

Cấp hay mạn phụ thuộc tình huống lâm sàng

+ +

+ -

-

+

Nhiễm HCV đã khỏi Nhiễm HCV cấp giai đoạn virus máu thấp Nhiếm HCV cấp giai đoạn sớm Nhiễm HCV trên cơ địa suy giảm miễn dịch HCV RNA dương tính giả

Không bị nhiễm HCV

-

1.2 Xét nghiệm HCVcAg

Như đã nói ở trên HCVcAg là một kháng nguyên có tương tác với

nhiều protein của tế bào gây ra những phản ứng tế bào và dịch thể đặc

hiệu,[59, 75] và HCVcAg đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của

nhiễm trùng HCV.[40] Hơn chục năm trở lại đây, việc phổ biến của các kháng

thể đơn dòng kháng core protein đã cho phép phát triển một xét nghiệm

ELISA có thể phát hiện sự có mặt của HCVcAg trong máu ngoại vi bệnh

nhân nhiễm HCV.[6, 62] Có nhiều xét nghiệm xác định HCVcAg đã được

nghiên cứu và đưa vào sử dụng có thể hệ thống hóa thành hai nhóm ứng dụng

chính như sau:

- Dùng để tầm soát máu (blood screening): ở giai đoạn cửa sổ, mới

nhiễm HCV nên cơ thể chưa có kháng thể, để xác định nhiễm HCV phải làm

xét nghiệm tầm soát kháng nguyên với 2 loại test antigen đứng độc lập[43,

56] hay trong một test kết hợp với xác định kháng thể.[41, 77]

- Dùng để phát hiện HCVcAg trên những bệnh nhân có kháng thể

kháng HCV để chẩn đoán và xác định nhu cầu diều trị. Xét nghiệm HCVcAg

loại này cần thiết phải có bước bất hoạt kháng thể trước, có thể xét nghiệm

định lượng hay định tính, có thể được sử dụng như một xét nghiệm hỗ trợ để

xác định nhiễm trùng HCV hoạt động[6, 27] hay sử dụng để theo dõi bệnh

nhân điều trị kháng virus.[25, 49]

Kết quả thu được tại Nhật Bản với thử nghiệm thế hệ đầu tiên cho thấy

một mối liên quan có ý nghĩa của HCVcAg với sự hiện diện của HCV RNA

và vì vậy xét nghiệm phát hiện và định lượng HCVcAg có thể sử dụng được

để theo dõi bệnh nhân và dự đoán đáp ứng điều trị với IFN-α.[87] Sau đó một

xét nghiệm được tiêu chuẩn hóa, cũng sử dụng kháng thể đơn dòng tương tự

đã được phát triển để phát hiện HCVcAg một cách định tính (Ortho Antibody

to Hepatitis C Core Antigen ELISA Test System; Ortho – Clinical

Diagnostics, Raritan, NJ). Xét nghiệm này dùng để sàng lọc người cho máu,

làm tăng độ an toàn với HCV nhờ giảm đáng kể thời gian cửa sổ, xảy ra trước

khi chuyển đổi huyết thanh trong quá trình nhiễm trùng cấp tính. Nhiều

nghiên cứu đã chỉ ra rằng HCVcAg có thể được phát hiện trung bình là 1 – 2

ngày sau HCV RNA trong thời gian cửa sổ.[14, 32, 43, 64] Tuy nhiên, những

xét nghiệm tầm soát này bị giảm độ nhạy khi phân tích các mẫu có kháng thể

với HCV, khắc phục vấn đề này một xét nghiệm có kết hợp bước ly tách phức

hợp miễn dịch và sử dụng các kháng thể đơn dòng đã được phát triển để phát

hiện và định lượng nộng độ HCVcAg (trak-C, Ortho Clinical Diagnostics).

Đây là hệ thống đầu tiên phát hiện kháng nguyên lõi HCV được thương mại

hóa ở Mỹ và châu Âu, xét nghiêm này tỏ ra rất đặc hiệu (99,5%), độc lập với

Genotype, và có hệ số biến thiên thấp,[9, 63, 93] với giới hạn phát hiện của

HCVcAg là 1,5 pg/ml (tương ứng với khoảng 10.000 – 50.000 IU/mL HCV

RNA). Tuy nhiên sử dụng test này trong một nghiên cứu trên các bệnh nhân

có kháng thể anti-HCV và HCV RNA dương tính ở một phòng khám ngoại

trú, có 4% (6/139) người có kháng nguyên lõi âm tính, ở các bệnh nhân này,

nồng độ HCV RNA là từ 1300 đến 58,000 IU/mL. Kết quả này cho thấy hạn

chế của xét nghiệm kháng nguyên lõi thế hệ đầu trong việc khẳng định bệnh

VGC đang diễn tiến ở bệnh nhân có anti-HCV dương tính.[83]

Gần đây, một xét nghiệm kháng nguyên lõi HCV khác (Architect HCV

Ag, Abbott Diagnostics) đã được phát triển và được phê duyệt bởi Cơ quản

quản lý Y tế châu Âu (European Medicines Agency). Xét nghiệm này được

thực hiện hoàn toàn tự động dựa trên nguyên lý hóa quang miễn dịch, trong

phản ứng này các tiểu thể được gắn với 5 kháng thể đơn dòng khác nhau để

phát hiện kháng nguyên lõi HCV.[54-56] Xét nghiệm với kỹ thuật này có độ

nhạy và độ đặc hiệu cao (80 - 99% và 96 - 100% tương ứng), và độ nhạy

100% trong giai đoạn cửa sổ đã được báo cáo ở một nghiên cứu của tác giả

Hosseini-Moghaddam SM et all, năm 2012 trên những người hiến máu.[30]

Cũng theo nghiên cứu của nhóm tác giả này thì HCVcAg có thể phát hiện

được rất sớm tới trong vòng 2 tuần đầu của nhiễm trùng cấp tính. Kết quả

HCVcAg tương đối đồng nhất ở các genotype HCV khác nhau, tuy nhiên phát

hiện HCVcAg trên Genotype 1 (1 pg/mL HCVcAg = 8000 IU/mL HCV

RNA) có vẻ tốt hơn trên Genotype 3 một chút (1 pg/mL HCVcAg = 6711

IU/mL of HCV RNA).[30] Lợi điểm của xét nghiệm HCVcAg vì đây là một

phản ứng miễn dịch, nó không yêu cầu xử lý mẫu như trong xét nghiệm sinh

học phân tử (NAT) và kết quả dương tích chắc chắn nhiễm trùng hoạt động.

Tuy nhiên xét nghiệm HCVcAg thế hệ này vẫn có độ nhạy thấp hơn NAT

trong xác định VGC mạn tính (với ngưỡng phát hiện là 600-1000 IU/ml HCV

RNA). Ngoài ra, kháng nguyên lõi có tương quan tốt nhưng không hoàn toàn

tuyến tính với mức HCV RNA huyết thanh, và cũng có kết quả âm tính giả

thu được ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch.[54, 55] Để theo dõi kết quả

điều trị tác giả cũng xác định cần phải thực hiện thêm nhiều nghiên cứu tiền

cứu để xác định quy tắc và thời điểm thích hợp cho các lưu đồ hướng dẫn

điều trị theo đáp ứng virus.[83]

1.3 Điều trị và theo dõi điều trị VGC mạn

Trước khi xác định HCV là tác nhân gây bệnh cho bệnh nhân viêm gan

không A không B[12], người ta đã xác định IFN-α có tác dụng làm bình

thường hóa men gan và cải thiện mô học gan ở một số bệnh nhân.[29] Sau khi

phát hiện được HCV, đáp ứng điều trị được đánh giá bằng việc biến mất lâu

dài của HCV RNA trong huyết thanh xác định bằng phương pháp PCR 6

tháng sau khi kết thúc điều trị - SVR.[20, 83]

Việc điều trị VGC mạn đã phát triển đáng kể trong thập kỷ rưỡi qua kể

từ khi IFN-α sử dụng lần đầu tiên để điều trị VGC. Khởi đầu IFN-α sử dụng

đường tiêm dưới da 3 lần một tuần trong 6 tháng nhưng chỉ đạt được SVR rất

thấp (dưới 10%). Tăng gấp đôi thời gian điều trị làm tăng tỷ lệ SVR đến gần

20%, khi bổ sung thêm một guanosine nucleoside là ribavirin (RBV) uống

hàng ngày thì tăng tỉ lệ đạt SVR lên đến 40-50%.[51, 68] Điều trị VGC mạn

khởi sắc rõ từ năm 2011 khi gắn thành công một phân tử chất trơ vào phân tử

IFN-α tạo thành một phân tử mới là PegIFN có dược động học và sinh khả

dụng lý tưởng để điều trị VGC mạn, làm giảm đi tác dụng phụ, tăng sự tuân

thủ của bệnh nhân và tăng tỉ lệ thành công trong trong điều trị VGC mạn một

cách ngoạn mục. (Hình 1.5)

Hình 1.5 Sự phát triển điều trị viêm gan C mạn

1.3.1 Thuốc điều trị VGC

Điều trị VGC mạn cơ bản là dựa trên sử dụng sự phối hợp giữa IFN-α

tiêm dưới da và RBV uống.[24, 100]

 IFN-α là 1 cytokine do nhiều loại tế bào (tế bào lymphoT,B, ĐTB,

nguyên bào xơ…) tiết ra khi cơ thể nhiễm tác nhân gây bệnh. IFN-α có đồng

thời 2 tác dụng trên trị liệu như:

- Kháng virus: thông qua cơ chế ức chế phản ứng gắn virus vào tế bào,

ức chế thoát vỏ, ức chế nhân đôi…

- Hoạt hóa các tế bào miễn dịch (lympho T/B, đại thực bào, tế bào tìm

diệt - natural killer…) làm tăng cường ly giải tế bào nhiễm virus qua hoạt

động kích hoạt biểu hiện HLA type I dẫn đến gia tăng hiện tượng Apoptosis,

ức chế tạo mô xơ và tế bào ung thư.

Có 2 loại IFN trong điều trị VGC mạn là IFN-α chuẩn và PegIFN-α (là

một sIFN-α được gắn thêm 1 chất trơ là phân tử polyethylene glycol tạo ra

một sản phẩm có hoạt tính dược lý tối ưu trong điều trị VGC).(Bảng 1.2)

Bảng 1.2 Các loại IFN chính sử dụng trong điều trị VGC

IFN-α chuẩn PegIFN-α 2b PegIFN-α 2a

Nồng độ đỉnh 10 giờ 1 – 2 ngày, giảm 3 – 4 ngày

huyết sau 48 – 72 giờ trong

thanh

Thời gian bán 3 -8 giờ 40 giờ 80 giờ

thải

Độ thanh thải Sau 24 giờ còn vết Giảm 10 lần so Giảm 100 lần

trong huyết thanh với sIFN so với sIFN

Liều dựa vào Cần do thể tích Không cần

cân nặng phân phối lớn

 RBV là 1 đồng phân nucleoside có hoạt tính rộng kháng nhiều loại

virus (DNA, RNA). Hoạt tính kháng virus được thể hiện sau khi thuốc qua

màng tế bào và được photphoryl hóa thành hoạt chất có tác dụng ức chế men

inosine monophotphate dehydrogenase gây ức chế tổng hợp DNA, RNA. Cơ

chế tác dụng của RBV trong điều trị VGC mạn là: làm tăng đáp ứng ban đầu

đối với IFN; làm giảm tái phát; kiểm soát sự sao chép virus ở những vị trí

kháng IFN hoặc làm thay đổi điều kiện của virus trong tế bào; giảm cảm ứng

đột biến của virus; RBV không có tác dụng kháng HCV đáng kể khi sử dụng

đơn độc.[20]

Bảng 1.3 Phác đồ điều trị VGC

Phác đồ Liều khuyến cáo

PegIFN+RBV

α - 2a (40kd) 180 μg tiêm dưới da 1lần/tuần α - 2b (12 kd) 1,5 μg/kg tiêm dưới da 1lần/ tuần

IFN chuẩn

α - 2a 3 - 4,5 mU tiêm dưới da 3 lần 1 tuần α - 2b 3 mU tiêm dưới da 3 lần 1 tuần

800 – 1400 mg/ngày, (chia 2 lần)

≤75kg:1000mg, >75kg:1200mg

RBV <65kg:800mg, ≤85kg:1000mg, ≤105:1200mg, >105:1400mg

Trong điều trị VGC mạn tính, IFN chuẩn (sIFN) hiện nay đã được thay

thế dần bởi PegIFN. Với lợi điểm là có thời gian thải trừ dài gấp 7 lần sIFN,

tức là, đạt được nồng độ thuốc có hiệu lực kéo dài, cho phép sử dụng thuốc

một lần (thay vì ba lần như sIFN) một tuần. Trong điều trị sử dụng sIFN 3

lần/1 tuần sẽ tạo ra 3 đỉnh tác dụng của thuốc – mà các đỉnh này liên quan đến

tác dụng phụ của thuốc và 3 đáy tác dụng của thuốc – nồng độ thuốc dưới

ngưỡng tác dụng làm hạn chế tác dụng của sIFN. Ngược lại sử dụng PegIFN

có thời gian bán hủy dài (80 giờ với PegIFN-α 2a và 40 giờ với PegIFN-α 2b)

cho kết quả là nồng độ thuốc được ổn định hơn và bền vững theo thời gian.

Có hai loại PegIFN-α sử dụng trong điều trị VGC là PegIFN-α 2a và

2b. Hai PegIFN này có tính chất dược động học khác nhau do chúng khác

nhau hơn nửa phân tử polyethylene glycol. PegIFN-α 2b được gắn với một

phân tử polyethylene glycol dạng chuỗi đơn thẳng, khối lượng phân tử 12

kDa, trong khi đó PegIFN-α 2a gắn với 1 phân tử polyethylene glycol dạng

nhánh chuỗi, khối lượng phân tử là 40 kDa, bằng liên kết đồng hóa trị. Sự

khác nhau về kích thước của 2 PegIFN trên làm chúng khác nhau về thể tích

phân bố trong cơ thể dẫn đến việc thải trừ và liều dùng cũng khác nhau.[83]

Trong thử nghiệm đăng ký với PegIFN-α 2b và RBV, phác đồ tốt nhất là 48

tuần với 1,5μg/kg PegIFN một lần một tuần cùng với 800 mg RBV hàng

ngày. Một phân tích về liều RBV cho rằng liều theo cân nặng của RBV sẽ

hiệu quả hơn so với liều 800 mg cố định được sử dụng trong nghiên cứu.

Trong thử nghiệm đầu tiên đăng ký với PegIFN-α 2a và RBV, phác đồ điều trị

tốt nhất là 48 tuần 180μg PegIFN-α 2a phối hợp với uống hàng ngày 1000 mg

(cho bệnh nhân <75 kg) hay 1200 mg (đối với bệnh nhân ≥75 kg) RBV. Đáp

ứng SVR trong hai nghiên cứu này được báo cáo là 54 và 56%, tương ứng,

không khác biệt có ý nghĩa.[18, 20] Trong các thử nghiệm đăng ký ban đầu

cho sự kết hợp PegIFN-α và RBV, cả hai phác đồ kết hợp có PegIFN-α 2a/2b

được so sánh với sIFN-α 2b và RBV. Tác dụng phụ của sự kết hợp PegIFN-α

2b cho thấy là tương đương với phác đồ kết hợp sIFN-α 2b, tuy nhiên, khi so

sánh với kết hợp PegIFN-α 2a thì người ta thấy các triệu chứng giống cúm và

trầm cảm ít phổ biến ở nhóm này so với nhóm điều trị sIFN. Mặc dù hai phác

đồ kết hợp PegIFN-α không thử nghiệm đối đầu, và mặc dù sự chứng minh

các tác dụng phụ khác nhau của 2 loại PegIFN-α 2a và 2b đều thực hiện trên

các nghiên cứu của hai loại thuốc trên được thử nghiệm đối kháng với sIFN-α

2b và RBV, thì vẫn có vẻ là phác đồ kết hợp PegIFN-α 2a và RBV được dung

nạp tốt hơn.[20] Một vài tác giả ở nam châu Âu (Ascione 2010, Rumi 2010)

đã cho thấy tỉ lệ SVR cao hơn một chút ở những bệnh nhân được điều trị bằng

PegIFN-α 2a,[7, 72] ngược lại một nghiên cứu đa trung tâm lớn của Mỹ đã

không phát hiện bất kỳ ý nghĩa sự khác biệt giữa hai PegIFN kết hợp RBV về

SVR.[52] (Bảng 1.3)

1.3.2 Chỉ định điều trị VGC mạn

 Chỉ định điều trị[20, 24, 84]

- Từ 18 tuổi trở lên

- Giá trị ALT bất thường hoặc bình thường

- Sinh thiết gan thấy có viêm gan mạn tính với xơ hóa đáng kể (từ xơ hóa

khoảng cửa trở lên: Điểm Metavir ≥ 2, điểm Ishak ≥ 3)

- Bệnh gan còn bù (bilirubin huyết thanh toàn phần ˂ 1,5mg/dL; INR ˂

1,5; albumin > 3,4 g/dL; số lượng tiểu cầu > 75.000 /mm3; và không có

bằng chứng bệnh não gan hoặc cổ trướng)

- Chỉ số huyết học và sinh hóa chấp nhận được (hemoglobin > 13 g/dL

đối với nam giới và > 12 g/dL đối với phụ nữ; bạch cầu trung tính >

1500 /mm3; creatinin ˂ 1,5 mg/dL)

- Mong muốn được điều trị và tuân thủ tốt yêu cầu điều trị

- Không có chống chỉ định

 Chống chỉ định[24, 84]

- Bệnh trầm cảm nặng chưa kiểm soát được

- Ghép tạng đặc (thận, tim hoặc phổi)

- Viêm gan tự miễn hoặc các tình trạng tự miễn khác được biết sẽ bùng

phát bởi IFN và RBV

- Bệnh tuyến giáp chưa điều trị

- Có thai hoặc không muốn sử dụng các biện pháp tránh thai

- Hiện tại có các bệnh lý nặng như tăng huyết áp nặng, suy tim, bệnh tim

thiếu máu cục bộ rõ ràng, đái tháo đường kiểm soát kém, bệnh phổi

phế quản mạn tính tắc nghẽn

- Nhỏ hơn 2 tuổi

- Đã biết tăng mẫn cảm với thuốc điều trị VGC

 Điều trị VGC trên cơ địa đặc biệt

- Thất bại điều trị trước đó (không không đáp ứng và tái phát) với IFN

có hoặc không có RBV hay PegIFN đơn trị liệu

- Những người sử dụng ma túy hoặc rượu nhưng sẵn sàng tham gia vào

một chương trình cai nghiện, và ít nhất đã cai được 6 tháng

- Sinh thiết gan thấy không hoặc xơ hóa nhẹ

- VGC cấp

- Đồng nhiễm HIV

- Dưới 18 tuổi

- Bệnh thận mạn tính (hoặc có nhu cầu hoặc không đòi hỏi phải chạy

thận nhân tạo)

- Xơ gan mất bù

- Ghép gan

1.3.3 Phác đồ điều trị VGC mạn

Để đạt được hiệu quả tốt nhất cho điều trị VGC mạn, nhiều nghiên cứu

đã được thực hiện nhằm đưa ra chiến thuật điều trị tối ưu điều trị VGC mạn

được gọi là ‘lộ trình điều trị cá thể hóa – roadmap of individualized therapy’.

Theo phác đồ này thì việc điều trị và theo dõi điều trị VGC mạn được dựa vào

2 hướng dẫn chính là: điều trị theo genotype (Genotype – guided therapy) và

điều trị căn cứ vào đáp ứng virus trong điều trị (Response – guided

therapy).[24, 50, 83, 84, 100]

1.3.3.1 Điều trị theo genotype

Việc điều trị VGC mạn theo hướng dẫn này, trong kết hợp IFN và RBV

thì liều IFN cố định như đã nói trên (Bảng 1.3), còn liều RBV thì thay đổi

theo cân nặng và genotype và thời gian điều trị cũng thay đổi theo

genotype.[24, 83, 100] (Bảng 1.4)

Bảng 1.4 Liều thuốc và thời gian điều trị theo Genotype

Genotype 2/3 Genotype khác (1,4,5,6)

Liều RBV 800mg/ngày* Từ 800 đến 1400mg/ngày

Thời gian điều trị 24 tuần 48 tuần

*Nhiều nghiên cứu cho thấy RBV dùng đủ liều theo cân nặng cho

tỉ lệ SVR cao hơn là chỉ dùng RBV liều cố định 800mg/ngày.[83]

1.3.3.2 Điều trị căn cứ theo đáp ứng virus

 Các định nghĩa đáp ứng virus

Mục đích của điều trị đạt được chủ yếu là nhờ loại trừ được nhiễm

trùng HCV, và vì vậy đáp ứng điều trị thường được biểu thị bằng kết quả xét

nghiệm HCV RNA. Đo lường tốc độ thanh lọc HCV ra khỏi huyết thanh có

giá trị tiên lượng khả năng đáp ứng với điều trị, qua đó xác định thời gian

điều trị tối ưu cũng như qui tắc ngừng điều trị cho bệnh nhân VGC, như vậy

làm giảm phơi nhiễm độc tính của thuốc cũng như chi phí tốn kém không cần

thiết. Có nhiều loại đáp ứng virus học được xác định trong quá trình điều trị

VGC gọi tên theo thời gian điều trị tương ứng. (Bảng 1.5, Hình 1.6)

 Nhiễm trùng HCV được coi như là loại trừ khi thu được đáp ứng virus

bền vững (SVR : Sustained Virological Response) được định nghĩa là sự biến

mất của HCV RNA trong huyết thanh bằng kỹ thuật PCR có độ nhạy cao với

giới hạn thấp phát hiện được HCV-RNA là 50 IU/mL ở tuần thứ 24 sau khi

ngưng điều trị, SVR thường được coi là điều trị khỏi về mặt virus

“Virological cure”.[24, 39, 84] Về hiệu quả điều trị cải thiện mô học của gan

đánh giá bằng cải thiện mức độ xơ hóa gan có thể quan sát được ở bệnh nhân

được điều trị IFN kết hợp RBV, đặc biệt rõ ràng ở bệnh nhân có đáp ứng SRV

sau điều trị.[24]

 Đáp ứng virus nhanh (RVR: Rapid Virological Response) được quan

sát sớm nhất, được định nghĩa là không phát hiện được HCV RNA bằng kỹ

thuật PCR có độ nhạy cao với giới hạn thấp phát hiện được HCV RNA là 50

IU/mL ở tuần thứ 4 của điều trị, nhiều tác giả nhận định RVR tiên đoán khả

năng cao sẽ có một SVR[24, 34, 99] bất kể genotype hay phác đồ điều

trị.[21] Tuy nhiên cũng chỉ có 15 đến 20% bệnh nhân genotype 1 và 66%

genotype 2 và 3 thu được RVR.[21, 78] Trong một phân tích hồi cứu giá trị

tiên lượng của RVR trên bệnh nhân genotype 1 được điều trị PegIFN-α 2a

thấy rằng bệnh nhân đạt được RVR có 91% sẽ đạt được SVR, và 75% bệnh

nhân có EVR sẽ đạt SVR, tỉ lệ đạt SVR ở người không đạt EVR chỉ còn

45%.[21] Một số tác giả còn đề nghị là có thể rút ngắn thời gian điều trị ở

bệnh nhân đạt được RVR.[21, 34] Nhưng không đạt RVR không phải là cơ sở

để ngưng điều trị vì giá trị dự đoán âm tính của RVR rất kém.

