ĐIỀU TRỊ SUY TIM Ở NGƯỜI ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VỚI
THUỐC CHẸN BETA GIAO CẢM:
Liệu có thể làm giảm tử vong hơn nữa?
ThS.BS. Phan Tuấn Đạt Viện Tim mạch – Bệnh viện Bạch Mai
Bộ môn Tim mạch – Trường Đại học Y Hà Nội
1
ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ SUY TIM: Đôi bạn song hành Không ai mong đợi
TIẾN TRIỂN SUY TIM Ở BN ĐTĐ NHANH HƠN SO VỚI NGƯỜI KHÔNG MẮC
Tỷ lệ mắc bệnh tích luỹ của lúc bắt đầu chẩn đoán suy tim ở BN ≥40 tuổi, phân theo tình trạng có ĐTĐ hay không
)
%
( ỹ u
l
h c
4
Số biến cố: 12,087
2
í t h n ệ b c ắ m ệ
0
l
ỷ T
60
70
40
50
80
90
Tuổi (năm)
Số lượng BN
40 tuổi
50 tuổi
60 tuổi
70 tuổi
80 tuổi
90 tuổi
Không ĐTĐ
297,335
265,580
224,060
133,605
76,384
20,679
ĐTĐ typ 2
924
2330
4226
4962
3229
717
The curves begin at age 40 years rather than 30 years because 40 years is a typical age for a patient to develop Type 2 diabetes Shah AD, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3:105–113
ĐTĐ TRÊN BN SUY TIM LÀM TĂNG NGUY CƠ BIẾN CỐ
Tỷ lệ tích luỹ các biến cố xảy ra trong 1 năm ở 9428 BN suy tim điều trị ngoại trú
16
P<0.001
ĐTĐ typ 2
Không ĐTĐ
14
12
P<0.001
)
%
10
( ỹ u
l
8
h c í t ệ
P=0.017
l
ỷ T
6
4
2
0
TV trong 1 năm do mọi nguyên nhân
TV trong 1 năm do Tim mạch
Nhập viện vì suy tim trong 1 năm
aIncludes all-cause death, CVD death and first hospitalization for HF CHF, chronic heart failure; CVD, cardiovascular disease; HF, heart failure Dauriz M, et al. Diabetes Care 2017;40:671–678
NHIỀU BN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG MẶC DÙ BỊ SUY TIM NHƯNG KHÔNG ĐƯỢC CHẨN ĐOÁN
581 BN ĐTĐ typ 2
• Các nghiên cứu chỉ ra rằng có tới 28% BN đái tháo đường mặc dù bị suy tim nhưng không được chẩn đoán
• Các nhóm BN hay bị bỏ sót:
ST với EF bảo tồn 22,9%
ST với EF thấp 4,8%
‒ BN già hơn ‒ Nữ giới ‒ BN với BMI ≥30 kg/m2 ‒ BN với khó thở ‒ BN than phiền mệt ‒ BN có THA
Không ST
BMI, body mass index; HF, heart failure; HFpEF, heart failure with preserved ejection fraction; HFrEF, heart failure with reduced ejection fraction Boonman-de Winter LJ, et al. Diabetologia 2012;55:2154–2162
CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ SUY TIM
Điều trị cho mọi BN ST có triệu chứng và có EF giảm
Điều trị cho một số trường hợp nhất định ở nhóm BN ST có triệu chứng, EF giảm
Các điều trị khác cho thấy ít bằng chứng hiệu quả ở nhóm BN ST có EF giảm
• Lợi tiểu
• ƯCMC
• Digoxin
• ƯCTT
• Chẹn β
• Sacubitril/valsartan
• Lợi tiểu kháng Aldosteron
Ivabradine
•
• Hydralazine và
isosorbide dinitrate