 Đáp ứng virus sớm (EVR: Early Virological Response) được xác định

khi có giảm ≥ 2 log10 của nồng độ HCV RNA so với nồng độ HCV RNA ban

đầu trước khi điều trị (partial EVR: đáp ứng virus sớm một phần) hay sự biến

mất hoàn toàn của HCV RNA trong huyết thanh (complete EVR: đáp ứng

sớm hoàn toàn) ở tuần thứ 12 của điều trị.[19, 84] Không thể đạt được EVR

là một yếu tố tiên lượng chính xác nhất của việc sẽ không có được SVR

sau này.[16, 17, 21, 99]

 Đáp ứng kết thúc điều trị (ETVR: End of Treatment Virus Response) là

tiếp tục không phát hiện được virus tại thời điểm kết thúc điều trị (tuần 24

hoặc 48). Có đáp ứng kết thúc điều trị không phải là một tiên đoán chính xác

cho sự đạt được SVR nhưng nó cần thiết cho sự xuất hiện của SVR.[24]

 Mặt khác, đối với những bệnh nhân không đáp ứng với điều trị ta có

một số định nghĩa như: tái phát, bùng phát, đáp ứng một phần, không đáp ứng

và hoàn toàn không đáp ứng.[24]

 Bùng phát (breakthrough) là để chỉ tình trạng HCV RNA xuất hiện trở

lại trong khi vẫn đang điều trị.

 Tái phát (relapse) là người không phát hiện được HCV RNA trong quá

trình điều trị nhưng lại phát hiện được sau khi ngưng điều trị, những bệnh

nhân này có ghi nhận đạt được ETVR.

 Hoàn toàn không đáp ứng (null responder), là những người không thể

ức chế HCV RNA huyết thanh ít nhất 2 log10 sau 24 tuần điều trị.

 Không đáp ứng (Nonresponder) là những bệnh nhân mà nồng độ HCV

RNA vẫn bền vững trong quá trình điều trị.

 Đáp ứng một phần (partial responder) là những người mà nồng độ

HCV RNA có giảm ≥ 2 logs nhưng không bao giờ mất hẳn thì gọi là.[24, 84]

Bảng 1.5 Định nghĩa và đáp ứng virus trong điều trị

Đáp ứng virus Định nghĩa Ứng dụng

HCV RNA âm tính bằng kỹ Có thể cho phép rút Đáp ứng virus nhanh

thuật PCR định lượng có độ ngắn thời gian điều (RVR)

nhạy cao ở tuần 4 của điều trị đối với Genotype

trị 2,3 và Genotype 1

mà tải lượng virus

thấp

Tiên lượng giảm đáp Đáp ứng virus sớm Giảm ≥ 2 log10 của nồng độ

HCV RNA so với nồng độ ứng SVR (EVR)

HCV RNA ban đầu (đáp

ứng một phần – partial

EVR) hoặc HCV RNA âm

tính ở tuần 12 của điều trị

(complete EVR)

HCV RNA âm tính bởi xét Đáp ứng kết thúc điều

nghiệm có độ nhạy cao ở trị (ETVR)

tuần 24 hoặc 48 của điều trị

HCV RNA âm tính ở tuần Yếu tố tiên lượng tốt Đáp ứng virus bền

24 sau khi ngưng điều trị nhất cho đáp ứng vững (SVR)

lâu dài của điều trị

Tái xuất hiện của HCV Bùng phát

RNA trong huyết thanh (Breakthrough)

trong khi vẫn đang điều trị

Tái xuất hiện của HCV Tái phát (Relapse)

RNA trong huyết thanh sau

khi ngưng điều trị

Không thể làm sạch HCV Không đáp ứng

RNA khỏi huyết thanh sau (Nonresponder)

24 tuần điều trị

Không thể làm giảm HCV Hoàn toàn không đáp

ứng (Null responder) RNA bằng < 2 log10 sau 24

tuần điều trị

Đáp ứng một phần HCV RNA giảm 2 log10

nhưng vẫn dương tính tại (Partial responder)

tuần 24

Hình 1.6 Sơ đồ biểu diễn đáp ứng virus

 Giá trị của các đáp ứng điều trị trong theo dõi điều trị qua các nghiên

cứu lâm sàng

 Đáp ứng virus nhanh (RVR)

- Genotype 1: có hai phân tích gợi ý bệnh nhân đạt được RVR có thể

rút ngắn thời gian điều trị từ 48 còn 24 tuần. Nghiên cứu thứ nhất do

Hadziyannis SJ thực hiện năm 2004 sử dụng PegIFN-α 2a kết hợp RBV với

liều hoặc cố định 800 mg/ngày hoặc theo cân nặng 800 đến 1200 mg/ngày

điều trị bệnh nhân VGC genotype 1trong 2 nhóm 24 hoặc 48 tuần.[26] Có

24% bệnh nhân trong cả 2 nhóm (RBV liều cố định và liều theo cân nặng)

điều trị 24 tuần đạt RVR, trong đó tỉ lệ SVR là 89% ở nhóm đạt được RVR và

19% ở nhóm không đạt được RVR, và tỉ lệ này cũng tương tự nhau ở hai

nhóm điều trị 24 hoặc 48 tuần.[34] Yếu tố dự đoán RVR là tải lượng virus

ban đầu thấp (≤200.000 IU/mL) và HCV phụ týp 1b. Nghiên cứu chứng minh

là khi đạt RVR có thể rút ngắn thời gian điều trị genotype 1 xuống còn 24

tuần. Nghiên cứu thứ hai trên bệnh nhân genotype 1, tải lượng virus thấp

(<600.000 IU/mL) được điều trị PegIFN-α 2b, liều 1,5 µg/kg/tuần kết hợp

RBV 800 đến 1400 mg/ngày trong 24 tuần.[104] Kết quả chung có 50% bệnh

nhân đạt được SVR, trong đó tỉ lệ SVR ở bệnh nhân có RVR là 89% cao hơn

có ý nghĩa so với bệnh nhân không có RVR chỉ có 20% đạt được SVR.

- Genotype 2,3: có bốn thử nghiệm nhằm đánh giá khả năng RVR hữu

ích trong việc rút ngắn thời gian điều trị từ 24 xuống 12 đến 16 tuần.[15, 47,

94, 103] Số liệu từ những nghiên cứu này cho thấy rút ngắn thời gian điều trị

genotype 2,3 xuống còn 12 đến 16 tuần vì đạt tỉ lệ SVR ở nhóm có RVR (62

- 94% ) tương tự như nhóm điều trị chuẩn 24 tuần (70 - 95%). Tuy vậy tỉ lệ tái

phát (relapse) ở nhóm điều trị 12 đến 16 tuần là 10 đến 30% cao hơn hẳn

nhóm điều trị 24 tuần là từ 3 đến 13%. Yếu tố tiên đoán cho SVR trong những

nghiên cứu này là genotype 2, nồng độ HCV RNA thấp (<800.000 IU/mL) và

chưa có xơ hóa bắc cầu hay xơ gan.[94] Bệnh nhân không đạt RVR (đa số

genotype 3 với tải lượng virus cao và xơ hóa bắc cầu hoặc xơ gan) thì khả

năng đạt SVR thấp với 24 tuần điều trị và có thể đạt SVR khi kéo dài thời

gian điều trị đến 48 tuần. Một nghiên cứu do tác giả Shiffman ML tiến hành

năm 2007 trên 469 bệnh nhân điều trị bằng PegIFN-α 2a, 180 µg/tuần kết hợp

RBV 800 mg/ngày chia ngẫu nhiên hai nhóm điều trị trong 16 và 24 tuần cho

một kết quả khác các nghiên cứu trên. Tỉ lệ SVR nhóm 24 tuần là 76% cao

hơn có ý nghĩa nhóm 16 tuần là 65% (p < 0,001), thậm chí cả trong nhóm có

RVR (tỉ lệ SVR tương ứng là 85% so với 79%).[78] Có một giải thích khả dĩ

cho khác biệt này là do trong nghiên cứu này liều RBV được sử dụng cố định

800 mg/ngày trong khi các nghiên cứu kia sử dụng liều RBV theo cân nặng.

Như vậy bệnh nhân genotype 2,3 có thể dừng điều trị giữa tuần 12 và

16 nếu thu được RVR và không dung nạp được việc kéo dài điều trị đến 24

tuần, nhưng cần được giải thích tỉ lệ tái phát sẽ cao hơn và khuyến cáo tái

điều trị với liệu trình 24 đến 48 tuần nếu có yêu cầu. Bệnh nhân genotype 3,

tải lượng virus cao có tỉ lệ đáp ứng điều trị thấp hơn so với nhóm có tải lượng

virus thấp hay nhiễm genotype 2 nên nhóm này cần thời gian điều dài hơn.

Các nghiên cứu sau đó cũng nhận định có thể rút ngắn thời gian điều trị

xuống còn 12 – 16 tuần đối với bệnh nhân genotype 2 và 3 nếu có RVR, đặc

biệt là đối với bệnh nhân genotype 2 (“nhẹ” hơn so với những người có kiểu

genotype 3). Những thử nghiệm lâm sàng điều trị rút ngắn thường được thực

hiện với liều RBV đầy đủ, theo cân nặng hơn là liều cố định 800 mg. Kiểu

genotype 3 có phần khó trị hơn nên một số tác giả có xu hướng sẽ mở rộng

đợt điều trị đầy đủ 48 tuần, đặc biệt là nếu bệnh nhân có xơ hóa gan tiến triển

hoặc tải lượng HCV RNA cao.[20]

- Genotype 4: vai trò của RVR trong dự báo SVR và rút ngắn thời gian

điều trị cũng đã được xác đinh. Một nghiên cứu điều trị PegIFN-α 2b liều

1,5µg/kg/tuần cộng với RBV 10,6 mg/kg/ngày trong một thời gian cố định 48

tuần hoặc thay đổi theo sự loại trừ virus (24 tuần nếu đạt RVR, 36 tuần nếu có

EVR hoàn toàn và 48 tuần nếu sự loại trừ virus sau 12 tuần).[37] Tỉ lệ SVR ở

nhóm có RVR là 86%, nhóm EVR hoàn toàn là 76% còn 56% ở nhóm không

phát hiện HCV RNA sau 12 tuần điều trị và 58% ở nhóm ngẫu nhiên điều trị

48 tuần. Những kết quả trên cho thấy bệnh nhân genotype 4 đạt được RVR có

thể được điều trị với thời gian ngắn hơn.

 Đáp ứng virus sớm (EVR)

Số liệu từ phân tích hai nghiên cứu hồi cứu thử nghiệm đa trung tâm

chỉ ra rằng thất bại trong việc không đạt EVR có liên quan chặt chẽ với việc

không đáp ứng điều trị ở bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1 điều trị kháng

virus lần đầu.[17, 22] Ở bệnh nhân genotype 1, tỉ lệ đạt SVR ở bệnh nhân có

pEVR là 65 – 68% còn ở bệnh nhân có cEVR là 80 – 83%.[20] Ngược lại, tỉ

lệ thất bại điều trị - không đạt SVR ở bệnh nhân không có EVR lên tói 97 -

100%, vì vậy EVR có thể là yếu tố dự báo ngừng điều trị hay dữ kiện quyết

định chấm dứt điều tri sớm đặc biệt ở những người không dung nạp thuốc tốt.

Nhưng khi xem xét ngược lại thì chỉ có 65 đến 72% bệnh nhân có EVR sau

đó thu được SVR, và EVR hoàn toàn có ý nghĩa tiên lượng SVR cao hơn

EVR một phần với các tỉ lệ thu được SVR tương ứng là 83 và 21%.[17] Ứng

dụng lâm sàng của EVR ít ý nghĩa với genotype 2 và 3 vì phần lớn những

bệnh nhân này sạch virus ở tuần 12 của điều trị.[24]

1.4 HCVcAg trong theo dõi điều trị VGC

Như trên đã nói, kể từ khi ra đời, đã có nhiều nghiên cứu chứng tỏ

HCVcAg có tương quan chặt chẽ với HCV RNA, vì vậy về nguyên tắc, phát

hiện kháng nguyên lõi HCV trong huyết thanh có thể là một xét nghiệm rẻ

hơn thay thế cho thử nghiệm axit nucleic để chẩn đoán và theo dõi điều trị

bệnh VGC. Tuy nhiên, sự ra đời của một xét nghiệm kháng nguyên lõi HCV

đáng tin cậy và có độ nhạy cao vẫn còn gặp nhiều khó khăn như sự phát triển

của các kháng thể đơn dòng đặc hiệu có thể nhận ra tất cả các type phụ

(subtype) HCV khác nhau và nhu cầu tích lũy và phân tách các hạt tử HCV từ

phức hợp miễn dịch.

Cho tới hiện tại, xét nghiệm HCVcAg đã có thể khẳng định vai trò của

mình trong tầm soát phát hiện sớm nhiễm HCV, khẳng định chẩn đoán nhiễm

HCV, tuy nhiên HCVcAg vẫn chưa được chấp nhận để theo dõi đáp ứng virus

trong quá trình điều trị VGC mạn bởi một số nguyên nhân sau:

- Độ nhạy thấp hơn xét nghiệm NAT

- Động học của HCVcAg trong quá trình điều trị kháng virus chưa được

hiểu biết rõ

- Có sự tương quan nhưng không hoàn toàn của HCVcAg với HCV RNA

vốn là có giá trị chẩn đoán chuẩn vàng (gold standard).

Đã có khá nhiều nghiên cứu đánh giá vai trò của xét nghiệm HCVcAg

trong theo dõi đáp ứng virus trong điều trị VGC mạn được tiến hành để xác

định động học của HCVcAg trong quá trình điều trị VGC mạn cũng như giá

trị của nó trong tiên lượng đáp ứng điều trị để có hướng dẫn điều trị như đối

với HCV RNA.

 Liên quan giữa nồng độ HCV cAg với mật độ HCV RNA và genotype

trước điều trị

Trong một nghiên cứu so sánh giá trị của HCVcAg và HCV RNA trong

xác định mức độ virus máu trên những bệnh nhân được điều trị kháng virus

bằng IFN/RBV người ta thấy có 138 trên 144 bệnh nhân (95,8%) có HCV

RNA dương tính với RT – PCR phát hiện được HCVcAg, cũng theo nghiên

cứu này thì HCVcAg không có liên quan với mức độ tăng men gan (r2 =

0.07), mức độ viêm hoại tử Knodell score (p = 0.786) hay mức độ xơ hóa

Metavir (hoạt động, p = 0.129; sợi hóa, p = 0.429). Người ta còn thấy ở

nghiên cứu này là nồng độ HCVcAg (log10 104 pg/mL) không có khác biệt

giữa các genotype (genotype 1: 5,8 ± 0,89; genotype 2: 5,43 ± 0,71; genotype

3: 5,84 ± 0,81; genotype 4: 5,67 ± 0,58; genotype 5: 6,02 ± 0,9), ngoài ra còn

thấy có liên quan khá chặt giữa nồng độ HCVcAg và nồng độ HCV RNA

(Hình 1.7)[93] kết quả này cũng giống như kết quả trong một nghiên cứu khác

ở Nhật công bố năm 2000 trên 48 bệnh nhân VGC mạn cho thấy không có sự

khác biệt nồng độ HCVcAg ở các genotype khác nhau.[87]

Hình 1.7 Tương quan giữa HCV cAg (trục y, log10 104 pg/mL)

với HCV RNA (trục x, log10 IU/mL)

 Liên quan giữa nồng độ HCVcAg trước điều trị và đáp ứng điều trị

Năm 1996 Tanaka E thực hiện nghiên cứu[86] trên 27 bệnh nhân VGC

mạn được điều trị sIFN-α thấy nồng độ HCVcAg và HCV RNA cao hơn có ý

nghĩa ở nhóm không đáp ứng điều trị: 147 so với 26,6 pg/mL (p = 0.01) và

6,3 so với 0,4 x 106/mL (p = 0.001) tương ứng. Theo một nghiên cứu ở Pháp

công bố năm 2003[93] thì nồng độ HCVcAg (log10 104 pg/mL) thấp hơn có ý

nghĩa ở nhóm có đáp ứng bền vững so với các nhóm khác (5,31 ± 0,88 so với

5,99 ± 0,75 với p < 0.001). Tượng tự như trong một nghiên cứu ở Nhật trên

48 bệnh nhân thì nồng độ HCV cAg trước điều trị thấp hơn có ý nghĩa (p =

0.002) ở nhóm sau này có đáp ứng bền vững (nồng độ HCVcAg trung bình là

209 fmol/L) so với nhóm không có đáp ứng (là 2352 fmol/L).[87]

 Động học (kinetics) của HCV cAg trong quá trình điều trị

Trong nghiên cứu năm 1993 ở Nhật trên bệnh nhân điều trị VGC mạn

thấy HCVcAg trở nên âm tính ngay sau 2 tuần điều trị và âm tính kéo dài suốt

24 tuần sau khi kết thúc điều trị ở những bệnh nhân có đáp ứng điều trị[86]

hay trong một báo cáo của các tác giả Ý năm 2003 thì nồng độ HCVcAg giảm

nhanh trong vòng 3 tháng đến dưới ngưỡng phát hiện ở những bệnh nhân có

đáp ứng bền vững.[69] Theo nghiên cứu so sánh giá trị của HCVcAg và HCV

RNA trong đánh giá đáp ứng virus đã nói ở phần trên, tác giả Pascal Veillon

thấy sự biến mất của HCVcAg trong 1 – 3 tháng đầu nói chung có giá trị dự

đoán đáp ứng điều trị bền vững tốt hơn HCV RNA (giảm 2 log10)[93] (Hình

1.8)

Hình 1.8 Diễn tiến của HCVcAg theo đáp ứng điều trị

Trong một nghiên cứu ở Nhật trên 48 bệnh nhân VGC mạn được điều

trị sIFN-α, có 14 bệnh nhân có đáp ứng điều trị, 34 bệnh nhân không đáp ứng

điều trị. Tác giả Eiji Tanaka thấy HCVcAg giảm nhanh trong vòng 1 tháng và

mất hẳn trong vòng 3 tháng ở những bệnh nhân có đáp ứng điều trị, động học

của HCVcAg gần như tương đương với HCV RNA, còn ở những bệnh nhân

không đáp ứng cũng có 50% bệnh nhân giảm HCVcAg và HCV RNA sau 4

tuần điều trị, nhưng sau đó cả 2 đều tăng dần trở lại.[87] (Hình 1.9)

Hình 1.9 So sánh thanh thải HCVcAg và HCV RNA theo điều trị bằng IFN-α

Trong nghiên cứu năm 2003 trên 24 bệnh nhân VGC mạn được điều trị

bằng PegIFN/RBV, tác giả Maynard và cộng sự quan sát thấy động học của

HCVcAg tương đương động học của HCV RNA.[49](Hình 1.10)

Hình 1.10 Diễn biến HCV RNA và HCVcAg trên bệnh nhân VGC mạn điều trị PegIFN/RBV

Trong một nghiên cứu công bố mới đây (năm 2010) thực hiện trên 38

bệnh nhân VGC mạn (29 genotype 1, 4 và 09 genotype 2,3) có chạy thận

nhân tạo kết hợp được điều trị kháng virus, người ta thấy động học của

HCVcAg có hình dạng rất giống với động học của HCV RNA.[71] (Hình

1.11)

Hình 1.11 Động học virus qua 4 bệnh nhân điều trị kháng virus

 Giá trị dự đoán đáp ứng điều trị của HCV cAg

Trong nghiên cứu công bố năm 2003 của tác giả Maynard và cộng sự

nghiên cứu trên 24 bệnh nhân VGC mạn được điều trị bằng PegIFN/RBV, với

ngưỡng phát hiện của HCVcAg là 1,5 pg/mL thì giá trị dự đoán dương (PPV)

của đáp ứng mất HCVcAg ở tháng thứ nhất sau điều trị là 95%, ở tháng thứ

ba sau điều trị là 100%, còn giá trị dự đoán âm (NPV) ở cả hai thời điểm trên

đều là 100%. Căn cứ kết quả nghiên cứu của mình, tác giả này đề nghị có thể

kết thúc điều trị sau một tháng nếu HCVcAg không trở nên âm tính với

ngưỡng trên, đương nhiên kết quả này phải cân nhắc rất thận trọng vì số bệnh

nhân của nghiên cứu này quá nhỏ.[49]

Trong một nghiên cứu khác lớn hơn do tác giả Pivert A và cộng sự thực

hiện năm 2006 trên 348 bệnh nhân VGC mạn đồng nhiễm HIV được điều trị

kháng virus bằng IFN-α 2b/RBV hoặc PegIFN-α 2b/RBV người ta thấy giá trị

dự đoán của HCVcAg và HCV RNA gần như là tương đương nhau, và cũng

kết luận là HCVcAg có thể thay thế HCV RNA để theo dõi điều trị kháng

virus VGC.[67] (Bảng 1.6)

Bảng 1.6 Giá trị dự đoán SVR dương và âm của HCVcAg tại thời điểm tuần 4

và tuần 12 của điều trị

% PPV (% SVR) % NPV (%NR*) Chỉ số Tuần 4 Tuần 12 Tuần 4 Tuần 12

HCV RNA (log10 IU/mL)

âm tính ( ngưỡng < 2.79) 72 (71) 58 (96) 89 (90) 98 (72)

94 (77) 99 (65) giảm > 2 log10 59 (88) 52 (98)

95 (77) 99 (64) giảm > 2 log10 hoặc âm tính 59 (89) 52 (99)

HCVcAg (log10 pg/mlx104)

94 (72) 99 (66) âm tính (ngưỡng < 4.18 log10 ) 54 (87) 55 (98)

81 (83) 80 (80) giảm > 2 log10 52 (48) 53 (54)

94 (68) 99 (63) giảm > 2 log10 hoặc âm tính 53 (89) 54 (98)

* NR: non response

Trong nghiên cứu[71] công bố gần đây, trên 38 bệnh nhân ở Đức thấy

giá trị dự đoán của HCVcAg ở tuần 12 của điều trị giảm 2 log10 hoàn toàn

giống như HCV RNA. (Bảng 1.7)

Bảng 1.7 Giá trị dự đoán SVR của HCVcAg giảm trên 2 log10 ở bệnh nhân

điều trị PegIFN/RBV

PPV

NPV

Xét nghiệm và genotype (GT)

Số bệnh nhân và sự thay đổi HCVcAg, HCV RNA tại tuần 12

9/20 45.0 9/9 7/8 87.5 1/1

HCVcAg GT 1/4 (n = 29) GT 2/3 (n = 9) HCV RNA GT 1/4 (n = 29) GT 2/3 (n = 9)

< 2 log10 9 1 9 1

≥ 2 log10 20 8 20 8

Tỉ lệ % Tỉ lệ % 100 100 100 100

9/20 45.0 9/9 87.5 1/1 7/8

 Xu hướng nghiên cứu HCVcAg hiện tại

Với phương pháp xét nghiệm HCVcAg có độ nhạy và độ đặc hiệu cao

do kỹ thuật tự động hóa hoàn toàn thì khả năng thay thế của xét nghiệm

HCVcAg cho xét nghiệm HCV RNA có vẻ khả thi. Tuy vậy vẫn cần xây

dựng các giá trị dự báo đáp ứng điều trị theo ngưỡng phân loại bằng xét

nghiệm HCVcAg thế hệ mới này. Ngoài ra cũng cần xây dựng các diễn biến

(động học) của giá trị này (HCVcAg) trên những đối tượng khác nhau về đặc

điểm genotype, về miễn dịch hay các cơ địa khác trước khi có thể đưa ra

những kết luận và khuyến cáo thích hợp.

2 Chương II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Dân số nghiên cứu

- Dân số mẫu: bệnh nhân nhiễm HCV mạn tính khám và theo dõi tại

Phòng khám Viêm gan, Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Thành phố Hồ Chí

Minh.

- Dân số nghiên cứu: bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị VGC mạn

tại Phòng khám Viêm gan trong thời gian nghiên cứu từ tháng 3 năm

2012 đến tháng 7 năm 2013.

- Phương pháp chọn mẫu: lấy mẫu trọn tất cả những bệnh nhân đủ điều

kiện chọn bệnh vào nghiên cứu trong thời gian thực hiện đề tài.

2.2 Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu quan sát mô tả hàng loạt ca kết hợp quan sát theo chiều dọc

2.3 Cỡ mẫu

- Để có thể có đủ ca cho quan sát và phân tích về các đáp ứng điều trị, số

ca cần thiết được tính theo công thức tính tỷ lệ:

- Dựa trên tỷ lệ có ETVR chung của điều trị dự đoán là p = 0,8[1]

- d = 0,12

- Tính ra được n = 56

Cỡ mẫu tối thiểu cho nghiên cứu là 56 bệnh nhân

2.4 Tiêu chuẩn chọn và loại trừ

2.4.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh:

Bệnh nhân có chỉ định điều trị VGC mạn

- Anti HCV dương tính, không có bằng chứng chuyển đổi huyết thanh

trong vòng 6 tháng

- HCV RNA dương tính

- Men gan bình thường hay tăng

- Không có chống chỉ định:

- Xơ gan mất bù

- Bệnh lý tuyến giáp

- Xét nghiệm tự miễn dương tính

- Có bệnh lý tim mạch, đái tháo đường … chưa kiểm soát được

- Được tham vấn và chấp thuận điều trị VGC mạn với IFN hay PegIFN

kết hợp với RBV

- Có đủ thời gian theo dõi đáp ứng cuối điều trị

- Tình nguyện tham gia nghiên cứu

2.4.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Không thu thập được mẫu HCV RNA và HCVcAg lúc vào nghiên cứu

- Không có kết quả HCV RNA khi kết thúc điều trị

2.5 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Phòng khám Viêm gan, Khoa khám bệnh theo yêu cầu, Bệnh viện Bệnh

Nhiệt đới Thành phố Hồ Chí Minh, từ tháng 2 năm 2012 đến tháng 7 năm

2013.

2.6 Biến số và định nghĩa biến số

2.6.1 Các biến số dùng trong nghiên cứu

- Biến số nền

- Tuổi (chia thành 2 nhóm < 40 và ≥ 40 tuổi)

- Giới

- BMI (chia thành 2 nhóm < 25 và ≥ 25)

- Đường lây truyền

- Cơ địa (đái tháo đường, tăng huyết áp…)

- Mức độ xơ hóa gan

- Biến số độc lập: Đặc điểm virus trước điều trị

- HCV genotype: 1,2 và 6

- HCV RNA lúc vào, tính bằng đơn vị IU/mL và chia thành 2 nhóm:

Tải lượng virus thấp HCV RNA < 400.000 IU/mL

Tải lượng virus cao HCV RNA ≥ 400.000 IU/mL

- HCVcAg:

Trước điều trị: đơn vị tính bằng fmol/L và log10 fmol/L

Trong điều trị: giá trị HCVcAg sau 1, 3 tháng và cuối điều trị

chia thành 2 nhóm dương tính và âm tính. Giá trị

dương tính khi HCVcAg > 3 fmol/L hay > 0,48

log10 fmol/L. Phân thành 2 nhóm trên và dưới giá

trị trung vị của HCVcAg

- Biến số phụ thuộc

Đáp ứng điều trị (đáp ứng virus): RVR, EVR và ETVR

2.6.2 Định nghĩa các biến số dùng trong nghiên cứu

 Thời gian biết nhiễm HCV

Biến định lượng, đơn vị tính bằng tháng và chia thành 2 nhóm theo

mức độ ngắn dài của thời gian biết nhiễm (≤ 6 tháng và > 6 tháng)

 Mức độ xơ hóa gan: đánh giá bằng 2 chỉ số

- Fibroscan: đơn vị đo kPa (kilo Pascal), phân thành 2 nhóm chưa xơ gan

hay chỉ có xơ hóa gan các giai đoạn và xơ gan (≤ 14,5 và >14,5)

- Chỉ số APRI:

Phân thành 2 nhóm chưa xơ gan hay chỉ có xơ hóa gan

các giai đoạn và xơ gan (≤ 1,5 và > 1,5).

2.6.3 Kỹ thuật đo lường biến số

 HCVcAg

Định lượng HCVcAg trong máu ngoại biên được thực hiện bằng kỹ

thuật ELISA với test kit của Abbott Architect i2000SR (Abbott Laboratories,

USA) tại Khoa Xét nghiệm Trung tâm y khoa Medic Thành phố Hồ Chí

Minh. Đơn vị đo lường kết quả cho HCV cAg là fmol/L. Giá trị ngưỡng

dương tính là 3,0 fmol/L. HCVcAg dưới 3,0 fmol/L được đọc là âm tính.

HCVcAg được đo lường tập trung trên mẫu máu lưu trữ ở - 700C.

 HCV RNA

Định lượng được đo bằng kỹ thuật PCR thời gian thực với bộ test kit

HCV Cobas AmpliPrep/Cobas TaqMan (CAM/CTM) (Roche Molecular

Systems) tại Khoa Xét nghiệm Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Thành phố Hồ Chí

Minh. Ngưỡng phát hiện HCV RNA là 15 IU/ml.

 HCV genotype

Thực hiện bằng kỹ thuật phản ứng PCR dùng mồi Taqman probe cho

vùng 5’UTR của HCV. Phản ứng được thực hiện tại Khoa Xét nghiệm Bệnh

viện Bệnh Nhiệt đới Thành phố Hồ Chí Minh.

 Các xét nghiệm khác

- Huyết học (tiểu cầu), sinh hóa (AST, ALT) thực hiện tại Khoa Xét

nghiệm Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Thành phố Hồ Chí Minh.

- Xét nghiệm Fibroscan được thực hiện ở Trung tâm y khoa Medic

Thành phố Hồ Chí Minh.

2.7 Trình tự thực hiện thu thập ca bệnh, mẫu máu và theo dõi bệnh nhân

- Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn được mời tham gia nghiên cứu: giải thích mục

đích, phương pháp yêu cầu của nghiên cứu, ký tên vào cam kết tình nguyện

tham gia nghiên cứu.

- Ghi nhận các tiêu chí dân số học, cơ địa, dữ kiện lâm sàng và xét

nghiệm, đặc điểm genotype của bệnh nhân trước khi điều trị (dữ liệu đầu vào)

theo bệnh án được thiết lập

SƠ ĐỒ THỰC HIỆN

Thời điểm Thực hiện

Lúc vào - Tham vấn - Ký đồng thuận

Ghi nhận

 Đặc điểm dân số  Cơ địa  HCV genotype  HCV RNA

Thăm khám, làm CRF Lấy mẫu HCVcAg lưu trữ

HCVcAg M1

HCV RNA

HCVcAg

M3 HCV RNA

HCVcAg

ME HCV RNA

- Thu thập mẫu máu khoảng 2mL – 3mL máu bệnh nhân, trích xuất và

lưu trữ huyết thanh ở điều kiện – 700C tại Bệnh viện Nhiệt Đới để xét nghiệm

HCVcAg cùng lúc với với thực hiện xét nghiệm HCV RNA

- Thực hiện phân tích kết quả HCVcAg tập trung tại Trung tâm Y khoa

MEDIC.

2.8 Mô hình nghiên cứu

Đặc điểm trước điều trị - Đặc điểm dân số - dịch tễ

+ Tuổi, giới + Thời gian nhiễm

- Đặc điểm cơ địa + BMI + Độ xơ hóa gan  Fibroscan  APRI

- Đặc điểm virus

+ Genotype + Nồng độ virus

Các đáp ứng virus

Đặc điểm điều trị - Phác đồ điều trị

- RVR - EVR - ETVR

Nồng độ HCVcAg

- Trước điều trị -

Sau điều trị 1, 3 tháng và khi kết thúc điều trị

2.9 Phương pháp xử lý số liệu

- Nhập dữ liệu và xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 11.0

- So sánh các số trung bình dùng phép kiểm T-test hay Anova

- So sánh 2 tỷ lệ bằng phép kiểm Chi bình phương, trình bày theo bảng 2x2

- Xác định tương quan HCV RNA và HCVcAg bằng phép kiểm

Spearman’s rank test

- Mức ý nghĩa p ≤ 0.05

- Lưu đồ đáp ứng theo dõi dọc để trình bày diễn biến đáp ứng thêm, tái phát

trong quá trình theo dõi

- Phương pháp hạn chế sai số:

+ Xét nghiệm máu phân tích các biến số được lấy đồng thời,

đúng thời điểm theo thiết kế nghiên cứu

+ Bệnh nhân có thiếu dữ kiện HC VRNA vào thời điểm

khảo sát được ghi nhận ngay trong tháng sau đó cho những

phân tích sau 3 tháng hay cuối trị liệu

+ Dữ kiện ETVR được thu nhận từ kết quả HCV RNA trong

quá trình theo dõi sau ngưng điều trị

2.10 Vấn đề y đức

Đây là nghiên cứu quan sát trên bệnh nhân được điều trị VGC mạn.

Nghiên cứu không can thiệp vào quyết định điều trị cũng như quá trình theo

dõi điều trị cho bệnh nhân.

Nghiên cứu chỉ ghi nhận các dữ kiện lâm sàng và xét nghiệm của bệnh

nhân qua quy trình theo dõi thường quy cho bệnh nhân VGC đang điều trị.

Bệnh nhân được giải thích rõ mục đích của nghiên cứu và tự nguyện

tham gia nghiên cứu bằng việc ký bản đồng thuận và việc cho phép lấy mẫu

máu để lưu trữ của nghiên cứu.

Nếu bệnh nhân thay đổi ý định muốn chấm dứt tham gia nghiên cứu có

thể được rút ra khỏi nghiên cứu ngay khi có đề nghị. Việc rút ra khỏi nghiên

cứu hoàn toàn không ảnh hưởng gì đến quá trình chẩn đoán và điều trị sau đó

của bệnh nhân.

Chi phí xét nghiệm phục vụ cho nghiên cứu được chi trả bởi nghiên

cứu viên. Bệnh nhân không phải thanh toán thêm bất kỳ chi phí nào.

Việc phân tích mẫu máu nghiên cứu được thực hiện tập trung, kết quả

xét nghiệm không làm thay đổi quyết định điều trị theo hướng dẫn của đồng

thuận chung.

3 Chương III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Bắt đầu từ tháng 3 năm 2012 đến tháng 7 năm 2013 có 70 bệnh nhân

VGC mạn bắt đầu điều trị, tuy nhiên có 3 bệnh nhân không ghi nhận được kết

quả HCV RNA khi bắt đầu điều trị, 4 bệnh nhân không thu được kết quả

HCV RNA khi kết thúc điều trị, 2 bệnh nhân bị thất lạc kết quả xét nghiệm

HCV cAg khi bắt đầu điều trị nên 9 bệnh nhân này được loại ra khỏi nghiên

cứu. Sau khi kết thúc lấy mẫu ghi nhận được 4/9 bệnh nhân đạt ETVR, 1/9

bệnh nhân có bằng chứng thất bại không đạt được ETVR. Còn lại 61 bệnh

nhân có thể đưa vào phân tích ETVR, trong đó chỉ có 51 bệnh nhân có đủ các

kết quả giá trị HCVcAg như thiết kế.

Lưu đồ 3.1 Quá trình lấy mẫu

2 BN đạt ETVR

3 BN không có HCV RNA lúc vào

1 BN không đạt ETVR

2 BN đạt ETVR

2 BN thất lạc mẫu HCVcAg lúc vào

70 BN

4 BN thiếu HCV RNA cuối điều trị

65 BN

61 BN

3.1 Đặc điểm dân số của mẫu nghiên cứu

3.1.1 Đặc điểm dân số

Bảng 3.1 Đặc điểm của dân số nghiên cứu (n = 61)

Đặc điểm Tần số Tỷ lệ (%)

Phái

Nữ Nam

Tuổi

< 40 ≥ 40

Tuổi trung bình (năm): 48,1 ± 1,36 (22, 66) Tiền sử phơi nhiễm

Phẫu thuật Truyền máu Tiêm chích Tình dục Không rõ

Tiền sử gia đình có bệnh gan

VGC Viêm gan B Xơ gan Ung thư gan Không rõ

Thời gian biết nhiễm HCV

Đến 6 tháng Trên 6 tháng Thời gian biết nhiễm trung bình (tháng):20,1 ± 4,2 (1, 204) 35 26 15 46 18 11 1 4 27 8 8 5 3 37 29 32 57,4 42,6 24,6 75,4 29,5 18,0 1,6 6,6 44,3 13,1 13,1 8,2 4,9 60,7 47,6 52,4

Đặc điểm dân số - dịch tễ của nghiên cứu được nêu trong Bảng 3.1.

Trong nghiên cứu này nữ chiếm 57,4%, đa số (75,4%) trên 40 tuổi. Tiền sử

phơi nhiễm nhiều nhất là phẫu thuật (29,5%) tiếp đến là truyền máu (18%),

các phơi nhiễm khác quá ít với tiêm chích 1 trường hợp, tình dục 4 trường

hợp. Tiền sử bệnh gan gia đình có VGC là 13,1% bằng với viêm gan B, gia

đình có người bị xơ gan và ung thư gan là 8,2 và 4,9% tương ứng. Thời gian

biết nhiễm VGC rất thay đổi, từ 1 tháng đến 17 năm, trung bình là 20 tháng,

trong đó nhóm biết trong vòng 6 tháng là 47,6%, trên 6 tháng là 52,4%.

3.1.2 Đặc điểm cơ địa

Bảng 3.2 Đặc điểm cơ địa bệnh nhân nhóm nghiên cứu (n = 61)

Đặc điểm Tần số Tỷ lệ (%)

Chỉ số BMI

Chỉ số BMI trung bình: 22,86 ± 0,32 (17,58; 29,40) Độ xơ hóa gan

< 25 ≥ 25

Fibroscan (n = 55)

Xơ hóa các giai đoạn Xơ gan

APRI (n = 60)

Xơ hóa các giai đoạn Xơ gan

Bệnh kết hợp

Nhiễm virus viêm gan B Đái tháo đường Tăng huyết áp Bệnh tuyến giáp Bệnh khác 53 8 46 9 52 8 2 2 12 1 20 86,9 13,1 83,6 16,4 86,7 13,3 3,3 3,3 19,7 1,6 32,8

Như kết quả trình bày ở Bảng 3.2 ta thấy đa số (86,9%) bệnh nhân

tham gia nghiên cứu có cân nặng trung bình với chỉ số BMI từ nhỏ hơn 25, dư

cân chiếm tỉ lệ 13,1%. Về mức độ xơ hóa gan thì các bệnh nhân nghiên cứu

được đánh giá bằng 2 thông số là siêu âm định lượng xơ gan (Fibroscan) và

chỉ số APRI. Kết quả cho thấy đánh giá mức độ xơ hóa gan và xơ gan thì

Fibroscan và chỉ số APRI khá đồng nhất với tỉ lệ 83,6/86,7 và 16,4/13,3 tương

ứng. Về tỉ lệ các bệnh kết hợp trong nhóm nghiên cứu thấy không nhiều, cao

nhất là tăng huyết áp tỉ lệ 19,7%, nhiễm virus viêm gan B bằng đái tháo

đường là 3,3%, còn lại các bệnh khác như viêm dạ dày, viêm xoang, trĩ hậu

môn…v.v tất cả bao gồm khoảng 32,8%.

Khi xem xét mối liên quan giữa thời gian biết nhiễm và mức độ xơ hóa

gan, chúng ta có kết quả như trong Bảng 3.3.

Bảng 3.3 Liên quan thời gian biết nhiễm và mức độ xơ hóa gan

p F 0 - 2 %

Thời gian chẩn đoán

≤ 6 tháng > 6 tháng Tổng số F 3 - 4 13 10 23 Metavir % 46,4 37,0 41,8 15 17 32 53,6 > 0,48 63,0 58,2

Qua kết quả Bảng 3.3 ta thấy tỉ lệ xơ hóa nặng ở nhóm nhóm biết

nhiễm nhỏ hơn hoặc bằng 6 tháng cũng tới 46,4 % nhiều hơn cả ở nhóm biết

trên 6 tháng, tất nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê.

3.1.3 Đặc điểm điều trị

Bảng 3.4 Đặc điểm phác đồ điệu trị của nhóm nghiên cứu

Phác đồ

PegIFN-α

2a 2b

sIFN-α

2a 2b

Tổng số Tần số 52 34 18 9 5 4 61 Tỉ lệ % 85,2 55,7 29,5 14,8 8,2 6,6 100

Theo kết quả trong Bảng 3.4, phác đồ ưu tiên lựa chọn điều trị cho bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu là PegIFN-α chiếm tỉ lệ 85,2%, ưu thế là hơn là nhóm 2a chiếm tỉ lệ 55,7% so với 29,5% của nhóm 2b. IFN chuẩn được sử dụng với tỉ lệ thấp là 8,2% và 6,6% cho nhóm 2a và 2b tương ứng.