ACE, angiotensin-converting enzyme; ARB: angiotensin receptor blocker; HF, heart failure; HFrEF, heart failure with reduced ejection fraction; MRA, mineralocorticoid receptor antagonist; RAAS, renin–angiotensin–aldosterone system Ponikowski P, et al. Eur Heart J 2016;37:2129–2200
CÁC THỬ NGHIỆM LS TRONG ĐIỀU TRỊ SUY TIM Nhiều thuốc mới cải thiện được tỷ lệ tử vong
So sánh đối đầu
Nghiên cứu đáp ứng liều
H-ISDN MRA Chẹn β Phẫu thuật
ARNi ARB Ivabradine ICD/CRT
COMET
SENIORS
AF-CHF1
SHIFT
PARADIGM-HF
CHARM-Alt
CHARM-Add
HF-ACTION2
EMPHASIS-HF
Val-HeFT
A-HeFT
HEAAL
2001
2002
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
2003 2004
COMPANION
RAFT
REMATCH
STICH
SCD-HeFT
MADIT-CRT
CARE-HF
Heart Mate II
AF, atrial fibrillation; ARB, angiotensin receptor blocker; ARNi, angiotensin receptor neprilysin inhibitor; ICD/CRT, Implantable cardioverter defibrillator /cardiac resynchronization therapy McMurray JJV. Eur J Heart 2015;36:3467–3770
THẮP LÊN HY VỌNG NHƯ ÁNH SÁNG CUỐI ĐƯỜNG HẦM
NGHIÊN CỨU PARADIGM-HF: Sacubitril/valsartan làm giảm các biến cố gộp tử vong và nhập viện do suy tim
40
)
%
1117
HR: 0.80 (0.73, 0.87) p = 0.0000004
Enalapril (n=4212)
í
30
( h n h c
í
914
20
Sacubitril/valsartan (n=4187)
10
h c u ê i t p ộ g g n ộ c ệ
l
ỷ T
0
540
720
0
180
360
900
1080
1260
Ngày sau khi phân nhóm ngẫu nhiên
HF, heart failure; HR, hazard ratio McMurray, Packer et al. N Engl J Med 2014; 371(11):993-1004
Dữ liệu công bố từ CVD-REAL và các NC RCT cho thấy hiệu quả tiềm năng của thuốc ức chế SGLT2 trong điều trị suy tim
CVD-REAL: Thuốc ức chế SGLT2 ở BN ĐTĐ giúp làm giảm nhập viện do suy tim so với các thuốc điều trị ĐTĐ khác
Database N
No. of events HR (95% CI)
233,798
298
0.55 (0.44, 0.69)
USA
25,050
278
0.62 (0.49, 0.79)
Norway
Denmark
18,468
167
0.77 (0.59, 1.01)
Sweden
18,378
191
0.61 (0.45, 0.82)
UK
10,462
16
0.36 (0.12, 1.13)
EMPA-REG1 HR (95%CI) 0.65 (0.50, 0.85)
CANVAS2 HR (95%CI) 0.67 (0.52, 0.87)
Germany
2900
11
0.14 (0.03, 0.68)
Total
309,056
961
0.61 (0.51, 0.73)
-0.5
0.5
1.5
0
0.5
1
-0.5
0.5
1.5
Favors canagliflozin
Favors placebo
Favors empagliflozin Favors placebo
Favors SGLT2 inhibitor
Favors other GLD
CI, confidence interval; GLD, glucose-lowering drug; hHF, hospitalization for heart failure; HR, hazard ratio; RCT, randomized controlled trial; SGLT2, sodium–glucose co-transporter 2 1. Zinman B, et al. N Engl J Med 2015;373:2117–2128; 2. Neal B, et al. N Engl J Med 2017; doi: 10.1056/NEJMoa1611925; 3. Kosiborod M, et al. Circulation 2017;136:249–259
LIỆU CÁC THUỐC MỚI CÓ LÀM CÁC BÁC SĨ SAO NHÃNG ĐIỀU TRỊ NỀN CƠ BẢN?
LIỆU CÁC THUỐC MỚI CÓ LÀM CÁC BÁC SĨ SAO NHÃNG ĐIỀU TRỊ NỀN CƠ BẢN?
JACC Heart Fail. 2016 Apr 12. pii: S2213-1779(16)30044-0. doi: 10.1016/j.jchf.2016.02.011.