3.2 Kết quả virus mẫu nghiên cứu

3.2.1 Đặc điểm virus trước điều trị

3.2.1.1 Phân bố HCV RNA , HCVcAg và genotype

Bảng 3.5 Đặc điểm Genotype, nồng độ HCV RNA và HCVcAg (n = 61)

Đặc điểm

Tần số Tỷ lệ (%)

Genotype

1 2 6

Nồng độ HCV RNA

Nồng độ HCV RNA trung bình (log10):5,94 ± 1,07 (2,52;7,79) Nồng độ cAg (log10)

˂ 400.000 ≥ 400.000

Nồng độ HCVcAg trung bình (log10): 3,19 ± 0,85 (0,22; 4,3)

≤ 3,37 > 3,37

31 12 18 18 43 31 30 50,8 19,7 29,5 29,5 70,5 50,8 49,2

Kết quả phân tích genotype của nghiên cứu này cho thấy tỉ lệ genotype

1 chiếm tới 50,8%, kế đến là genotype 6 chiếm 29,5%, genotype 2 có tỉ lệ ít

nhất với 19,7%, ngoài ra không gặp các genotype nào khác như 3,4,5. Về

nồng độ HCV RNA thì đa số (70,5%) số bệnh nhân là có nồng độ virus cao ≥

400.000 IU/mL. Nồng độ HCVcAg trung bình nhóm nghiên cứu là 3,19 ±

0,85 log10 fmol/L, trung vị là 3,37, thấp nhất là 0,22 cao nhất là 4,3 log10

fmol/L. Theo phân loại dương tính > 3 fmol/l hay > 0,477 log10 fmol/L của

nhà sản xuất (Abbott), thì có 1 trường hợp có HCVcAg âm tính ngay khi bắt

đầu điều trị. Hình 3.1 trình bày phân bố nồng độ HCVcAg chung của mẫu

nghiên cứu và phân bố riêng theo genotype. Qua hình thể hiện trong nhóm

nghiên cứu này thì bệnh nhân genotype 6 có nồng độ HCVcAg cao nhất và

phân bố tập trung nhất, tiếp đến genotype 1, genotype 2 thấp nhất.

Hình 3.1 Nồng độ HCVcAg chung và theo Genotype

Hình 3.2 Phân bố HCV RNA và HCVcAg theo genotype

Hình 3.2 cho ta thấy nồng độ HCV RNA và HCVcAg khá tương đồng

với nhau, tập trung cao nhất ở genotype 6, tập trung với nồng độ thấp nhất là

genotype 2, còn genotype 1 thì nồng độ HCV RNA phân tán rộng nhưng một

số vẫn tập trung nhiều ở nồng độ cao.

Bảng 3.6 Phân bố nồng độ HCV RNA, HCVcAg theo genotype trước điều trị

N Trung bình Thấp nhất Cao nhất p (Anova)

Tổng số

61 3,19 ± 0,85

0,049

0,22

4,30

HCVcAg (log10)

31 3,19 ± 0,95

0,22

4,30

12 2,72 ± 0,72

1.,0

3,89

vs 6: 0,017

18 3,49 ± 0,59

2,38

4,30

61 5,94 ± 1,07

0,003

2,51

7,79

HCV RNA (log10 ) Tổng số

31 5,87 ± 1,057

2,51

7,01

12 5,24 ± 1,16

3,05

6,34

vs 6: 0,009

18 6,53 ± 0,68

4,81

7,79

vs 1: 0,029

Như đã mô tả ở trên, nồng độ HCV RNA và HCVcAg có khác nhau

giữa các genotype (p = 0,003 và 0,049 tương ứng), trong đó khác biệt rõ nhất

là giữa genotype 2 và 6 cho cả 2 biến số là HCV RNA và HCVcAg, khác biệt

giữa genotype 1 và 2 không có ý nghĩa thống kê cho cả 2 biến số trên. (Bảng

3.6)

3.2.1.2 Tương quan giữa HCV RNA và HCVcAg trước điều trị

Khi xem xét mối liên quan giữa HCV RNA và HCVcAg ta thấy trong

nghiên cứu này (Hình 3.3) cho kết quả là có mối tương quan tuyến tính thuận

mức độ vừa với r = 0,491 giữa HCV RNA và HCVcAg, có 24,1% số liệu phù

hợp với mô hình (p < 0,001). Tương quan quan sát được trong nghiên cứu cho

thấy genotype 2 (màu xanh lá) có tương quan chặt nhất, rồi đến genotype 6

(màu đỏ), liên quan yếu nhất là ở genotype 1 (màu tím). Tương quan giữa

HCV RNA và HCVcAg trong nghiên cứu này có thể được phản ảnh qua

phương trình tuyến tính sau:

HCVcAg (log10 fmol/L) = 0,39 x HCV RNA (log10 IU/mL) + 0,868

Hình 3.3 Tương quan giữa HCV RNA và HCVcAg

3.2.2 Đặc điểm (động học) virus trong quá trình điều trị

3.2.2.1 Đáp ứng virus theo HCV RNA

Các đáp ứng virus theo tuổi, giới, nồng độ virus, độ xơ hóa gan và

genotype: Theo các số liệu của nghiên cứu được trình bày ở Bảng 3.7 nhóm

nghiên cứu chúng tôi thấy là tuy các đáp ứng virus RVR, EVR, ETVR có sự

khác nhau theo các nhóm tuổi, giới, độ xơ hóa gan, nồng độ virus và nồng độ

HCVcAg trước điều trị, nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p

= 0,148 – 0,905)

Bảng 3.7 Bảng đáp ứng virus theo các đặc điểm trước điều trị (n = 61)

RVR

EVR

ETVR

Có (%) Không (%)

Có (%)

Không (%)

Có (%)

Không (%)

Đặc điểm trước điều trị Giới

Nữ 26 74,3

25,7 34

97,1

2,9

97,1

2,9

Nam 21 80,8

19,2 21

80,8

19,2

80,8

19,2

Tuổi

< 40 13 86,7

13,3 15

100

0,0

≥ 40 34 73,9

26,1 43

93,5

6,5

Genotype

1 21 67,7

32,3 29

93,5

6,5

8,3

91,7

2 11 91,7

91,7

8,3

6 15 83,3

16,7 18 100,0 0

18 100,0 0

0,0

Fibroscan

≤ 14,5 36

20,0 44

97,8

2,2

97,8

2,2

> 14,5 6

66,7

33,3

88,9

11,1

88,9

11,1

APRI

≤ 1,5 40 76,9

23,1 50

96,2

3,8

96,2

3,8

> 1,5 6

75,0

25,0

87,5

12,5

87,5

12,5

HCV RNA*

< 400000 15 83,3

16,7 16

88,9

11,1

88,9

11,1

≥ 400000 32 74,4

25,6 42

97,7

2,3

97,7

2,3

HCVcAg*

3,2

≤ 3,37 25 80,6

19,4 30

96,8

3,2

96,8

6,7

> 3,37 22 73,3

26,7 28

93,3

6,7

93,3

* Giá trị trung bình của HCV RNA lúc vào ở nhóm có ETVR (58 ca) và không có ETVR (3 ca) (6,04 ± 0,92 so với 4,05 ± 2,15), và giá trị trung bình HCVcAg lúc vào ở hai nhóm có và không có ETVR (tương ứng là 3,19 ± 0,85 so với 3,09 ± 0,94) không khác biệt ý nghĩa

 Các đáp ứng virus và liên quan giữa các đáp ứng virus

Bảng 3.8 Tần số đáp ứng virus (n = 61)

Đáp ứng virus Tần số Tỷ lệ (%)

RVR

ETVR

Có Không EVR Có đáp ứng hoàn toàn Có đáp ứng một phần Không có đáp ứng Có Không 47 14 56 2 3 58 3 77 23 91,8 3,3 4,9 95,1 4,9

Qua Bảng 3.8 ta thấy tần số đáp ứng RVR là 77% đến EVR đạt tỉ lệ

91% và đến khi kết thúc điều trị thì tỉ lệ đạt ETVR đạt đến 95,1%. Có 3 bệnh

nhân bị thất bại điều trị, trong đó có 2 ca thất bại từ đầu, một ca có RVR và tái

phát trở lại ở giai đoạn EVR, và mặc dù được kéo dài thời gian điều trị đủ 12

tháng cũng không đạt thêm được một đáp ứng virus nào.

Bảng 3.9 Liên quan giữa RVR, EVR với kết cục ETVR (n = 61)

ETVR

Tổng số P Có % Không %

Có 46 97,9 0,065 1 2,1 47 RVR

Không 12 85,7 2 14,3 14

Tổng số 58 95,1 3 4,9 61

0 0 56 < 0,001 EVR Có hoàn toàn 56 100

Có một phần 2 100 0 0 2

Không 0 0 3 100 3

Tổng số 58 100 3 100 61

Quan sát Bảng 3.9 ta thấy đến 98% bệnh nhân có RVR sẽ đạt được

ETVR nhưng cũng có 85,7 % bệnh nhân không có RVR vẫn thu được ETVR

ở cuối đợt điều trị. Không như RVR bất cứ bệnh nhân nào thu được EVR sẽ

có được ETVR khi kết thúc và bệnh nhân nào thất bại trong việc đạt được

EVR thì cũng không thể có được ETVR ở cuối đợt điều trị. Theo kết quả có

được ở Bảng 3.9 ta có được các giá trị chẩn đoán của RVR và EVR như sau:

Bảng 3.10 Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán dương và âm của RVR, EVR

đối với ETVR

RVR EVR

Sensitivity (%) 79,31 100

Specificity (%) 66,67 100

PPV (%) 97,87 100

NPV (%) 14,28 100

Trong nghiên cứu này chúng tôi nhận thấy giá trị của EVR với tiên

đoán ETVR là rất mạnh, độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán âm, dương đều

là 100%. Còn với đáp ứng RVR thì độ nhạy và độ đặc hiệu kém hơn nhiều,

đặc biệt là giá trị dự đoán âm là rất thấp, có 14,28%.

3.2.2.2 Lưu đồ đáp ứng virus trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Lưu đồ 3.2 Đáp ứng virus trong nhóm nghiên cứu

61 BỆNH NHÂN

RVR (+) n = 47 RVR (-) n = 14

EVR (-) n = 1 cEVR (+) n = 44 pEVR (+) n = 2 cEVR (+) n = 12 EVR (-) n = 2

ETVR (+) n = 12 ETVR (-) n = 2 ETVR (+) n = 44 ETVR (+) n = 2

ETVR (-) n = 1

Vào tham gia nghiên cứu ban đầu có 61 bệnh nhân, sau 1 tháng điều trị

có 47 bệnh nhân chiếm 77% đạt được đáp ứng virus nhanh RVR (+), 14

người còn lại thất bại với điều này. Trong 47 người có RVR (+) thì có 46

người tiếp tục đạt được đáp ứng virus sớm EVR (+) và đạt được đáp ứng virus

cuối đợt điều trị ETVR (+), một người tái phát sớm trước tháng thứ ba và tiếp

tục tình trạng này đến hết đợt điều trị và được xếp vào nhóm thất bại điều trị.

Phía bên 14 bệnh nhân không có đáp ứng virus nhanh thì sau đó có 12 người

đạt được EVR (+) và cũng tiếp tục tiến triển tốt để thu được ETVR sau này, 2

người còn lại không đạt được EVR sau đó và cuối cùng cũng xếp vào nhóm

thất bại điều trị. (Lưu đồ 3.2)

3.2.2.3 Đáp ứng virus theo HCVcAg

 Liên quan giữa sự thay đổi HCVcAg sau 1, 3 tháng điều trị với ETVR

 Đáp ứng HCVcAg theo thời gian điều trị

Biểu đồ 3.1 Đáp ứng HCVcAg theo thời gian điều trị

Có 81,4% (48/59 trường hợp) mất HCVcAg ngay sau 1 tháng, tỷ lệ này

tăng nhanh đến 96,1% (49/51) sau 3 tháng, sau đó giảm còn 92,2% (47/51) ở

thời điểm ngưng điều trị do có 2 trường hợp HCVcAg dương tính trở lại.

Bảng 3.11 Liên quan giữa mất HCVcAg ở tháng thứ 1, 3 với việc đạt được ETVR

 Liên quan giữa mất HCVcAg ở tháng thứ 1, 3 với việc đạt được ETVR

p Đạt được mất HCVcAg

8 2 0 , 0

Sau 1 tháng (n = 59)

1 0 0 . 0 <

Sau 3 tháng (n = 51)

1 0 0 , 0 <

Khi kết thúc điều trị (n = 51)

ETVR Có % Không % 2,1 47 97,9 Có 18,2 Không 9 81,8 5,1 Tổng số 56 94,9 0 49 100 Có 100 Không 0 0 3,9 Tổng số 49 96,1 0 Có 47 100 50 50 Không 2 3,9 Tổng số 49 96,1 1 2 3 0 2 2 0 2 2 Tổng số 48 11 59 49 2 51 47 4 51

Theo số liệu thống kê của nghiên cứu này ta thấy, có 97% số bệnh nhân

mất HCVcAg ở tháng đầu tiên thu được ETVR, nhưng cũng có đến 81,8% số

bệnh nhân còn dương tính HCVcAg tháng đầu sau điều trị vẫn đạt được

ETVR cuối điều trị. Và cũng giống như HCV RNA, việc mất HCVcAg ở

tháng thứ 3 có liên quan chặt chẽ hơn với việc đạt được ETVR so với bệnh

nhân chỉ đạt được mất HCVcAg ở tháng thứ nhất. Khi kết thúc điều trị có

thêm 2 ca HCVcAg dương tính trở lại trong khi HCV RNA vẫn âm tính. Từ

kết quả Bảng 3.11 ta tính được các giá trị độ nhạy, độ đặc hiệu và các giá trị

dự báo của HCVcAg đối với kết cục ETVR như Bảng 3.12.

Bảng 3.12 Các giá trị của xét nghiệm HCVcAg với ETVR

Mất HCVcAg Sensitivity Specificity PPV NPV

Sau 1 tháng 83,93 66,67 97,92 18,18

Sau 3 tháng 100 100 100 100

Theo kết quả Bảng 3.11, Bảng 3.12 ta thấy lại một lần nữa xét nghiệm

cAg có độ nhạy, đô đặc hiệu, giá trị dự đoán dương và âm cũng tương đương

cao bằng hoặc hơn một chút so với xét nghiệm HCV RNA, và giá trị dự đoán

dương ở tháng thứ nhất tới 97,92%, còn giá trị dự đoán âm của xét nghiệm

này rất thấp ở tháng thứ nhất. Khi so sánh các giá trị của xét nghiệm HCV

RNA và HCVcAg ta thấy HCVcAg có giá trị bằng hoặc hơn xét nghiệm HCV

RNA.

3.2.3 Động học HCVcAg theo thời gian điều trị

 Diễn biến HCV RNA và HCVcAg theo 2 nhóm có và không có ETVR

theo thời gian điều trị

Hình 3.4 Động học của HCV RNA và HCVcAg ở 2 nhóm có và không có

ETVR theo thời gian điều trị

Hình 3.4 hiển thị nồng độ trung bình của HCV RNA và HCVcAg (tính

bằng log10) ở 2 nhóm có và không có ETVR theo thời gian điều trị.

- Với HCV RNA chúng ta thấy đối với bệnh nhân có ETVR thì HCV

RNA giảm nhanh hơn 2 log10 trong tháng đầu tới ngưỡng phát hiện, giảm

thêm đến dưới ngưỡng 50 IU/mL ở tháng thứ 3 và tiếp tục âm tính đến khi kết

thúc điều trị, những bệnh nhân không có đáp ứng ETVR thì chỉ giảm được 1

log10 HCV RNA và bắt đầu tăng trở lại từ tháng thứ 3.

- Với HCVcAg ta thấy diễn biến động học ở nhóm có ETVR cũng tương

tự, nhưng biên độ mạnh hơn (> 3 log10) làm cho độ dốc nhiều hơn và giữ

nguyên dưới ngưỡng phát hiện cho đến khi kêt thúc điều trị. Ở những bệnh

nhân không có đáp ứng ETVR thì HCVcAg cũng có giảm (ít hơn 2 log10)

trong tháng đầu nhưng lại tăng trở lại trước 3 tháng.

 Động học HCVcAg điển hình trên 6 bệnh nhân có đáp ứng cuối đợt

điều trị

Hình 3.5 Động học HCVcAg trên 6 bệnh nhân có đáp ứng cuối đợt điều trị

Hình 3.5 mô tả diễn biến đặc thù của 6 bệnh nhân được lấy ngẫu nhiên

trong nhóm diễn biến HCVcAg điển hình đạt được ETVR. Nồng độ HCVcAg

của các bệnh nhân này giảm nhanh trên 2 log10 đến dưới ngưỡng phát hiện và

tiếp tục âm tính đến cuối điều trị.

 Diễn biến HCV RNA và HCVcAg trên 2 bệnh nhân không có ETVR

Hình 3.6 Diễn biến HCV RNA và HCVcAg trên 2 bệnh nhân không có ETVR

Quan sát động học HCV RNA và HCVcAg trên 2 bệnh nhân không có

đáp ứng ETVR ta đều thấy có 2 kiểu đáp ứng chung cho cả HCV RNA và

HCVcAg:

- Nồng độ giảm nhưng không hết khi kết thúc điều trị

- Nồng độ giảm ở tháng thứ nhất và tăng lại ở tháng thứ 3

 Diễn biến HCVcAg trên 4 bệnh nhân còn dương tính cuối điều trị

Hình 3.7 Diễn biến HCVcAg trên 4 bệnh nhân còn dương tính cuối điều trị

Trong nghiên cứu, ngoài 2 bệnh nhân không đạt ETVR có HCVcAg

dương tính cuối điều trị, còn có 2 bệnh nhân (CA073 và CA146) mặc dù vẫn

đạt ETVR cuối điều trị (HCV RNA âm tính ngưỡng 50 IU/mL) nhưng lại có

HCVcAg dương tính trở lại ở cuối đợt điều trị. Ở 2 bệnh nhân này HCVcAg

đã giảm rất nhanh và âm tính ở tháng thứ 3 nhưng đã dương tính trở lại ở cuối

điều trị mặc dù HCV RNA vẫn âm tính.

3.2.4 Đặc điểm các trường hợp không đạt ETVR hay không mất

HCVcAg cuối điều trị

Bảng 3.13 Đặc điểm các trường hợp không đạt ETVR hay không mất HCVcAg cuối điều trị

CƠ ĐỊA

ĐÁP ỨNG

ID

PHÁC ĐỒ

RVR

Có Có

CA093 CA114 CA133 CA073 CA146

TUỔI 56 66 63 56 57

GIỚI BMI FIBROSCAN APRI 0.51 NAM 29.30 1.86 NỮ 28.04 0.69 NAM 21.72 0.41 24.14 NỮ 0.85 23.73 NỮ

EVR ETVR Peg 2a Không Không Không IFN 2a Không Không Không IFN 2a Không Không Peg 2b Peg 2a Không

Có Có

ID

GENOTYPE

M0 6.51 2.51 3.14 6.99 6.63

1 1 2 6 1

Có Có HCV RNA M3 M1 4.86 5.67 2.34 2.43 1.71 1.15 1.15 1.3 1.15 2.74

ME 4.29 5.24 1.71 1.15 1.15

6.7 22.0 - 9.1 - HCVcAg M3 2.71 2.65 - Âm Âm

ME 2.35 2.92 - 1.45 0.62

M0 M1 3.29 3.8 CA093 1.64 3.41 CA114 -1.4 2.07 CA133 Âm 3.54 CA073 CA146 0.64 3.8 M0: bắt đầu điều trị; M1, M3: sau điều trị 1, 3 tháng, ME: cuối điều trị

Có 3 trường hợp không đạt ETVR (CA093, CA114 và CA133). Trong

số không đáp ứng cuối điều trị này có 1 trường hợp tái phát thuộc genotype 2

được điều trị sử dụng sIFN (ID CA133). Cả 3 trường hợp không có ETVR

đều không giảm được 2 log10 sau 1 tháng và 3 tháng. Một trường hợp (ID

CA114) không genotype 2 không có ETVR có HCVRNA lúc đầu không cao,

nhưng HCVRNA tăng nhanh sau tháng thứ 3. Ngoài ra, có 2 trường hợp vẫn

được xếp vào nhóm có ETVR nhưng có HCVcAg dương trở lại sau khi đã âm

tính trong vòng 1 - 3 tháng. Cả 5 trường hợp này đều thuộc nhóm tuổi > 40.

3.3 Lưu đồ diễn tiến đáp ứng HCVcAg trong nghiên cứu

Theo (Lưu đồ 3.3) lưu đồ thực hiện, bệnh nhân thu nhận vào nghiên

cứu được 61 ca, sau 1 tháng có 48 ca đạt được âm tính cAg, còn 11 ca còn

dương tính và 2 ca không thực hiện được xét nghiệm HCVcAg. Trong 11 ca

còn dương tính tháng thứ nhất có 8 ca đạt được âm tính tháng thứ 3 và 7 trong

8 ca này tiếp tục âm đến cuối điều trị, có 2 ca tiếp tục dương cho đến khi kết

thúc và được xếp vào nhóm thất bại điều trị. Nhánh bên âm tính tháng thứ

nhất tiếp tục âm đến kết thúc được 39 ca, 1 ca dương tính trở lại ở cuối điều

trị mặc dù HCV RNA vẫn còn âm tính.

61 BỆNH NHÂN vào nghiên cứu

DƯƠNG TÍNH n = 11

ÂM TÍNH n = 48

KHÔNG LÀM n = 2

Lưu đồ 3.3. Diễn tiến cAg trong nhóm nghiên cứu

Sau 1 tháng

KHÔNG LÀM n = 1

ÂM TÍNH n = 8

DƯƠNG TÍNH n = 2

KHÔNG LÀM n = 7

ÂM TÍNH n = 41

Sau 3 tháng

DƯƠNG TÍNH** n = 1

DƯƠNG TÍNH* n = 1

DƯƠNG TÍNH n = 2

ÂM TÍNH n = 40

ÂM TÍNH n = 7

Kết thúc điều trị

*: HCVcAg dương lại với nồng độ thấp 4,18 fmol/L **: HCVcAg dương lại với nồng độ 28,33 fmol/L

4 Chương IV BÀN LUẬN

Trong thời gian từ tháng 3 năm 2012 đến tháng 7 năm 2013, nhóm

nghiên cứu đã quan sát được 70 bệnh nhân, có 61/70 trường hợp đủ tiêu

chuẩn phân tích theo mục tiêu của nghiên cứu, có 58/61 trường hợp đạt kết

quả đáp ứng ETVR. Kết quả đạt được về diễn biến trong quá trình điều trị,

nhất là diễn biến của HCVcAg được trình bày trong phần kết quả ở chương

III. Từ kết quả này, những nội dung cần phân tích và bàn luận được trình bày

theo trình tự sau:

4.1 Về thiết kế và phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu về diễn biến HCVcAg là nghiên cứu chưa từng thực hiện ở

Việt Nam và chưa có nhiều dữ liệu trên thế giới. Nghiên cứu nhằm quan sát

diễn biến của HCVcAg ở bệnh nhân được điều trị viêm gan C với phác đồ

chuẩn (sIFN hay PegIFN phối hợp Ribavirin), vì vậy chỉ có một nhóm bệnh,

không có nhóm so sánh. Thiết kế mô tả hàng loạt ca vì vậy là thích hợp.

Việc loại trừ những trường hợp không thực hiện được hay thất lạc mẫu

HCV RNA vì vậy là hợp lý. Tỷ lệ ETVR được trình bày là tỷ lệ phân tích

theo thiết kế đề cương (per protocol analysis), sẽ có thể cao hơn tỷ lệ phân

tích theo chủ định điều trị (intention to treat). Tuy vậy, mục tiêu của nghiên

cứu không nhằm xác định tỷ lệ mà chỉ nhằm theo dõi diễn biến HCVcAg và

so sánh diễn biến này ở nhóm có đáp ứng và không có đáp ứng virus.

Biến số HCVcAg được sử dụng với đơn vị log10 fmol/L nhằm làm mất

đi sự phân tán của số liệu khi tính theo đơn vị gốc fmol/L của xét nghiệm.

Đây là một trong các kỹ thuật được sử dụng cho các số liệu có đơn vị đo

lường với phân bố rộng từ không phát hiện được (âm tính) cho đến giá trị rất

lớn như 108-10.

Tuy HCVcAg là biến số liên tục, nhưng diễn biến theo thời gian của

HCVcAg được trình bày bằng biến số rời rạc (âm tính và dương tính), mà

không được trình bày theo giá trị tuyệt đối và giá trị trung bình do sự biến mất

quá nhanh, và phổ biến của dấu ấn HCVcAg sau 1 tháng. Tuy nhiên phân tích

cũng có sử dụng giá trị tuyệt đối ở từng nhóm đáp ứng điều trị để so sánh diễn

biến HCV RNA và HCVcAg. Trong nghiên cứu, việc so sánh tỉ lệ thường

không thực hiện vì số ca không đáp ứng quá ít.

Vì thế, cách thiết kế và chọn mẫu cũng như cách phân tích trong phần

kết quả là chọn lựa tối ưu cho tình huống nghiên cứu này.

4.2 Đặc điểm dân số nhóm nghiêm cứu

 Độ tuổi trung bình nhóm nghiên cứu là 48,1 ± 1,36 tuổi, thấp nhất

là 22 và cao nhất là 66 tuổi, trong đó độ tuổi trên 40 là chủ yếu với tỉ lệ

75,4%. Phân bố độ tuổi nhóm nghiên cứu cũng tương tự như phân bố độ tuổi

của các nghiên cứu về viêm gan C khác ở TP Hồ Chí Minh như của Trịnh Thị

Thanh Thúy[3] là 47 tuổi, của tác giả Lê Đình Vĩnh Phúc[2] cũng là 47 tuổi

với nhóm tuổi chiếm tỉ lệ cao là từ 40 – 60 tuổi với tỉ lệ 62 %, còn trong

nghiên cứu của tác giả Phạm Kiều Nguyệt Oanh[1] tỉ lệ nhóm này là 71,4%.

Điều này nói lên việc điều trị ở Việt nam thường bắt đầu khá muộn, vấn đề ở

đây rất có thể là vì lí do tài chính hoặc là do đặc điểm diễn biến thầm lặng của

bệnh VGC này.

 Trong nhóm nghiên cứu nữ chiếm tỉ lệ 57,4 %, tỉ lệ này cũng tương

đồng với tác giả Lê Đình Vĩnh Phúc[2] là 57%, và nguyên nhân có thể là yếu

tố nguy cơ cao của những phụ nữ trong nhóm nghiên cứu có tuổi sinh đẻ có

liên quan đến truyền máu và phẫu thuật trước năm 1992. Trong nghiên cứu

này, tỉ lệ nữ trong nhóm có phơi nhiễm truyền máu và phẫu thuật là 72,7 và

72,2% tương ứng. Tỉ lệ nữ hay nam nhiều hơn ít nhiều có lẽ không ảnh

hưởng đến kết quả diễn biến HCVcAg đáng kể.

 Mức độ xơ hóa gan: để đánh giá mức độ xơ hóa gan trong nhóm

nghiên cứu, chúng tôi sử dụng 2 chỉ số đánh giá là Fibroscan và APRI, kết

quả cho thấy cả 2 chỉ số này cho kết quả khá đồng nhất. Với Fibroscan tỉ lệ xơ

hóa các giai đoạn là 83,6%, tỉ lệ xơ gan là 16,4%, còn đánh giá bằng tỉ số

APRI thì 2 tỉ lệ này tương ứng là 86,7% và 13,3%. Tỉ lệ xơ gan trong nghiên

cứu này (13,3%) cao hơn trong nghiên cứu của tác giả Lê Đình Vĩnh Phúc[2]

là 6,7% là vì tác giả này xếp loại xơ gan với chỉ số APRI ≥ 2, còn chúng tôi

xếp loại xơ gan với chỉ số APRI là 1,5. Khi so sánh với một tác giả khác là

Phạm Thị Thu Thủy, Trung tâm Medic (số liệu không công bố) trong 2

nghiên cứu điều trị bệnh nhân VGC mạn genotype 1,6 thì tỉ lệ xơ gan của

chúng tôi thấp hơn khá nhiều là 25,9 – 28,3%, sự khác biệt này có thể là do

khác biệt về cách chọn bệnh hơn là do khác nhau về phân bố genotype.

 Về thời gian biết nhiễm HCV trong nhóm nghiên cứu rất thay đổi,

từ 1 tháng đến 17 năm, trung bình là 20,1 ± 4,2 tháng. Kết quả này cũng

giống với tác giả Lê Đình Vĩnh Phúc[2] với thời gian biết nhiễm từ nửa tháng

đến 15 năm, trung bình là 23 ± 3,1 tháng. Có tới 47,5% số bệnh nhân mới biết

nhiễm HCV trong vòng 6 tháng gần đây, cho thấy một tỉ lệ lớn bệnh nhân

được chẩn đoán nhiễm HCV vẫn chưa có biểu hiện lâm sàng bệnh gan trước

đó. Như vậy, có thể nào có 1 tỉ lệ trong số 47,5% trường hợp được phát hiện

dưới 6 tháng này thuộc phân loại viêm gan C cấp được chọn nhầm vào nghiên

cứu hay không? Nếu phân loại nhầm và điều trị viêm gan cấp bằng phác đồ

chuẩn 12 tháng như VGC mạn thay vì chỉ đơn trị viêm gan cấp với IFN hay

PegIFN đơn trị thì tỷ lệ thành công chung cũng cao hơn dự kiến. Như vậy kết

quả quan sát được về diễn biến thải trừ HCVcAg có bị ảnh hưởng hay không?

Vì vậy, việc so sánh tỉ lệ có xơ hóa gan nặng trong hai nhóm được chẩn

đoán dưới và trên 6 tháng như trình bày trong Bảng 3.3 phần nào trả lời được

thắc mắc có hay không có nhầm lẫn VGC câp trong nhóm nghiên cứu. Có thể

quan sát thấy trong 23 bệnh nhân được xếp vào nhóm fibroscan phân loại có

xơ hóa gan nặng, thì tỷ lệ được chẩn đoán trong vòng 6 tháng chiếm đến

56,5% nhiều hơn so với tỷ lệ 43,5% trong nhóm đã được chẩn đoán trên 6

tháng. Điều này cho thấy tuy mới được chẩn đoán trong vòng 6 tháng nhưng

phần lớn bệnh nhân ở nhóm này đã có tổn thương gan kéo dài nhiều năm

trước; đồng nghĩa với chẩn đoán VGC ở các bệnh nhân thuộc nghiên cứu là

VGC mạn và ít có khả năng bị phân loại nhầm từ những trường hợp VGC

cấp.

 Chỉ số BMI: trong nhóm nghiên cứu có chỉ số BMI trung bình là 22,86

± 0,32 thuộc nhóm có cân nặng trung bình (BMI < 25), tỉ lệ dư cân ít với

13,1%. Chỉ số BMI trong nhóm nghiên cứu cũng giống với nghiên cứu của

tác giả Lê Đình Vĩnh Phúc[2] nghiên cứu trên 100 bệnh nhân nhiễm HCV có

chỉ số BMI là 22,89 ± 2,97.

 Tỷ lệ được sử dụng phác đồ PegIFN trong nghiên cứu khá cao, đến

85%, với ưu thế là PegIFN-α 2a. Tỷ lệ sử dụng phác đồ với PegIFN này cao

hơn nhiều so với nghiên cứu của các tác giả trước đây (PKN Oanh, VM

Quang), cho thấy xu thế sử dụng PegIFN có tăng thêm so với trước. Sự gia

tăng này có thể ảnh hưởng đến kết quả điều trị với xu hướng tăng đáp ứng khi

so sánh về đáp ứng điều trị, tuy nhiên nghiên cứu không có mục tiêu so sánh

hiệu quả của các phác đồ có hay không có PegIFN.

 Từ những đặc điểm dân số, dịch tễ và cơ địa của bệnh nhân

nhóm nghiên cứu được phân tích ở trên có thể kết luận là đặc điểm dân số

nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự các dân số VGC của các nghiên cứu

khác tiến hành ở Thành phố Hồ Chí Minh và như vậy kết quả của nghiên cứu

này có thể dùng để suy đoán cho các bệnh nhân VGC khác đang được theo

dõi và điều trị ở Thành phố Hồ Chí Minh.

4.3 Đặc điểm virus trước điều trị

4.3.1 Đặc điểm genotype

Nghiên cứu về sinh học phân tử phân tích trình tự các nucleotide của

HCV đã tìm thấy có sự khác biệt rất lớn về phân bố các chủng HCV trên thế

giới. Hiện nay, người ta đã nhận diện được 6 genotype và 83 subtype.[66]

Genotype 1, 2 và 3 phân bố khắp nơi. Riêng genotype 6, phân bố chủ yếu tại

Khu vực Đông Nam Á, như Singapore, Lào, Thái Lan, Việt Nam, Myanmar

và các khu vực lân cận như Trung Hoa lục địa, Hồng Kông, Đài Loan và

Macao. Phân bố genotype 6 tại Việt Nam và Myanmar, nơi được xem là lưu

hành cao nhất của genotype 6 có thể đến 50%.[11] Một số vùng như đông bắc

Thái Lan có tỷ lệ genotype 6 ở người cho máu là 31%.[35] Tỷ lệ genotype 6

cũng được báo cáo cao ở người Mỹ và Canada gốc Việt nam (Li 2009, Lu

2007, Nguyen 2010).[44, 46, 60]

Theo kết quả trình bày ở Bảng 3.5, có 3 genotype được ghi nhận trong

nhóm bệnh nhân nghiên cứu là 1,2 và 6. Không quan sát được các genotype

khác như 3, 4, 5. Tỉ lệ bệnh nhân VGC genotype 1 nhiều nhất là 50,8%, tiếp

theo là genotype 6 với 29,5% và ít nhất là genotype 2 với 19,7%. Kết quả này

cũng giống với kết quả của 2 tác giả khác là Phạm Kiều Nguyệt Oanh[1] công

bố năm 2011 và tác giả Lê Đình Vĩnh Phúc[2] năm 2013 với các tỉ lệ % tương

ứng: genotype 1 là 55,2 và 56,6; genotype 6 là 29,9 và 24,5 và cuối cùng là

genotype 2 với tỉ lệ 14,9 và 18,9.

Tuy nhiên, trong nghiên cứu của Phạm Đức Anh và cộng sự (2009)

thực hiện trên mẫu máu của người cho máu tại Viện Huyết học và Truyền

máu Hà Nội, có phát hiện được tỷ lệ khoảng 5,8% thuộc genotype 3.[65]

Phân bố genotype của dân số nghiên cứu này cũng tương tự với dân số

nghiên cứu của các tác giả khác ở Việt Nam như của tác giả Phạm Hùng

Vân[4] (năm 2009) tỉ lệ genotype 1, 6, 2 tương ứng là: 71,0%, 18,6% và

10,3%; của Phạm Thị Thu Thủy, Trung tâm Medic báo cáo tỉ lề genotype

trong 2 nghiên cứu điều trị VGC mạn năm 2006 và 2007 (số liệu không công

bố) tương ứng là genotype 1: 59,2 và 69,2%, genotype 6: 29,9 và 20,5%,

genotype 2: 10,9 và 10,3%.

Bằng kỹ thuật PCR dựa trên trên tính chất của vùng core và vùng

NS5B, nhóm nghiên cứu của Phạm Đức Anh cũng đầu tiên công bố phát hiện

có lưu hành của genotype 6 tại Việt Nam với tỷ lệ đáng chú ý và rất khác biệt

so với các công bố nêu trên. Theo nghiên cứu[65] của Phạm Đức Anh (2009),

genotype 6a chiếm 37,1%, 6e chiếm 8,6% và 6l là 1,4%. Nghiên cứu của

nhóm Phạm Hùng Vân (2011) xác định genotype dựa trên kỹ thuật giải trình

tự của vùng NS5B cũng xác định tỉ lệ genotype 6 là 54,4%, genotype 1 là

30,4%, genotype 2 là 15,2 %.[66]

So sánh các nghiên cứu với nhau có thể hiều được sự khác biệt trong

kết quả phân loại genotype là do khác nhau về tính chất của vùng gen được sử

dụng khi phân loại genotype. Các kết quả thực hiện với kỹ thuật PCR dựa trên

tích chất của vùng 5’UTR có thể có phân loại nhầm genotype 6 thành

genotype 1 làm cho tỉ lệ genotype 1 trong quần thể nhiễm HCV sẽ cao hơn

giả tạo. Vì vậy, phân bố genotype của dân số nghiên cứu với 50% được xếp

vào nhóm genotype 1 như phần kết quả chắc chắn vẫn còn lẫn thêm genotype

6 bị phân loại nhầm do kỹ thuật. Đáp ứng điều trị quan sát được vì vậy cũng

có thể cao hơn nếu dân số điều trị có nhiều genotype 6 hơn do tỷ lệ thành

công của genotype 6 vốn cao hơn genotype 1.

4.3.2 Nồng độ HCV RNA trước điều trị

Theo kết quả trình bày trong Bảng 3.5 và Bảng 3.6 thì trong nghiên cứu

này đa số bệnh nhân (70,5%) có nồng độ virus trước điều trị cao ≥ 400.000

IU/mL và khi tính ra log10 thì nồng độ trung bình nhóm nghiên cứu là 5,94 ±

1,07 log10 IU/mL. Khi quan sát phân bố nồng độ HCV RNA theo genotype thì

ta thấy như sau (Hình 3.2):

 Genotype 1: phân bố nồng độ HCV RNA trải dài từ thấp 2,51 log10 đến

cao là 7,01 log10, trong đó có tập trung nhiều (11 bệnh nhân) ở khoảng 6,5 –

7,0 log10, tạo nên 1 giá trị trung bình của nhóm này là 5,87 ± 1,06 log10.

 Genotype 2 phân bố nồng độ HCV RNA cũng trải đều cho các nồng độ

từ 3,05 – 6,34 log10 tạo nên một trung bình nhóm là 5,24 ± 1,16 log10.

 Genotype 6 phân bố HCV RNA tập trung ở phía nồng độ cao từ 4,81 –

7,79 log01 tạo thành trung bình nhóm này là 6,53 ± 0,68 log10.

Khi so sánh 3 nhóm thì genotype 6 có nồng độ HCV RNA cao nhất và

khác biệt có ý nghĩa với genotype 1 và 2 với p tương ứng là 0,029 và 0,009.

Genotype 1 và 2 có nồng độ HCV RNA khác nhau không có ý nghĩa thống kê

(Bảng 3.6)

4.3.3 Nồng độ HCVcAg trước điều trị

Theo kết quả trình bày ở Bảng 3.5, nồng độ HCVcAg trung bình trong

nghiên cứu này là 3,19 ± 0,85 log10 fmol/L, trung vị là 3,37 log10, thấp nhất là

0,22 và cao nhất là 4,3 log10. Theo phân loại dương tính > 3 fmol/L hay >

0,477 log10 fmol/L của nhà sản xuất (Abbott) thì trong nghiên cứu có 1 bệnh

nhân có HCVcAg âm tính ngay từ đầu, đây là 1 ca nữ, genotype 1, tải lượng

HCV RNA ban đầu là 2,07.106 IU/mL, bệnh nhân được điều trị phác đồ IFN-

α 2a phối hợp RBV trong 12 tháng, kết quả bệnh nhân âm tính HCV RNA

(không phát hiện với ngưỡng 15 IU/mL) và âm tính HCVcAg (không phát

hiện) ngay sau một tháng điều trị và duy trì kết quả trên tới cuối điều trị.

Kết quả phân bố nồng độ HCVcAg theo genotype cũng tương tự phân

bố HCV RNA, chứng tỏ có tương quan giữa 2 dấu ấn virus HCV RNA và

HCVcAg. (Hình 3.2)

Trong nghiên cứu này nồng độ HCVcAg trung bình của genotype 6 là

cao nhất với 3,49 ± 0,59 log10, tiếp đến là genotype 1 bằng 3,19 ± 0,95 log10,

cuối cùng là genotype 2 bằng 2,72 ± 0,72 log10, trong đó sự khác biệt giữa

genotype 6 và genotype 2 là có ý nghĩa thống kê (p = 0,017).

4.3.4 Tương quan giữa HCV RNA và HCVcAg

Trong nghiên cứu này, có thể thấy có sự tương đồng vế phân bố mật độ

của HCV RNA và HCVcAg ở cả 3 phân nhóm genotype. (Hình 3.2) Xét đến

mức độ tương quan giữa hai tính chất virus trên, HCV RNA và HCVcAg có

mối tương quan tuyến tính thuận, mức độ vừa với r = 0,491 (p < 0.001). Khi

so sánh với một số nghiên cứu của các tác giả khác thì thấy mức độ tương

quan HCV RNA và HCVcAg trong nghiên cứu này yếu hơn. Theo tác giả khá

nổi tiếng là Magali Bouvier-Alias công bố kết quả nghiên cứu của mình năm

2002,[9] có mối tương quan rất chặt với r = 0,92 giữa HCV RNA và HCVcAg

và phương trình hồi quy cho tương quan này cho thấy tỉ lệ liên quan giữa mức

độ sao chép của HCV (HCVRNA) với nồng độ HCVcAg là 1pg/mL HCVcAg

tương đương với khoảng 7.688 IU/mL HCV RNA. Tuy nhiên giá trị HCVcAg

trong nghiên cứu của Magali có ngưỡng là 2,66 ± 0,48 pg/mL như vậy xét

nghiệm HCVcAg trong nghiên cứu của tác giả trên không phát hiện được sao

chép của HCV RNA ở mức 16.631 ± 3.374 HCV RNA IU/mL (gần đến mức

20.000 HCV RNA IU/mL). Như vậy theo nghiên cứu của Magali BA, liên

quan giữa HCV RNA và HCVcAg trong nghiên cứu này chỉ nằm trong một

khoảng hẹp do số liệu tập trung nên liên quan chặt là dễ đạt được.

Theo như kết quả phân bố nồng độ HCV RNA và HCVcAg theo

genotype thu được trong nghiên cứu của chúng tôi thì phân bố của 2 giá trị

này hoàn toàn giống nhau (như đã trình bày trong phần đặc điểm HCV RNA

trước điều trị). Khi nghiên cứu có so sánh phân bố mật độ HCV RNA và

HCVcAg theo genotype có thể quan sát được phân bố bố thật sự HCV RNA

và HCVcAg của genotype 2 và genotype 6. Tuy nhiên ở nhóm được phân loại

là genotype 1 theo cơ sở vùng 5’UTR có thể sẽ có hình ảnh hỗn hợp của

genotype 1 và genotype 6, không thể hiện đúng tính chất đặc thù của

genotype. (Hình 3.2)

Trong nghiên cứu của chúng tôi ngưỡng HCVcAg theo công bố của

nhà sản xuất là 3 fmol/L (tương đương 0,06 pg/mL và xấp sỉ 440 IU/mL HCV

RNA. Trong khi đó, mật độ HCV RNA có khoảng phân bố rộng hơn như vậy

số liệu sẽ trải dài hơn, vì vậy liên quan HCV RNA và HCVcAg trên một mẫu

nhỏ kém hơn nghiên cứu của Magali BA.