• 30 năm: các liệu pháp điều trị giúp cải thiện được tử vong như ƯCMC, chẹn beta giao cảm, lợi tiểu kháng aldosteron đi vào thực hành LS
• 17 năm: đưa vào sử dụng rộng rãi trên thực
• 10 năm: nâng tỷ lệ sử dụng trong các nghiên cứu từ 10% lên 90% ở những BN phù hợp
JACC Heart Fail. 2016 Apr 12. pii: S2213-1779(16)30044-0. doi: 10.1016/j.jchf.2016.02.011.
hành LS hàng ngày
Những thử thách khi đưa những thuốc mới vào điều trị thường quy: • Chưa có các dữ kiện về tác dụng phụ, nhất là ở những nhóm BN không có trong các thử nghiệm lâm sàng (VD: phù mạch ở BN da đen, nguy cơ rối loạn nhận thức khi dùng Entresto)
• Các BS nhất là tuyến y tế cơ sở phải mất thời gian khá lâu nữa mới
quen và có kinh nghiệm điều trị với các thuốc mới
• BHYT chưa chi trả và giá thành thuốc đắt là những rào cản về kinh
tế về phía BN
JACC Heart Fail. 2016 Apr 12. pii: S2213-1779(16)30044-0. doi: 10.1016/j.jchf.2016.02.011.
GIẢM TỶ LỆ TỬ VONG Ở BN SUY TIM… ĐẦU TIÊN VẪN LÀ ĐIỀU TRỊ TỐI ƯU VỚI CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ KINH ĐIỂN
JACC Heart Fail. 2016 Apr 12. pii: S2213-1779(16)30044-0. doi: 10.1016/j.jchf.2016.02.011.
Điều trị với ƯCMC và chẹn beta (tăng dần đến liều tối đa dựa trên bằng chứng có thể dung nạp)
Bằng chứng về hiệu quả của các biện pháp điều trị suy tim đã có từ nhiều năm nay
Mức độ lợi ích của các thuốc điều trị ST có CNTT giảm (HFrEF-C) qua các thử nghiệm LS
NNT giảm tử vong
RR giảm tử vong
RR giảm nhập viện do suy tim
ƯCMC hoặc ƯCTT 17% 26 31%
Chẹn beta giao cảm 34% 9 41%
Kháng Aldosterone 30% 6 35%
2013 ACCF/AHA Heart Failure Guideline
Hydralazine/nitrate 43% 7 33%
Các nghiên cứu điển hình về hiệu quả của thuốc chẹn beta trong suy tim
Nghiên cứu
Thuốc
Số bn
Mức độ suy tim Mức giảm tử
vong
MERIT-HF
3991
NYHA II-IV
34%
Metoprolol succinate
CIBIS II
Bisoprolol
2647
NYHA III-IV
34%
COPERNICUS
Carvedilol
2289
Nặng EF<25%
35%
SENIORS
Nebivolol
2128 ≥ 70 tuổi 64% có EF<35%
14%
J.Am.Coll. Cardiol. 2001;38;932-938; Lancet. 1999; 353: 9-13; N Eng J Med. 2001 344 (22): 1651; Eur Heart J 2005. 26: 215-225
Nghiên cứu MERIT-HF
Am J Cardiol 1997;80(9B):54J-58J, Lancet 1999;353:2001-7 Hjalmarson et al, JAMA 2000, 283;1295-1302
MERIT-HF=Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Chronic Heart Failure Nghiên cứu mù đôi, can thiệp ngẫu nhiên, có kiểm chứng với giả dược của Metoprolol ZOK ở bệnh nhân giảm phân suất tống máu (EF< 0.40) và triệu chứng suy tim (NYHA II-IV)
Thiết kế nghiên cứu MERIT-HF
n = 1990
Metoprolol CR/XL
Placebo Run-in
Placebo
n = 2001
-2
3
6
9
12
15
18
21
Tuần
Tháng
Mù đơn
Mù đôi
- Liều khởi đầu là 12,5mg ở những BN suy tim NYHA độ III-IV và 25 mg NYHA độ II
- Chỉnh liều từ 12,5 mg/25 mg đến 200 mg, 1 lần/ngày trong khoảng 6 tuần tới 8 tuần
- Liều trung bình: 159mg/ngày. Liều tối đa: 200mg/ngày
Lancet 1999;353:2001-7
Kết quả nghiên cứu MERIT_HF Giảm 34% nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân
Tử vong do tim mạch