4.4 Đặc điểm động học virus trong qua trình điều trị

4.4.1 Đặc điểm HCV RNA

Lưu đồ 3.2 thể hiện diễn biến của đáp ứng HCV RNA theo thời gian

điều trị, chỉ có 77,05% (47/61) số bệnh nhân đạt được RVR sau 1 tháng điều

trị, trong số này có 97,87% bệnh nhân tiếp tục đạt EVR sau 3 tháng điều trị

và tiếp tục có ETVR khi kết thúc điều trị. Các nghiên cứu trên thế giới đã xác

định liên quan giữa RVR với SVR theo ở cả 2 nhóm thời gian điều trị 6 hay

12 tháng. Theo nghiên cứu của Yu ML (2008) trên bệnh nhân genotype 1, tỉ

lệ đạt SVR sau khi đã đạt RVR vào 1 tháng sau điều trị ở nhóm điều trị 24 và

điều trị 48 tuần là 88,9% và 100%.[102] Tỉ lệ có SVR trên bệnh nhân đạt

được RVR ở 1 nghiên cứu khác của cùng tác giả trên 150 bệnh nhân genotype

2 điều trị 16 tuần và 24 tuần cũng tương đương nhau là 100% và 98%.[103]

Trong nghiên cứu này có 14/61 bệnh không đạt RVR vẫn có 12/14

bệnh nhân (85,7%) tiếp tục đạt EVR và ETVR sau đó. Tỉ lệ đạt ETVR tăng

thêm 19,7% (12/61) thuộc nhóm không đạt RVR. So sánh với 1 nghiên cứu

khác ở Tây Ban Nha[73] trên 165 bệnh nhân không có RVR điều trị

PegIFN/RBV (149 bệnh nhân là genotype 1) cuối cùng vẫn có 101/165 bệnh

nhân (61%) đạt được ETVR. Như vậy RVR là yếu tố tiên lượng cho đáp ứng

ETVR chứ không có ý nghĩa là yếu tố tiên lượng thất bại điều trị. Về tỉ lệ có

đáp ứng kéo dài SVR trên 165 bệnh nhân không đạt RVR trong nghiên cứu tại

Tây Ban Nha[73] của tác giả Sánchez-Tapias JM và cs (2006), có 61% bệnh

nhân (101/165) không đạt RVR tiếp tục có đáp ứng thêm và đạt ETVR. Trên

101 bệnh nhân có ETVR (+)/RVR(-) này, có đến 48 trường hợp (48/101,

47,5%) tái phát làm cho tỉ lệ đạt được SVR chỉ còn 53/165 bệnh nhân (32%)

ở bệnh nhân không đạt RVR. Nếu áp dụng tỷ lệ tái phát này vào nghiên cứu

của chúng tôi thì dự đoán có thêm 6/12 bệnh nhân không đạt được RVR trưóc

đó hy vọng đạt EVR và ETVR, tương đương với khoảng 10% (6/58) bệnh

nhân có ETVR bị tái phát không đạt được SVR, khi đó tỉ lệ SVR trong nghiên

cứu này sẽ giảm dưới 85% (95,1% - 10,34%).

Tiếp tục Lưu đồ 3.2, 100% (58/58) bệnh nhân đạt được EVR (bất kể

trước đó có đạt RVR hay không) đều có ETVR ở cuối đợt điều trị. Ngược lại

tất cả bệnh nhân (3/3) không đạt EVR thì không có được ETVR ở cuối điều

trị. Điều này cũng phù hợp với nhận xét của các nghiên cứu khác trên thế

giới[16] và phù hợp với khuyến cáo của AASLD 2009 và APASL 2007 rằng

có thể ngưng điều trị mà không sợ bỏ mất cơ hội đạt thêm được đáp ứng SVR

nếu bệnh nhân không đạt được EVR.

Đến cuối điều trị, trong nhóm có 58/61 bệnh nhân đạt được ETVR, tỉ lệ

là 95,1%. Tỉ lệ này có cao hơn khi so sánh với các nghiên cứu trước đây cùng

tại Bệnh viện Nhiệt đới. Trong nghiên cứu trên 88 bệnh nhân điều trị VGC

của tác giả Phạm Kiều Nguyệt Oanh, tỉ lệ ETVR là 79,5% (70/88 bệnh nhân),

tuy nhiên chỉ có 30,5% số bệnh nhân điều trị phác đồ PegIFN/VBR. Nghiên

cứu này quan sát được tỉ lệ dùng phác đồ có PegIFN là 85%. Sự khác nhau về

tỉ lệ sử dụng PegIFN có lẽ có ảnh hưởng trên sự khác nhau về tỉ lệ đạt ETVR.

Mặt khác, tỉ lệ đạt được SVR trong một số nghiên cứu ở châu Á cũng khá cao

(79 đến 100%) (Bảng 4.1).

Bảng 4.1. Tỉ lệ đáp ứng với điều trị PegIFN/RBV

Tác giả

Quốc gia Số ca Genotype và tải lượng

Tỉ lệ SVR (%)

Yu và cs[102] Liu và cs[45]

Thời gian điều trị (tuần) 48 24

Đài loan Đài loan

200 308

79 94

Yu và cs[102]

Đài loan

200

virus 1 Tải lượng virus thấp và có RVR Tải lượng virus thấp và có RVR

2 và 3

Hàn Quốc Đài loan Đài loan

Có RVR

Hồng Kông

Lee và cs[42] Yu và cs[103] Yu và cs[103] Fung và cs[23]

24 24 16 48

86 150 150 42

94 95 100 86

6

4.4.2 Đặc điểm động học của HCVcAg trong quá trình điều trị

 Động học chung của HCVcAg trong nhóm nghiên cứu phân bố theo

đáp ứng cuối điều trị trình bày trong Hình 3.4. Theo Hình 3.4 có thể nhận

thấy như sau:

- Khởi điểm của HCVcAg ở 2 nhóm bệnh nhân có và không có đáp ứng

ETVR trong nghiên cứu không khác nhau với nồng độ HCVcAg nhóm có

ETVR là 3,19 và nhóm không đạt ETVR là 3,09 log10 fmol/L.

- Sự khác nhau ở nhóm có và không có ETVR đã có thể quan sát được

từ tháng thứ 1, thể hiện bằng biên độ giảm HCVcAg hay độ dốc của HCVcAg

sau 1 tháng. Nhóm có ETVR có giảm mạnh HCVcAg hơn (3 log10), nhóm

không có ETVR cũng có giảm HCVcAg nhưng biên độ giảm không nhiều

(1,91 log10 fmol/l) làm cho độ dốc ít hơn (Hình 3.4).

- Đến tháng thứ 3 thì có thì có sự khác biệt rõ rệt về diễn biến của

HCVcAg ở 2 nhóm ETVR. Ở nhóm có ETVR, nồng độ HCVcAg tiếp tục

giảm thêm đến mức tối đa (gần mức bằng 0 fmol/L) ở cuối tháng thứ 3 và tiếp

tục duy trì nồng độ này đến cuối điều trị. Sau 3 tháng, đường biểu diễn như có

vẻ tăng lại ở nhóm có đáp ứng ETVR, nhưng chính xác hơn là do có 2 bệnh

nhân có HCVcAg tăng trở lại mặc dù bệnh nhân vẫn có ETVR và HCV RNA

ở dưới ngưỡng phát hiện. Hai trường hợp này được trình bày chi tiết ở phần

kết quả (Bảng 3.11, Bảng 3.13 và Hình 3.7). Ở nhóm không có ETVR thì

đường biểu diễn HCVcAg tăng trở lại từ sau 3 tháng, tức là nồng độ HCVcAg

ở nhóm này bắt đầu tăng trở lại ngay sau tháng thứ nhất và cũng đạt đỉnh

nhưng vẫn thấp hơn nồng độ HCVcAg trước điều trị (0,41 log10 fmol/l) và

duy trì trạng thái dương tính ở nồng độ này đến cuối điều trị. Như vậy trong

suốt quá trình điều trị HCVcAg không bao giờ giảm quá 2 log10 đối với những

bệnh nhân không có đáp ứng ETVR và mức giảm nhiều nhất là gần 1,91 log10

fmol/l ở tháng thứ nhất sau đó HCVcAg tăng trở lại tối đa ở tháng thứ 3 và

vẫn bị ức chế ở nồng độ thấp hơn trước điều trị.

 Diễn tiến HCVcAg có thể phân ra làm 3 nhóm hình thái chính diễn tiến

HCVcAg chính trong quá trình điều trị.

 Nhóm có đáp ứng ETVR (Hình 3.5)

Với các bệnh nhân có diễn tiến thuận lợi, đa số bệnh nhân giảm ngay

xuống dưới ngưỡng phát hiện trong vòng tháng đầu. Một số ít trường hợp có

giảm nhanh nhưng còn trên ngưỡng phát hiện sau 1 tháng, nhưng tất cả trở

thành âm tính sau 3 tháng ở mức xấp xỉ 0 fmol/L và âm tính kéo dài đến khi

kết thúc điều trị.

 Nhóm không có đáp ứng ETVR (Hình 3.6): Ở nhóm không có đáp

ứng ETVR, cũng quan sát được có 2 kiểu diễn biến HCVcAg

- Kiểu 1: HCVcAg giảm nhiều (> 2 log10 fmol/l) trong tháng đầu nhưng

không xuống đến mức âm tính, sau đó tăng nhanh trở lại vào tháng thứ 3 và

tiếp tục tăng đến cuối điều trị. Đây là 1 trường hợp nam (CA 093), lớn tuổi,

genotype 1, có tải lượng virus ban đầu cao, điều trị PegIFN-α 2a/RBV,

HCVRNA vẫn không giảm đáng kể và không có bất cứ 1 đáp ứng virus nào

trong suốt 48 tuần điều trị (Bảng 3.13, Hình 3.6)

- Kiểu 2: HCVcAg giảm dần nhưng chậm suốt quá trình điều trị, giảm

được >2 log10 fmol/l khi kết thúc điều trị nhưng không âm tính cuối điều trị.

Đây là trường hợp bệnh nhân nữ (CA 114), lớn tuổi, genotype 1, nồng độ

virus ban đầu thấp, điều trị sIFN-α 2a/RBV. Đây là trường hợp thất bại mà có

HCV RNA và HCVcAg đi ngược chiều nhau nên cần theo dõi tiếp sau kết

thúc điều trị (Bảng 3.13, Hình 3.6)

 Nhóm không mất HCVcAg cuối điều trị (Bảng 3.13, Hình 3.7)

Ngoài những trường hợp không đạt ETVR, có 2 trường hợp vẫn đạt

ETVR nhưng có HCVcAg dương tính trở lại cuối điều trị với nồng độ thấp.

Bệnh nhân nữ (CA073), cao tuổi, genotype 6, tải lượng virus ban đầu

cao, điều trị PegIFN-α 2b/RBV, có RVR nhưng nồng độ virus rất thấp sau 1

tháng (còn phát hiện được, HCVRNA 20 IU/mL). Bệnh nhân CA146 là nam,

cao tuổi, nồng độ virus ban đầu cao, genotype 1, điều trị PegIFN-α 2a/RBV,

không đạt RVR, HCVcAg sau 1 tháng cũng còn dương nồng độ rất thấp. Cả 2

ca này đều có HCVcAg âm tính sau 3 tháng nhưng gia tăng trở lại cuối điều

trị với giá trị dương rất thấp tuy HCV RNA vẫn còn âm tính. Việc theo dõi

diễn biến tiếp theo có thể giúp cho trả lời câu hỏi liệu HCVcAg có gia tăng

trở lại trước HCVRNA và báo hiệu tái phát hay không? Giới hạn thời gian

của nghiên cứu chưa thể làm sàng tỏ hơn diễn biến và liên quan trong trục

thời gian của hai biến số virus trên.

 Qua các phân tích động học trên, chúng tôi có thể tóm tắt động học

virus trong nhóm nghiên cứu như sau: (Hình 3.4)

 Về diễn biến của HCV RNA:

o Ở nhóm ETVR (+): HCV RNA giảm nhanh và âm tính sau 1

tháng đầu và tiếp tục âm tính đến cuối điều trị.

o Ở nhóm ETVR (-): HCV RNA cũng giảm trong tháng đầu nhưng

biên độ giảm dưới 2 log10, tất cả đều dương tính trở lại sau 3

tháng.

 Về diễn biến của HCVcAg:

o Ở nhóm ETVR (+): HCVcAg giảm nhanh và âm tính trong vòng

1 tháng đầu, và tiếp tục âm tính đến cuối điều trị.

o Ở nhóm ETVR (-): HCVcAg cũng giảm, nhưng dưới 2 log10

trong vòng tháng đầu, rồi bắt đầu sớm tăng trở lại sau 1 tháng.

 Hình thái động học của 2 giá trị HCV RNA và HCVcAg là hoàn toàn

giống nhau, nhưng có vẻ là diễn tiến HCVcAg xảy ra trước.

 Khi so sánh động học HCVcAg trong nhóm nghiên cứu với các tác giả

khác chúng tôi thấy có những đặc điểm giống và khác nhau tùy theo nghiên

cứu.

 Các nghiên cứu phù hợp

- Nghiên cứu của Eiji Tanaka[86] và cộng sự năm 1996 trên 26 bệnh

nhân VGC mạn điều trị sIFN-α, có 11 bệnh nhân có đáp ứng điều trị thấy

HCVcAg (-) ngay trong 2 tuần đầu và tiếp tục duy trì đến cuối điều trị. Đồng

thời, trên 16 bệnh nhân không đáp ứng điều trị vẫn có giảm nhanh HCVcAg

trong vòng 2 tuần đầu, sau đó 25% có HCVcAg tăng trở lại sau 1 tháng và

100% có HCVcAg tăng trở lại sau 6 tháng

Hình 4.1. Diễn tiến HCVcAg trên 26 bệnh nhân VGC mạn điều trị sIFN-α

- Nghiên cứu tiếp theo cũng của Eiji Tanaka và cộng sự năm 2000,[87]

trên 48 bệnh nhân VGC mạn điều trị bằng sIFN-α cũng cho thấy một động

học của HCVcAg rất giống với diễn biến của HCVcAg trong nghiên cứu này.

(Hình 1.9)

- Nghiên cứu của Maynard M[49] và cộng sự năm 2003 cũng cho hình

ảnh động học ở hai nhóm ETVR dương và ETVR âm tương tự nghiên cứu

của chúng tôi với sự giảm nhanh HCVcAg trong 3 tháng đầu và gia tăng trở

lại HCVcAg từ sau 3 tháng ở nhóm không có ETVR (Hình 1.10).

- Nghiên cứu của Pivert A và cộng sự năm 2006[67] trên bệnh nhân

VGC mạn, đồng nhiễm HIV, genotype 1, 2, 3, 4, 5 được điều trị PegIFN/RBV

cũng cho ra một kết quả diễn tiến HCVcAg tương tự nhóm nghiên cứu (Hình

4.2).

Hình 4.2. Động học HCV RNA và HCVcAg trên bệnh nhân VGC mạn đồng

nhiễm HIV được điều trị PegIFN/RBV

 Những nghiên cứu có khác biệt

- Nghiên cứu của tác giả Magali B.A cũng đã đề cập về 2 pha đáp ứng

HCVcAg trên bệnh nhân điều trị VGC mạn bằng IFN-α có hoặc không kết

hợp RBV. Magali có nhận xét rằng pha 1 xảy ra rất sớm ngay trong ngày đầu

điều trị, liên quan đến hoạt động ức chế trực tiếp việc tổng hợp RNA,

HCVcAg và phóng thích virus. Pha 2 xảy ra từ ngày thứ 2 của điều trị trở đi,

liên quan đến hiện tượng chết tế bào nhiễm HCV theo chương trình

(apoptosis). Như vậy quan sát của Magali còn thấy được động học của

HCVcAg từ rất sớm sau điều trị.

- Nghiên cứu của tác giả Pascal Veillon[93] trên 144 bệnh nhân VGC

mạn điều trị IFN đơn trị hoặc kết hợp RBV cho thấy các kiểu đáp ứng

HCVcAg như hình Hình 1.8. Theo kết quả của nghiên cứu của Veillon P ghi

nhận trong Hình 1.8, HCVcAg trong nhóm không đáp ứng (không đạt SVR)

tăng trở lại sau tháng thứ 6, chậm hơn trong nghiên cứu của chúng tôi bắt đầu

tăng trở lại ngay sau tháng thứ 1.

 Nhìn chung, diễn biến HCVcAg trên đây đều phù hợp với đáp

ứng virus SVR. Có khác biệt về diễn biến HCVcAg ở hai nhóm có ETVR hay

SVR ở mức độ quan sát và ghi nhận, chưa đạt đến ý nghĩa thống kê và cũng

chưa được lý giải bằng các đáp ứng tế bào hay miễn dịch khác.

Việc có thể sử dụng HCVcAg là xét nghiệm như yếu tố dự báo tái phát

sớm hơn HCVRNA hay không còn cần theo dõi thêm nhiều trường hợp hơn

và thời gian theo dõi dài hơn đề xác định các giá trị dự báo âm tính và giá trị

phát hiện tái phát sau điều trị.

Tuy HCVcAg có tương quan tốt và có giá trị dự báo tốt ETVR, cũng

không thể thay thế cho chuẩn vàng là HCVRNA trong theo dõi điều trị.

Nhưng việc kết hợp hai dấu ấn này vào những thời điểm khác nhau trong quá

trình điều trị hy vọng có thể cho những thông tin dự báo tái phát sớm hơn,

nhất là trong những trường hợp cần ra những quyết định quan trọng như rút

ngắn điều trị cho bệnh nhân đáp ứng sớm hay chấm dứt điều trị cho bệnh

nhân không có đáp ứng.

KẾT LUẬN

Qua theo dõi diễn diến đáp ứng điều trị 61 trường hợp viêm gan C mạn

(85,2% sử dụng Peg-IFN và RBV), có thể rút ra các kết luận sau:

1. Có tương quan giữa HCVcAg và HCVRNA trước điều trị, hệ số tương

quan r = 0,491. Mật độ HCVcAg ở bệnh nhân nhóm genotype 6 cao hơn

nhóm genotype 2. Không có khác biệt về mật độ HCVcAg theo giới, tuổi và

mức độ xơ hóa gan.

2. Tỷ lệ mất HCVcAg sau 1 tháng, 3 tháng và khi ngừng điều trị là

81,4%, 96,1% và 92,2% .

3. Diễn biến của HCVcAg trong quá trình điều trị tương tự như diễn biến

của HCVRNA trong dân số chung và trong riêng từng nhóm có ETVR và

không có ETVR.

4. HCVcAg giảm ngay sau 1 tháng ở tất cả trường hợp có ETVR và

không có ETVR. HCVcAg sau 1 tháng có giá trị dự báo dương (PPV =

97,92%) cho ETVR tốt.

5. HCVcAg tăng trở lại sớm trong vòng 3 tháng ở nhóm không đạt ETVR.

HCVcAg sau 3 tháng có giá trị dự báo âm (NPV = 100%) và dương (PPV =

100%) cho ETVR tốt.

6. Chưa thể thay thế HCV RNA bằng HCVcAg ở những mốc quan trọng

như trong đánh giá đáp ứng RVR và EVR nhưng có thể dùng để dự báo tái

phát sớm.

HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI

Đề tài thực hiện trong thời gian giới hạn, nhưng nhu cầu phân tích diễn

biến HCVcAg trong quá trình viêm gan C lại cần theo dõi bệnh nhân cho đến

SVR ít nhất là 6 tháng sau. Vì thế đề tài chỉ mới ngừng lại ở mức độ theo dõi

HCVcAg đến khi ngưng điều trị, tức là chỉ mới trả lời được một phần của câu

hỏi. Nếu theo dõi được dài hơn, hy vọng xét nghiệm ELISA chẩn đoán hiện

diện kháng nguyên HCVcAg này có thể có ứng dụng ý nghĩa hơn để chẩn

đoán tái phát cho nhóm bệnh nhân sau khi ngưng điều trị.

Do hạn chế về kinh phí để chi trả cho bệnh nhân nên nghiên cứu đầu

tiên này chưa theo dõi được bệnh nhân sát hơn trong những ngày đầu của

bệnh. Nếu có được những thông tin trong những ngày đầu hy vọng cho những

dự báo tốt hơn.

Cũng còn một vài trường hợp mất các mẫu huyết thanh theo dõi

HCVcAg rất đáng tiếc lại rơi vào những trường hợp không đạt ETVR hay có

ETVR nhưng xuất hiện lại HCVcAg làm cho việc phân tích liên quan với

HCVRNA và dự báo kết quả điều trị kém đi ý nghĩa.

KIẾN NGHỊ

1. Để xác định giá trị của HCVcAg cần thực hiện tiếp nghiên cứu với cỡ

mẫu lớn hơn để có thêm số lượng ca không đáp ứng giúp cho kết quả so sánh

thuyết phục hơn.

2. Cần theo dõi thêm diễn biến HCVcAg sau khi điều trị để xác định giá

trị dự báo tái phát.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] Phạm Kiều Nguyệt Oanh. (2011). Các yếu tố tiên lượng đáp ứng điều trị trên bệnh nhân viêm gan siêu vi C mạn điều trị tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới. Luận văn tốt nghiệp Bác sỹ nội trú Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh.

[2] Lê Đình Vĩnh Phúc. (2013). Nồng độ HCV CORE ANTIGEN ở bệnh nhân viêm gan siêu vi C mạn tính. Luận văn tốt nghiệp Thạc sỹ Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh.

[3] Trần Thị Thanh Thúy. (2010) Tỉ lệ đáp ứng điều trị với Peg-interferon phối hợp với Ribavirin ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính genotype 1 và 6. Luận văn tốt nghiệp Bác sỹ nội trú Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh.

[4] Phạm Hùng Vân, Trần Ngọc Bảo. (2009). Áp dụng kỹ thuật giải trình tự trực tiếp sản phẩm PCR thu nhận được từ thử nghiệm RT REAL-time PCR vùng 5-NC để làm xét nghiệm định kiểu gen HCV. Y học Thành phố Hồ Chí Minh 2009;13:243-248.

TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT

[5] Ait-Goughoulte M, Hourioux C, Patient R, Trassard S, Brand D, Roingeard P. (2006). Core protein cleavage by signal peptide peptidase is required for hepatitis C virus-like particle assembly. J Gen Virol 2006;87:855-860.

[6] Aoyagi K, Ohue C, Iida K, Kimura T, Tanaka E, Kiyosawa K, et al. (1999). Development of a simple and highly sensitive enzyme immunoassay for hepatitis C virus core antigen. J Clin Microbiol 1999;37:1802-1808.

is more effective

[7] Ascione A, De LM, Tartaglione MT, Lampasi F, Di Costanzo GG, Lanza AG, et than al. (2010). Peginterferon alfa-2a plus ribavirin peginterferon alfa-2b plus ribavirin for treating chronic hepatitis C virus infection. Gastroenterology 2010;138:116-122.

[8] Bdour S. (2002). Hepatitis C virus infection in Jordanian haemodialysis units:

serological diagnosis and genotyping. J Med Microbiol 2002;51:700-704.

[9] Bouvier-Alias M, Patel K, Dahari H, Beaucourt S, Larderie P, Blatt L, et al. (2002). Clinical utility of total HCV core antigen quantification: a new indirect marker of HCV replication. Hepatology 2002;36:211-218.

TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG ANH

[10] Branch AD, Stump DD, Gutierrez JA, Eng F, Walewski JL. (2005). The hepatitis C virus alternate reading frame (ARF) and its family of novel products: the alternate reading frame protein/F-protein, the double-frameshift protein, and others. Semin Liver Dis 2005;25:105-117.

[11] Chao DT, Abe K, Nguyen MH. (2011). Systematic review: epidemiology of its management. Aliment Pharmacol Ther

hepatitis C genotype 6 and 2011;34:286-296.

[12] Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. (1989). Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science 1989;244:359-362.

[13] Chuang WL, Yu ML, Dai CY, Chang WY. (2006). Treatment of chronic hepatitis

C in southern Taiwan. Intervirology 2006;49:99-106.

[14] Courouce AM, Le MN, Bouchardeau F, Razer A, Maniez M, Laperche S, et al. (2000). Efficacy of HCV core antigen detection during the preseroconversion period. Transfusion 2000;40:1198-1202.

[15] Dalgard O, Bjoro K, Hellum KB, Myrvang B, Ritland S, Skaug K, et al. (2004). Treatment with pegylated interferon and ribavarin in HCV infection with genotype 2 or 3 for 14 weeks: a pilot study. Hepatology 2004;40:1260-1265.

[16] Davis GL. (2002). Monitoring of viral levels during therapy of hepatitis C.

Hepatology 2002;36:S145-S151.

[17] Davis GL, Wong JB, McHutchison JG, Manns MP, Harvey J, Albrecht J. (2003). Early virologic response to treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2003;38:645-652.

[18] Del Campo JA, Lopez RA, Romero-Gomez M. (2010). Insulin resistance and in chronic hepatitis C: mechanisms and

to antiviral

therapy

response management. Dig Dis 2010;28:285-293.

[19] Dienstag JL, McHutchison JG. (2006). American Gastroenterological Association the management of hepatitis C. Gastroenterology

technical review on 2006;130:231-264.

[20] Fauci AS. (2008). Harrison's principles of internal medicine, 17th ed. New York:

McGraw-Hill Medical.

[21] Ferenci P, Fried MW, Shiffman ML, Smith CI, Marinos G, Goncales FL, Jr., et al. (2005). Predicting sustained virological responses in chronic hepatitis C patients treated with peginterferon alfa-2a (40 KD)/ribavirin. J Hepatol 2005;43:425-433.

[22] Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Goncales FL, Jr., et al. (2002). Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975-982.

[23] Fung J, Lai CL, Hung I, Young J, Cheng C, Wong D, et al. (2008). Chronic hepatitis C virus genotype 6 infection: response to pegylated interferon and ribavirin. J Infect Dis 2008;198:808-812.

[24] Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. (2009). Diagnosis, management,

and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology 2009;49:1335-1374.

[25] Gonzalez V, Padilla E, Diago M, Gimenez MD, Sola R, Matas L, et al. (2005). Clinical usefulness of total hepatitis C virus core antigen quantification to monitor the response to treatment with peginterferon alpha-2a plus ribavirin*. J Viral Hepat 2005;12:481-487.

[26] Hadziyannis SJ, Sette H, Jr., Morgan TR, Balan V, Diago M, Marcellin P, et al. (2004). Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004;140:346-355.

[27] Hayashi K, Hasuike S, Kusumoto K, Ido A, Uto H, Kenji N, et al. (2005). Usefulness of a new immuno-radiometric assay to detect hepatitis C core antigen in a community-based population. J Viral Hepat 2005;12:106-110.

[28] Hijikata M, Kato N, Ootsuyama Y, Nakagawa M, Shimotohno K. (1991). Gene mapping of the putative structural region of the hepatitis C virus genome by in vitro processing analysis. Proc Natl Acad Sci U S A 1991;88:5547-5551.

[29] Hoofnagle JH, Mullen KD, Jones DB, Rustgi V, Di BA, Peters M, et al. (1986). Treatment of chronic non-A,non-B hepatitis with recombinant human alpha interferon. A preliminary report. N Engl J Med 1986;315:1575-1578.

[30] Hosseini-Moghaddam SM, Iran-Pour E, Rotstein C, Husain S, Lilly L, Renner E, et al. (2012). Hepatitis C core Ag and its clinical applicability: potential advantages and disadvantages for diagnosis and follow-up? Rev Med Virol 2012;22:156-165.

[31] Hussy P, Langen H, Mous J, Jacobsen H. (1996).Hepatitis C virus core protein: carboxy-terminal boundaries of two processed species suggest cleavage by a signal peptide peptidase. Virology 1996;224:93-104.

[32] Icardi G, Ansaldi F, Bruzzone BM, Durando P, Lee S, de LC, et al. (2001). Novel approach to reduce the hepatitis C virus (HCV) window period: clinical evaluation of a new enzyme-linked immunosorbent assay for HCV core antigen. J Clin Microbiol 2001;39:3110-3114.

[33] James L.Boyer, Thomas A.Judge, Franco M.Muggia, Charles L.Shapiro, Eugene B.Chang, Laurie D.DeLeve, et al. (2002). National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of hepatitis C: 2002--June 10- 12, 2002. Hepatology 2002;36:S3-20.

[34] Jensen DM, Morgan TR, Marcellin P, Pockros PJ, Reddy KR, Hadziyannis SJ, et al. (2006). Early identification of HCV genotype 1 patients responding to 24 weeks peginterferon alpha-2a (40 kd)/ribavirin therapy. Hepatology 2006;43:954- 960.

[35] Jutavijittum P, Jiviriyawat Y, Yousukh A, Pantip C, Maneekarn N, Toriyama K. (2009). Genotypic distribution of hepatitis C virus in voluntary blood donors of northern Thailand. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2009;40:471-479.

[36] Kakumu S, Sato K, Morishita T, Trinh KA, Nguyen HB, Banh VD, et al. (1998) Prevalence of hepatitis B, hepatitis C, and GB virus C/hepatitis G virus infections in liver disease patients and inhabitants in Ho Chi Minh, Vietnam. J Med Virol 1998;54:243-248.

[37] Kamal SM, El Kamary SS, Shardell MD, Hashem M, Ahmed IN, Muhammadi M, et al. (2007). Pegylated interferon alpha-2b plus ribavirin in patients with genotype 4 chronic hepatitis C: The role of rapid and early virologic response. Hepatology 2007;46:1732-1740.

[38] Kamal SM, Fouly AE, Kamel RR, Hockenjos B, Al TA, Khalifa KE, et al. (2006). Peginterferon alfa-2b therapy in acute hepatitis C: impact of onset of therapy on sustained virologic response. Gastroenterology 2006;130:632-638.

[39] Kobayashi S, Takeda T, Enomoto M, Tamori A, Kawada N, Habu D. (2007). Development of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C who had a sustained virological response to interferon therapy:a multicenter, retrospective cohort study of 1124 patients. Liver Int 2007;27.

[40] Lai MMC, Ware CF. (2000). Hepatitis C Virus Core Protein: Possible Roles in Viral Pathogenesis. In: Hagedorn C, Rice C, editors. The Hepatitis C Viruses, 242 ed Springer Berlin Heidelberg; 2000. p. 117-134.

[41] Laperche S, Le MN, Girault A, Bouchardeau F, Servant-Delmas A, Maniez- Montreuil M, et al. (2005). Simultaneous detection of hepatitis C virus (HCV) core antigen and anti-HCV antibodies improves the early detection of HCV infection. J Clin Microbiol 2005;43:3877-3883.

[42] Lee HJ, Eun JR, Choi JW, Kim KO, Moon HJ. (2008). [Comparison of therapeutic results between combination therapy of peginterferon alpha-2a plus ribavirin and interferon alpha-2b plus ribavirin according to treatment duration in patients with chronic hepatitis C]. Korean J Hepatol 2008;14:46-57.

[43] Lee SR, Peterson J, Niven P, Bahl C, Page E, DeLeys R, et al. (2001). Efficacy of a hepatitis C virus core antigen enzyme-linked immunosorbent assay for the identification of 'window-phase' blood donations. Vox Sang 2001;80:19-23.

[44] Li C, Lu L, Zhang X, Murphy D. (2009). Entire genome sequences of two new HCV subtypes, 6r and 6s, and characterization of unique HVR1 variation patterns within genotype 6. J Viral Hepat 2009;16:406-417.

[45] Liu CH, Liu CJ, Lin CL, Liang CC, Hsu SJ, Yang SS, et al. (2008). Pegylated interferon-alpha-2a plus ribavirin for treatment-naive Asian patients with hepatitis C virus genotype 1 infection: a multicenter, randomized controlled trial. Clin Infect Dis 2008;47:1260-1269.

[46] Lu L, Li C, Fu Y, Gao F, Pybus OG, Abe K, et al. (2007). Complete genomes of hepatitis C virus (HCV) subtypes 6c, 6l, 6o, 6p and 6q: completion of a full panel of genomes for HCV genotype 6. J Gen Virol 2007;88:1519-1525.

[47] Mangia A, Santoro R, Minerva N, Ricci GL, Carretta V, Persico M, et al. (2005). Peginterferon alfa-2b and ribavirin for 12 vs. 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Engl J Med 2005;352:2609-2617.

[48] Matsumoto M, Hwang SB, Jeng KS, Zhu N, Lai MM. (1996). Homotypic interaction and multimerization of hepatitis C virus core protein. Virology 1996;218:43-51.

[49] Maynard M, Pradat P, Berthillon P, Picchio G, Voirin N, Martinot M, et al. (2003). Clinical relevance of total HCV core antigen testing for hepatitis C monitoring and for predicting patients' response to therapy. J Viral Hepat 2003;10:318-323.

[50] McCaughan GW, Omata M, Amarapurkar D, Bowden S, Chow WC, Chutaputti A, et al. (2007). Asian Pacific Association for the Study of the Liver consensus statements on the diagnosis, management and treatment of hepatitis C virus infection. J Gastroenterol Hepatol 2007;22:615-633.

[51] McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, Shiffman ML, Lee WM, Rustgi VK, et al. (1998). Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med 1998;339:1485-1492.

[52] McHutchison JG, Lawitz EJ, Shiffman ML, Muir AJ, Galler GW, McCone J, et al. (2009). Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection. N Engl J Med 2009;361:580-593.

[53] McLauchlan J, Lemberg MK, Hope G, Martoglio B. (2002). Intramembrane proteolysis promotes trafficking of hepatitis C virus core protein to lipid droplets. EMBO J 2002;21:3980-3988.

[54] Mederacke I, Wedemeyer H, Ciesek S, Steinmann E, Raupach R, Wursthorn K, et al. (2009). Performance and clinical utility of a novel fully automated quantitative HCV-core antigen assay. J Clin Virol 2009;46:210-215.

[55] Medici MC, Furlini G, Rodella A, Fuertes A, Monachetti A, Calderaro A, et al. (2011). Hepatitis C virus core antigen: analytical performances, correlation with viremia and potential applications of a quantitative, automated immunoassay. J Clin Virol 2011;51:264-269.

[56] Muerhoff AS, Jiang L, Shah DO, Gutierrez RA, Patel J, Garolis C, et al. (2002). Detection of HCV core antigen in human serum and plasma with an automated chemiluminescent immunoassay. Transfusion 2002;42:349-356.

[57] Nakai K, Win KM, Oo SS, Arakawa Y, Abe K. (2001). Molecular characteristic- based epidemiology of hepatitis B, C, and E viruses and GB virus C/hepatitis G virus in Myanmar. J Clin Microbiol 2001;39:1536-1539.

[58] Nakata S, Song P, Duc DD, Nguyen XQ, Murata K, Tsuda F, et al. (1994). Hepatitis C and B virus infections in populations at low or high risk in Ho Chi Minh and Hanoi, Vietnam. J Gastroenterol Hepatol 1994;9:416-419.

[59] Nelson DR, Marousis CG, Davis GL, Rice CM, Wong J, Houghton M, et al. (1997). The role of hepatitis C virus-specific cytotoxic T lymphocytes in chronic hepatitis C. J Immunol 1997;158:1473-1481.

[60] Nguyen NH, VuTien P, Trinh HN, Garcia RT, Nguyen LH, Nguyen HA, et al. (2010). Risk factors, genotype 6 prevalence, and clinical characteristics of chronic hepatitis C in Southeast Asian Americans. Hepatol Int 2010;4:523-529.

[61] Nguyen VT, McLaws ML, Dore GJ. (2007). Prevalence and risk factors for

hepatitis C infection in rural north Vietnam. Hepatol Int 2007;1:387-393.

[62] Orito E, Mizokami M, Tanaka T, Lau JY, Suzuki K, Yamauchi M, et al. (1996). Quantification of serum hepatitis C virus core protein level in patients chronically infected with different hepatitis C virus genotypes. Gut 1996;39:876-880.

[63] Pawlotsky JM. (2003). Use and interpretation of hepatitis C virus diagnostic

assays. Clin Liver Dis 2003;7:127-137.

[64] Peterson J, Green G, Iida K, Caldwell B, Kerrison P, Bernich S, et al. (2000). Detection of hepatitis C core antigen in the antibody negative 'window' phase of hepatitis C infection. Vox Sang 2000;78:80-85.

[65] Pham DA, Leuangwutiwong P, Jittmittraphap A, Luplertlop N, Bach HK, Akkarathamrongsin S, et al. (2009). High prevalence of Hepatitis C virus genotype 6 in Vietnam. Asian Pac J Allergy Immunol 2009;27:153-160.

[66] Pham VH, Nguyen HD, Ho PT, Banh DV, Pham HL, Pham PH, et al. (2011). Very high prevalence of hepatitis C virus genotype 6 variants in southern Vietnam: large-scale survey based on sequence determination. Jpn J Infect Dis 2011;64:537-539.

[67] Pivert A, Payan C, Morand P, Fafi-Kremer S, Deshayes J, Carrat F, et al. (2006). Comparison of serum hepatitis C virus (HCV) RNA and core antigen levels in patients coinfected with human immunodeficiency virus and HCV and treated with interferon plus ribavirin. J Clin Microbiol 2006;44:417-422.

[68] Poynard T, Marcellin P, Lee SS, Niederau C, Minuk GS, Ideo G, et al. (1998). Randomised trial of interferon alpha2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. International Hepatitis Interventional Therapy Group (IHIT). Lancet 1998;352:1426-1432.

[69] Rebucci C, Cerino A, Cividini A, Timo L, Furione M, Mondelli MU. (2003). Monitoring response to antiviral therapy for patients with chronic hepatitis C virus infection by a core-antigen assay. J Clin Microbiol 2003;41:3881-3884.

[70] Reed KE, Rice CM. (2000). Overview of hepatitis C virus genome structure, polyprotein processing, and protein properties. Curr Top Microbiol Immunol 2000;242:55-84.

[71] Ross RS, Viazov S, Salloum S, Hilgard P, Gerken G, Roggendorf M. (2010). Analytical performance characteristics and clinical utility of a novel assay for total hepatitis C virus core antigen quantification. J Clin Microbiol 2010;48:1161- 1168.

[72] Rumi MG, Aghemo A, Prati GM, D'Ambrosio R, Donato MF, Soffredini R, et al. (2010). Randomized study of peginterferon-alpha2a plus ribavirin vs peginterferon-alpha2b plus ribavirin in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2010;138:108-115.

[73] Sanchez-Tapias JM, Diago M, Escartin P, Enriquez J, Romero-Gomez M, Barcena R, et al. (2006). Peginterferon-alfa2a plus ribavirin for 48 versus 72 weeks in patients with detectable hepatitis C virus RNA at week 4 of treatment. Gastroenterology 2006;131:451-460.

[74] Santolini E, Migliaccio G, La MN. (1994). Biosynthesis and biochemical properties of the hepatitis C virus core protein. J Virol 1994;68:3631-3641.

[75] Satoi J, Murata K, Lechmann M, Manickan E, Zhang Z, Wedemeyer H, et al. (2001). Genetic immunization of wild-type and hepatitis C virus transgenic mice reveals a hierarchy of cellular immune response and tolerance induction against hepatitis C virus structural proteins. J Virol 2001;75:12121-12127.

[76] Schreiber GB, Busch MP, Kleinman SH, Korelitz JJ. (1996). The risk of transfusion-transmitted viral infections. The Retrovirus Epidemiology Donor Study. N Engl J Med 1996;334:1685-1690.

[77] Shah DO, Chang CD, Jiang LX, Cheng KY, Muerhoff AS, Gutierrez RA, et al. (2003). Combination HCV core antigen and antibody assay on a fully automated chemiluminescence analyzer. Transfusion 2003;43:1067-1074.

[78] Shiffman ML, Suter F, Bacon BR, Nelson D, Harley H, Sola R, et al. (2007). Peginterferon alfa-2a and ribavirin for 16 or 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Engl J Med 2007;357:124-134.

[79] Sievert W, Altraif I, Razavi HA, Abdo A, Ahmed EA, Alomair A, et al. (2011). A systematic review of hepatitis C virus epidemiology in Asia, Australia and Egypt. Liver Int 2011;31 Suppl 2:61-80.

[80] Simmonds P, Bukh J, Combet C, Deleage G, Enomoto N, Feinstone S, et al. (2005). Consensus proposals for a unified system of nomenclature of hepatitis C virus genotypes. Hepatology 2005;42:962-973.

[81] Smuts HE, Kannemeyer J. (1995). Genotyping of hepatitis C virus in South

Africa. J Clin Microbiol 1995;33:1679-1681.

[82] Song P, Duc DD, Hien B, Nakata S, Chosa T, Watanabe J, et al. (1994). Markers of hepatitis C and B virus infections among blood donors in Ho Chi Minh City and Hanoi, Vietnam. Clin Diagn Lab Immunol 1994;1:413-418.

[83] Stefan Mauss, Thomas Berg, Juergen Rockstroh, Christoph Sarrazin, Heiner Wedemeyer. (2012). Hepatology 2012: A Clinical Textbook. 2012; Flying Publisher; 2012 p. 1-546.

[84] Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB. (2004). Diagnosis, management,

and treatment of hepatitis C. Hepatology 2004;39:1147-1171.

[85] Suh DJ, Jeong SH. (2006). Current status of hepatitis C virus infection in Korea.

Intervirology 2006;49:70-75.

[86] Tanaka E, Kiyosawa K, Matsumoto A, Kashiwakuma T, Hasegawa A, Mori H, et al. (1996). Serum levels of hepatitis C virus core protein in patients with chronic hepatitis C treated with interferon alfa. Hepatology 1996;23:1330-1333.

[87] Tanaka E, Ohue C, Aoyagi K, Yamaguchi K, Yagi S, Kiyosawa K, et al. (2000). Evaluation of a new enzyme immunoassay for hepatitis C virus (HCV) core antigen with clinical sensitivity approximating that of genomic amplification of HCV RNA. Hepatology 2000;32:388-393.

[88] Tellinghuisen TL, Rice CM. (2002). Interaction between hepatitis C virus

proteins and host cell factors. Curr Opin Microbiol 2002;5:419-427.

[89] Tokita H, Okamoto H, Tsuda F, Song P, Nakata S, Chosa T, et al. (1994). Hepatitis C virus variants from Vietnam are classifiable into the seventh, eighth, and ninth major genetic groups. Proc Natl Acad Sci U S A 1994;91:11022-11026.

[90] Tran HT, Ushijima H, Quang VX, Phuong N, Li TC, Hayashi S, et al. (2003). Prevalence of hepatitis virus types B through E and genotypic distribution of HBV and HCV in Ho Chi Minh City, Vietnam. Hepatol Res 2003;26:275-280.

[91] Valliammai T, Thyagarajan SP, Zuckerman AJ, Harrison TJ. (1995). Diversity of genotypes of hepatitis C virus in southern India. J Gen Virol 1995;76 ( Pt 3):711- 716.

[92] Varaklioti A, Vassilaki N, Georgopoulou U, Mavromara P. (2002). Alternate translation occurs within the core coding region of the hepatitis C viral genome. J Biol Chem 2002;277:17713-17721.