Tử vong do suy tim nặng lên
Tử vong chung Đột tử
0%
-10%
-20%
-30%
-34% -40% -38% -41%
-50% -49%
Lancet 1999;353:2001-7
-60%
Metoprolol vs bisoprolol trong điều trị suy tim ở phân nhóm NYHA III/IV và EF<35%
J Intern Med 2014;275:134-143
Kết quả nghiên cứu MERIT_HF Trên bệnh nhân suy tim nặng (n=795)
J.Am.Coll. Cardiol. 2001;38;932-938
Kết quả nghiên cứu MERIT_HF Giảm 50% nguy cơ đột tử trên nhóm bệnh nhân suy tim sau NMCT (n=1.926)
Tử vong chung Tử vong do tim mạch Tử vong do suy tim nặng lên Đột tử
0%
-10%
-20%
-30%
-40%
-40%
-45%
-50%
-49%
-50%
J.Am.Coll. Cardiol. 2001;38;932-938
-60%
Metoprolol vs nebivolol trong điều trị suy tim ở người cao tuổi
NNT = 21
NNT = 63
J Intern Med 2014;275:134-143
Kết quả nghiên cứu MERIT_HF Giảm số bệnh nhân nhập viện
Số BN
-18% (p=0,004)
700
Placebo
600
Metoprolol CR/XL
-25% (p<0,001)
500
-35% (p<0,001)
400
300
200
100
0
Mọi nguyên nhân Suy tim nặng lên
J.Am.Coll. Cardiol. 2001;38;932-938
Nguyên nhân tim mạch
Kết quả nghiên cứu MERIT_HF Giảm tổng thời gian nằm viện
Ngày
14000
-17% (p=0,004)
Placebo Metoprolol CR/XL 12000
-22% (p<0,001)
10000
-36%
(p<0,001)
8000
6000
2000
0
4000
Mọi nguyên nhân Suy tim nặng lên
J.Am.Coll. Cardiol. 2001;38;932-938
Nguyên nhân tim mạch
Liều lượng chẹn beta sử dụng trong điều trị suy tim suy giảm CN thất trái
Thuốc
Liều khởi đầu
Liều tối đa
Liều trung bình có hiệu quả trong các NC lâm sàng
Beta Blockers
Bisoprolol
1.25 mg – 1 lần/ngày
10 mg - 1 lần/ngày
8.6 mg/d (118)
Carvedilol
3.125mg - 2 lần/ngày
50 mg - 2 lần/ngày
37 mg/d (446)
Carvedilol CR
10 mg – 1 lần/ngày
80 mg – 1 lần/ngày
---------
200 mg – 1 lần/ngày
159 mg/d (447)
12.5 - 25 mg - 1 lần/ngày
Metoprolol succinate phóng thích kéo dài (metoprolol CR/XL)
2013 ACCF/AHA Heart Failure Guideline
CHẸN BETA GIAO CẢM TRONG ĐỜI SỐNG THỰC ?
CHẸN BETA GIAO CẢM TRONG ĐỜI SỐNG THỰC ?
Maggioni AP ,et al. Eur J Heart Fail. 2013;15(10):1173–1184.
Có 7,3% BN không được kê đơn
Maggioni AP ,et al. Eur J Heart Fail. 2013;15(10):1173–1184.
Có 82,5% BN không đạt được liều đích
Maggioni AP ,et al. Eur J Heart Fail. 2013;15(10):1173–1184.
34
CHỐNG CHỈ ĐỊNH VÀ THẬN TRỌNG
CHỐNG CHỈ ĐỊNH
– Bệnh nhân nhịp chậm < 50 ck/ph – Bloc nhĩ thất độ cao – Hen phế quản/ bệnh phổi tắc nghẽn có co thắt phế quản
THẬN TRỌNG
– Suy tim thừa dịch – Suy tim tiến triển nặng < 4 tuần – Nhịp tim < 60 ck/ph – Huyết áp tâm thu < 90 mmHg
COPD:
Chỉ dùng khi COPD ổn định
Bắt đầu bằng liều rất thấp với khoảng cách tăng liều chậm hơn
Dùng loại chọn lọc beta 1
Liều dùng chẹn beta giao cảm trong khuyến cáo của ESC
Khởi trị với liều rất thấp và tăng dần liều từ từ trong 2-3 tuần cho tới khi đạt được liều tối đa hoặc khi triệu chứng bệnh được kiểm soát tối ưu
NC CIBIS II
NC COPERNICUS
NC MERIT-HF
European Heart Journal: doi10.1093/eurheartj/ehs104
NC SENIOR (>70 tuổi)
MỘT SỐ LƯU Ý KHI SỬ DỤNG
CHẸN BETA GIAO CẢM TRONG ĐIỀU TRỊ SUY TIM
Tăng liều gấp đôi mỗi 2 tuần để đạt liều đích?