[93] Veillon P, Payan C, Picchio G, Maniez-Montreuil M, Guntz P, Lunel F. 2003). Comparative evaluation of the total hepatitis C virus core antigen, branched- DNA, and amplicor monitor assays in determining viremia for patients with chronic hepatitis C during interferon plus ribavirin combination therapy. J Clin Microbiol 2003;41:3212-3220.

[94] von WM, Huber M, Berg T, Hinrichsen H, Rasenack J, Heintges T, et al. (2005). Peginterferon-alpha-2a (40KD) and ribavirin for 16 or 24 weeks in patients with genotype 2 or 3 chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005;129:522-527.

[95] Walewski JL, Keller TR, Stump DD, Branch AD. (2001). Evidence for a new hepatitis C virus antigen encoded in an overlapping reading frame. RNA 2001;7:710-721.

[96] Wasley A, Miller JT, Finelli L. (2007). Surveillance for acute viral hepatitis--

United States, 2005. MMWR Surveill Summ 2007;56:1-24.

[97] Weihofen A, Binns K, Lemberg MK, Ashman K, Martoglio B. (2002). Identification of signal peptide peptidase, a presenilin-type aspartic protease. Science 2002;296:2215-2218.

[98] Xu Z, Choi J, Yen TS, Lu W, Strohecker A, Govindarajan S, et al. (2001). Synthesis of a novel hepatitis C virus protein by ribosomal frameshift. EMBO J 2001;20:3840-3848.

[99] Yu JW, Wang GQ, Sun LJ, Li XG, Li SC. (2007). Predictive value of rapid virological response and early virological response on sustained virological response in HCV patients treated with pegylated interferon alpha-2a and ribavirin. J Gastroenterol Hepatol 2007;22:832-836.

[100] Yu ML, Chuang WL. (2009). Treatment of chronic hepatitis C in Asia: when East

meets West. J Gastroenterol Hepatol 2009;24:336-345.

[101] Yu ML, Chuang WL, Chen SC, Dai CY, Hou C, Wang JH, et al. (2001). Changing prevalence of hepatitis C virus genotypes: molecular epidemiology and clinical implications in the hepatitis C virus hyperendemic areas and a tertiary referral center in Taiwan. J Med Virol 2001;65:58-65.

[102] Yu ML, Dai CY, Huang JF, Chiu CF, Yang YH, Hou NJ, et al. (2008). Rapid virological response and treatment duration for chronic hepatitis C genotype 1 patients: a randomized trial. Hepatology 2008;47:1884-1893.

[103] Yu ML, Dai CY, Huang JF, Hou NJ, Lee LP, Hsieh MY, et al. (2007). A randomised study of peginterferon and ribavirin for 16 versus 24 weeks in patients with genotype 2 chronic hepatitis C. Gut 2007;56:553-559.

[104] Zeuzem S, Buti M, Ferenci P, Sperl J, Horsmans Y, Cianciara J, et al. (2006). Efficacy of 24 weeks treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low pretreatment viremia. J Hepatol 2006;44:97-103.

PHỤ LỤC

Số: ……..

PHỤ LỤC 1

PHIẾU XÁC NHẬN ÐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU

Ngày …/…./năm 2012, tại Phòng khám Gan Bệnh viện Bệnh nhiệt đới

Tôi được đề nghị tham gia vào nghiên cứu và tự nguyện đồng ý khi ký

vào phiếu này.

Tôi hiểu rằng:

1. Sự đồng ý tham gia của tôi là tự nguyện và tôi có thể rút khỏi nghiên cứu

này bất kỳ lúc nào.

2. Nếu tôi không tình nguyện hay quyết dịnh rút khỏi nghiên cứu, quyết định

của tôi sẽ được chấp nhận và sẽ không ảnh huởng dến quá trình tiếp tục điều

trị bệnh của tôi.

3. Tôi hiểu tất cả các thông tin đã được đọc cho tôi bằng tiếng Việt và tôi

hoàn toàn hài lòng với các câu trả lời cho các câu hỏi của tôi.

4. Tôi nhận thức rằng thông tin sẽ được xử lý một cách bí mật và cá nhân tôi

sẽ không bị nhận biết.

5. Tôi đồng ý để các mẫu máu của mình được lưu trữ và sử dụng cho nghiên

cứu này.

Họ tên, chữ ký của bệnh nhân Họ tên, chữ ký của diều tra viên ----------------------------- ---------------------------------

THÔNG TIN NGHIÊN CỨU DÀNH CHO BỆNH NHÂN

Đặt vấn đề

Anh/chị được đề nghị tham gia vào nghiên cứu bởi vì anh/chị bị nhiễm

virus HCV, loại virus gây bệnh viêm gan mạn rồi dẫn đến xơ gan và ung thư

gan. Trước khi anh/chị quyết định xem anh/chị có muốn tham gia vào nghiên

cứu này, chúng tôi muốn anh/chị hiểu một số thông tin về nghiên cứu này.

Nghiên cứu viên sẽ nói chuyện với anh/chị về thông tin này. Anh/chị có thể

hỏi bất kỳ điều gì liên quan đến nghiên cứu vào bất kỳ lúc nào. Nếu anh/chị

đồng ý tham gia vào nghiên cứu, anh/chị sẽ được đề nghị ký vào phiếu đồng ý

tham gia nghiên cứu.

Tại sao nghiên cứu về HCV Core Antigen trên bệnh nhân viêm gan C mạn điều trị đặc hiệu được thực hiện?

Chúng tôi biết rằng điều trị viêm gan virus C mạn rất khó khăn và tốn

kém. Việc theo dõi kết quả trong quá trình điều trị phải được tuân thủ nghiêm

ngặt và thực hiện bằng những xét nghiệm rất đắt tiền. Vì vậy chúng tôi làm

nghiên cứu này nhằm tìm ra một xét nghiệm có giá trị, rẻ tiền, và dễ thực hiện

trong việc theo dõi đáp ứng siêu vi ở bệnh nhân viêm gan siêu vi C mạn được

điều trị kháng siêu vi đặc hiệu với mục đích chính là làm giảm gánh nặng chi

phí điều trị cho bệnh nhân.

Nghiên cứu sẽ hoạt động như thế nào?

Nếu anh/chị đồng ý tham gia vào nghiên cứu, chúng tôi sẽ kiểm tra

nồng độ HCV Core Antige trong huyết thanh, xét nghiệm này sẽ thực hiện lấy

máu một lần cùng với những xét nghiệm khác mà bác sĩ điều trị sẽ yêu cầu

anh chị phải thực hiện trong quá trình điều trị, anh/chị sẽ không tốn chi phí

xét nghiệm.

Những nguy cơ hay bất tiện của nghiên cứu là gì?

Nếu anh/chị đồng ý tham gia nghiên cứu, anh/chị sẽ giành một chút

thời gian cho phỏng vấn sau khi anh/chị đã làm các xét nghiệm y khoa và lấy

mẫu máu. Anh/chị mất thêm một lượng máu không đáng kể khoảng 2 – 3 mL

và lượng máu này không có bất cứ ảnh hưởng nào đến sức khỏe của anh chị.

Các nguy cơ có thể xảy ra đối với sự bí mật của anh chị sẽ được mô tả trong

phần sau.

Những người tham gia có lợi ích gì không?

Nếu anh/chị tham gia vào nghiên cứu, anh chị sẽ được khảo sát chỉ số

nồng độ HCV Core Antigen trong huyết thanh. Những kết quả này sẽ hòan

toàn có ích cho việc theo dõi điều trị viêm gan siêu vi C của anh/chị. Thông

tin rút ra từ nghiên cứu này có thể sẽ có ích cho những người nhiễm siêu vi

viêm gan C khác.

Sự bảo mật thì thế nào?

Anh/chị sẽ được đảm bảo bí mật về thông tin, chúng tôi sẽ nỗ lực hết

sức để giữ bí mật thông tin cá nhân của anh/chị. Các dữ liệu có được từ

nghiên cứu này sẽ được xử lý hoàn toàn bí mật.

Phần trả lời cho các câu hỏi

Trong trường hợp có bất kỳ câu hỏi nào về nghiên cứu và quyền đối

tượng nghiên cứu, xin liên hệ với bác sĩ theo dõi anh/chị tại Bệnh viện Bệnh

nhiệt đới.

Quyền của một đối tượng nghiên cứu là gì?

Sự tham gia của anh/chị là hoàn toàn tự nguyện. Anh/chị có thể tiếp tục

được điều trị viêm gan siêu vi C mà không cần quan tâm đến lựa chọn hay

không lựa chọn tham gia vào nghiên cứu này. Từ chối tham gia sẽ không kéo

theo bất kỳ hình phạt hay mất đi quyền lợi nào. Anh/chị có thể rút khỏi nghiên

cứu vào bất kỳ lúc nào, và điều này không ảnh hưởng tới việc điều trị tiếp tục

của anh/chị. Khi rút khỏi nghiên cứu này, tất cả các mẫu bệnh phẩm của

anh/chị sẽ được huỷ bỏ theo đúng cách thức.

Chi phí cho người tham gia là gì?

Anh/chị sẽ không bị yêu cầu chi trả thêm bất kỳ một khoản nào.

PHỤ LỤC 2

DIỄN TIẾN HCV CORE ANTIGEN Ở BN VIÊM GAN C MẠN TRONG ĐIỀU TRỊ

BẢNG THU THẬP SỐ LIỆU

Mã số BN (ID): CA. …………... BS ĐIỀU TRỊ:…………………………. I. HÀNH CHÁNH

Họ tên BN: …………………………………………… Năm sinh: 19….. … Số hồ sơ:…………….

Giới: 1. Nam 2. Nữ Nghề nghiệp:…………………………… Ngày vào NC: / /2012

Địa chỉ:………………………………………………………………………………………………...

Điện thoại: ………………………………… Di động: ……………………………………………...

Cá nhân: Tiểu đường  THA  HBV  Viêm gan khác  Vàng da  Bệnh tự miễn 

Bệnh khác: .............................................................................................................................

Thói quen: Uống rượu (>30g/d) Hút thuốc 

Yếu tố lây truyền: Truyền máu  Tình dục  Tiêm chích  Khác  .....................

Thời gian biết nhiễm HCV: .................................(tháng) .....................(năm).

Biến chứng bệnh gan: Dãn TMTQ  Thắt TMTQ  Cổ chướng  Bệnh não gan 

Tiền sử điều trị viêm gan C: Chưa  Có 

Phác đồ: IFN: thuốc .......................... giảm liều  RBV: ............. .mg/ngày giảm liều 

Gia đình: Viêm gan B  Viêm gan C  Xơ gan  Ung thư gan 

II. TIỀN SỬ:

III. KHÁM LÂM SÀNG - CẬN LÂM SÀNG CƠ BẢN:

Cân nặng: ............. kg. Chiều cao: ............. cm. M: ......... l/p.

Vàng da  Sao mạch  Bàn tay son  Tuần hoàn bàng hệ  Gan to 

Protid.............(g/l).Albumin............(g/l).%TQ(INR)..................TSH:....................ANA .....................

Genotype:.............. HCV-RNA:...........................IU/ml Fibroscan: ........................ KpA

Phác đồ: IFN:thuốc:...............................................................liều.........................................................

RBV: .....................................mg/ngày

HA: .......... /............... mmHg.

KHÁC:…………………………………………………………………………

Người thu thập: BS ………………………….……………………

M0 M1 M3 ME M (-)

IV. DIỄN TIẾN ĐIỀU TRỊ BC HC Hb TC AST ALT GGT qHCVRNA qHCVcAg FS (Metavir) %TQ (IRN) Ferritin Cholesterol Alb/Glo/Pro Creat Siêu âm gan IFN RBV Erythropoietin GCSF Cân nặng

PHỤ LỤC 3

DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU

“ Diễn tiến HCV core antigen trên bệnh nhân điều trị viêm gan C mạn”

Địa chỉ Họ và tên

1969 Tiền Giang

1977 Vũng Tàu 1953 Vĩnh Long

Số hồ sơ Giới Tuổi Code 1952 Bình Thuận 51152324 Nữ CA009 Lê Thị H. 11053467 1978 Cà Mau Nữ CA013 Lý Hồng Đ. 11147049 1956 Vĩnh Long Nữ CA020 Nguyễn Thị L. Nam 1968 Bình Dương 11104005 CA023 Nguyễn Văn Tr. 11149865 Nam 1968 An Giang CA026 Nguyễn Văn T. 12015637 Nam 1960 Bạc Liêu CA033 Phạm Hồng V. 11005576 Nam 1968 Đồng Tháp CA034 Nguyễn Ngọc L 11158043 Nữ 1962 Đồng Nai CA039 Huỳnh Thị V. 13664354 Nam 1954 Đòng Nai CA040 Vũ Văn H. 12017784 1955 TPHCM Nữ CA051 Hồ Thị T. 11160655 1981 Cà Mau Nữ CA052 Ngô Thị G. 12023223 1955 Long An Nữ CA057 Lâm Thị Tuyết M 12012980 Nam 1955 TPHCM CA059 Nguyễn Bá C. 11116523 Nam 1969 Long An CA065 Nguyễn Văn D. 11101754 1972 Bạc Liêu Nữ CA070 Nguyễn Thị L. 08092826 1975 Bạc Liêu CA071 Nguyễn Thị T. Nữ 12014604 1956 Vĩnh Long CA073 Phạm Thị Nguyệt A. Nữ 11070712 Nam 1978 Vũng Tàu CA076 Nguyễn Văn V. 1977 Đồng Tháp Nữ CA084 Lê Thị Ngọc D. 11140274 1950 Bình Dương 11160302 Nữ CA092 Phạm Thị Q. 09046179 Nam 1956 Cần Thơ CA093 Tô S. Nữ CA095 Bùi Thị L. 11086033 Nam 1975 Khánh Hòa 12013554 CA097 Châu Xuân H. 10085310 Nam 1955 Bạc Liêu CA101 Phạm Văn N. 12026359 1958 TPHCM Nữ CA103 Trịnh Thị N. Nữ CA105 Huỳnh Thị Kim H. 12054432 1979 Bình Định Nam 1990 Bình Phước 12052166 CA106 Lê Đình B. 37283659 Nữ CA111 Trần Thị Thu H. 12048453 Nữ CA112 Lê Thị T. 12018986 Nam 1980 Cần Giờ CA113 Phạm Thanh S. 12063859 1946 Long An Nữ CA114 Đinh Thị C.

Họ và tên

Giới Tuổi Địa chỉ 1960 TPHCM Nữ 1960 Tiền Giang Nữ Nữ 1957 An Giang Nam 1956 Kom Tum 1980 HCM 1964 Bạc Liêu

1955 TPHCM

1955 Đồng Tháp 1959 Tiền Giang 1955 An Giang

1971 Long An

Code Số hồ sơ CA115 Trần Thị Tuyết T. 11081055 CA117 Đoàn Thị B. 12028542 CA119 Nguyễn Thị Lệ T. 12052306 CA120 Lê Thanh H. 12035082 CA121 Nguyễn Lê Phương T. Nữ 11099389 Nữ CA124 Huỳnh Thị N. 12078717 Nam 1957 Lâm Đồng CA128 Phạm Ngọc T. 12003273 CA131 Nguyễn Lê Minh H. Nam 1971 Gia Lai 12025198 Nam 1949 Bến Tre CA133 Nguyễn Tấn T. 11028725 Nam 1982 Tiền Giang CA134 Huỳnh Dũng T. 12000676 Nữ CA135 Nguyễn Thị X. 1953 Bạc Liêu 12026459 Nữ CA136 Huỳnh Ngọc S. 1973 Bình Dương 11141568 Nữ CA137 Nguyễn Thị Kim P. 1966 Quãng Ngãi 12025153 Nữ CA142 Mai Ngọc H. 1971 Bình Dương 12028638 Nam 1950 Lâm Đồng CA144 Nguyễn Văn H. 12002485 12043726 Nữ CA146 Đoàn Thị Thanh T. Nam 1963 Kiên Giang 11090635 CA148 Phạm Ngọc A. 12053510 Nữ CA149 Trần Kim L. 11153507 Nữ CA153 Nguyễn Thị H. 12004135 Nữ CA154 Phan Thị L. 11137921 Nam 1964 Đắc Lắc CA155 Trần Mạnh H. 11048567 Nam 1982 Cà Mau CA162 Hà Đắc L. 11145578 1959 Cần Thơ Nữ CA163 Huỳnh Thị T. Nữ CA164 Võ Thị N. 10146484 1963 Tiền Giang 09157204 Nam 1960 TPHCM CA172 Nguyễn Văn R. Nam 1962 Bình Phước 09118619 CA176 Thạch B. 11145101 Nữ CA202 Võ Thị B. Nam 1965 Bình Thuận 11133029 CA203 Nguyễn Duy L. 11158864 Nam 1974 Bình Định CA205 Lê Đ. 11080844 Nam 1946 Bạc Liêu CA207 Trần Văn C.

BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự do – Hạnh phúc

Họ và tên học viên: Vũ Trường Sơn

Ngày sinh: 25 tháng 11 năm 1968 Nơi sinh: Thị xã Thái Bình, Tỉnh Thái Bình

Tên đề tài: DIỄN TIẾN HCV CORE ANTIGEN TRÊN

GIẤY XÁC NHẬN ĐÃ BỔ SUNG, SỬA CHỮA LUẬN ÁN THEO Ý KIẾN CỦA HỘI ĐỒNG CHẤM LUẬN ÁN CK II

BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS C MẠN

Chuyên ngành: Truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới. Mã số: CK 62 72 38 01

Người hướng dẫn: TS. Phạm Thị Lệ Hoa

Luận án đã được bổ sung, sửa chữa cụ thể các điểm sau:

1. Điều chỉnh các lỗi chính tả, những điểm trịnh bày chưa tốt theo góp ý của Hội đồng.

2. Mục tiêu nghiên cứu: Thay nội dung “Mô tả giá trị của HCVcAg…” bằng nội dung

“Mô tả động học của HCVcAg ….. .” (trang 4).

3. Kết luận: thêm vào nội dung “Chưa thể thay thế HCV RNA bằng HCVcAg ở những

mốc quan trọng như trong đánh giá đáp ứng RVR và EVR nhưng có thể dùng để dự

báo tái phát sớm.” (trang 84)

TP. HCM, ngày 26 tháng 9 năm 2013

NGƯỜI HƯỚNG DẪN HỌC VIÊN

Vũ Trường Sơn

TS. Phạm Thị Lệ Hoa

HỘI ĐỒNG CHẤM LUẬN ÁN

PGS TS. Nguyễn Trần Chính

Đề tài: Diễn tiến HCV core antigen trên bệnh nhân viêm gan C mạn

Anti HCV HCV RNA

Lý giải

+ +

+ -

-

+

-

-

PPV

NPV

Đặc điểm trước điều trị - Đặc điểm dân số - dịch tễ

Đặc điểm điều trị - Phác đồ điều trị

Nồng độ HCVcAg

Đặc điểm

Tần số Tỷ lệ (%)

N Trung bình Thấp nhất Cao nhất p (Anova)

RVR

EVR

ETVR

Đặc điểm trước điều trị Giới

CƠ ĐỊA

ĐÁP ỨNG

ID

PHÁC ĐỒ

RVR

TUỔI 56 66 63 56 57

GIỚI BMI FIBROSCAN APRI 0.51 NAM 29.30 1.86 NỮ 28.04 0.69 NAM 21.72 0.41 24.14 NỮ 0.85 23.73 NỮ

EVR ETVR Peg 2a Không Không Không IFN 2a Không Không Không IFN 2a Không Không Peg 2b Peg 2a Không

ID

GENOTYPE

M0 6.51 2.51 3.14 6.99 6.63

Có Có HCV RNA M3 M1 4.86 5.67 2.34 2.43 1.71 1.15 1.15 1.3 1.15 2.74

ME 4.29 5.24 1.71 1.15 1.15

6.7 22.0 - 9.1 - HCVcAg M3 2.71 2.65 - Âm Âm

ME 2.35 2.92 - 1.45 0.62

M0 M1 3.29 3.8 CA093 1.64 3.41 CA114 -1.4 2.07 CA133 Âm 3.54 CA073 CA146 0.64 3.8 M0: bắt đầu điều trị; M1, M3: sau điều trị 1, 3 tháng, ME: cuối điều trị

Tác giả

Quốc gia Số ca Genotype và tải lượng

Tỉ lệ SVR (%)

Thời gian điều trị (tuần) 48 24

virus 1 Tải lượng virus thấp và có RVR Tải lượng virus thấp và có RVR

2 và 3

6

KẾT LUẬN

PHỤ LỤC

Họ tên, chữ ký của bệnh nhân Họ tên, chữ ký của diều tra viên ----------------------------- ---------------------------------

Mã số BN (ID): CA. …………... BS ĐIỀU TRỊ:…………………………. I. HÀNH CHÁNH

Người thu thập: BS ………………………….……………………

BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự do – Hạnh phúc

BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS C MẠN

Có thể bạn quan tâm

Tài liêu mới

AI tóm tắt

Giới thiệu tài liệu

Đối tượng sử dụng

Từ khoá chính

Nội dung tóm tắt

Giới thiệu

Về chúng tôi

Việc làm

Quảng cáo

Liên hệ

Chính sách

Thoả thuận sử dụng

Chính sách bảo mật

Chính sách hoàn tiền

DMCA

Hỗ trợ

Hướng dẫn sử dụng

Đăng ký tài khoản VIP

093 303 0098

support@tailieu.vn

Phương thức thanh toán

Theo dõi chúng tôi

Facebook

Youtube

TikTok