Ổn định với ƯCMC? ( không dùng vận mạch hay quá tải dịch)
Dung nạp tốt?
Bắt đầu BB liều thấp nhất
Tụt HA?
Nhịp chậm
Suy tim xấu hơn?
Khác ? ( mệt, không dung nạp?...)
Giảm dãn mạch/ƯCMC/lợi tiểu
Chỉnh liều ƯCMC/LT Chỉnh liều BB nều cần
Động viên BN Chỉnh liều BB
Giảm liều BB hoặc ngưng/Chỉnh các thuốc khác
ESC guideline of HF. EHJ
CÁCH XỬ TRÍ KHI BN NGƯNG HOẶC BỎ THUỐC ĐIỀU TRỊ
•
BN ngưng thuốc và cần dùng lại:
– < 72h và không có dấu
hiệu suy tim: dùng lại với liều như trước khi ngưng
– >72h và < 7 ngày và
không có dấu hiệu suy tim : dùng lại nửa liều trước khi ngưng
– > 7 ngày và không có dấu hiệu suy tim : dùng lại bắt đầu từ liều thấp nhất
Mann.DL: Heart failure. A companion to Braunwald’s Heart disease. 2004; p: 629.
TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG?
Kết quả nghiên cứu MERIT_HF Trên bệnh nhân suy tim có đái tháo đường
Metoprolol succinate giúp giảm tỉ lệ nhập viện do nguy nhân tim mạch và do suy tim nặng lên
Am Heart J. 2005;149:159-167
Kết quả nghiên cứu MERIT_HF Trên bệnh nhân suy tim NẶNG có đái tháo đường
Metoprolol succinate giúp giảm tỉ lệ nhập viện do nguy nhân tim mạch và do suy tim năng lên
Am Heart J. 2005;149:159-167
Cân bằng hiệu quả và an toàn khi sử dụng chẹn beta ở bệnh nhân ĐTĐ
AN TOÀN
HIỆU QUẢ
• Độ dung nạp?
Giảm tỉ lệ nhập viện do nguyên
• Che dấu triệu chứng hạ
nhân tim mạch và do suy tim
đường huyết?
nặng lên
Chẹn beta ở người ĐTĐ: lợi ích > nguy cơ
“Việc hạn chế sử dụng chẹn beta
chọn lọc β1 một cách không cần
thiết ở những người đái tháo đường
có thể làm tăng tỉ lệ tử vong tim
Journal of Internal Medicine 2001; 250:11-17
mạch ở các bệnh nhân này”
Metoprolol không làm thay đổi độ nhạy cảm với insulin ở bệnh nhân ĐTĐ
J of Clin Hypertension 2008. 10 (1):149:51-57
Metoprolol không làm thay đổi sự chuyển hóa ở bệnh nhân ĐTĐ
J of Clin Hypertension 2008. 10 (1):149:51-57
Kết quả nghiên cứu MERIT_HF Tỉ lệ tác dụng phụ tương đương giữa 2 nhóm BN có và không có ĐTĐ
Am Heart J. 2005;149:159-167
Tỉ lệ bỏ trị trong điều trị suy tim ở BN ĐTĐ giảm hơn ở nhóm sử dụng metoprolol
Am Heart J. 2005;149:159-167
KẾT LUẬN
1. Đái tháo đường và suy tim là đôi bạn song hành không ai mong muốn. Đái tháo đường làm cho tình trạng suy tim tiến triển nhanh và nặng hơn.
2. Mặc dù đã có nhiều thuốc mới ra đời được chứng minh làm giảm tỷ lệ tử vong trên BN suy tim nhưng còn cần thời gian để trở thành điều trị thường quy.
3. Tối ưu hoá điều trị nền với các thuốc kinh điển là cách tốt nhất giúp cải thiện tỷ lệ tử vong ở BN suy tim
ĐIỀU TRỊ KINH ĐIỂN CHƯA TỐI ƯU VÀ LẠM DỤNG CÁC ĐIỀU TRỊ MỚI SẼ KHIẾN Ánh sáng cuối đường hầm…là ánh đèn xe lửa
KẾT LUẬN
3. Nên bắt đầu sớm chẹn beta giao cảm khi bệnh nhân
ổn định lâm sàng.
