3 Trường hợp Lâm sàng
• B/N 1: nam 67 tuổi, tiền sử bệnh loét dạ
dày 3 tháng, đã ổn định, hiện tại nhập viện vì HCMV cấp, phân tầng nguy cơ cao • B/N 2: nam 57 tuổi, đặt stent phủ thuốc ĐMV 3 tháng, đang điều trị DAPT, xuất huyết tiêu hóa cấp (nôn máu)
• B/N 3: bệnh nhân (BN2) trên sau khi được
điều trị cầm máu dạ dày
Câu hỏi???
• B/N 1: Có can thiệp không? Can thiệp stent gì? Nguy cơ? Dùng thuốc chống đông và kháng tiểu cầu? Bao lâu? Thuốc gì kèm theo?
• BN 2: Xử trí? Ngừng thuốc DAPT? Cho
thuốc gì khác?
• B/N 3: Khi nào cho lại thuốc kháng tiểu cầu? Thuốc kháng tiểu cầu gì? Bao lâu? Thuốc gì kèm theo?
Điều trị tối ưu ở Bệnh nhân phải
dùng thuốc kháng tiểu cầu
với nguy cơ xuất huyết tiêu hóa cao
PGS.TS. Phạm Mạnh Hùng Tổng thư ký – Hội Tim Mạch Học Việt Nam Trưởng đơn vị TMCT – Viện Tim Mạch
Sự phát triển của Các thuốc chống ngưng kết tiểu cầu và chống đông trong điều trị HCVC và trong can thiệp ĐMV
Vai trò không thể thiếu được của thuốc chống đông và chống ngưng tập tiểu cầu trong bệnh lý ĐMV: làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong Nhưng có thể làm tăng nguy cơ chảy máu
Chảy máu
< 1988
2015
1988 ASA
1992 ASA+ Heparin
2003 ASA+ LMWH + Clopidogrel + Intervention
1998 ASA+ Heparin+ Anti- GPIIB/IIIA
?
T C M N / g n o v ử T
16-20%
12-15%
8-12%
6-10%
4-8%
?%
With permission from Christopher Cannon
Chảy máu nặng làm tăng nguy cơ tử vong trong bệnh viện ở bệnh nhân ACS
Nghiên GRACE trên 24.045 bệnh nhân ACS
)
%
40
(
không
Có
Chảy máu trong bệnh viện
OR (95% CI) 1.64 (1.18 to 2.28)*
**
30
**
**
**
22.8
18.6
20
16.1
15.3
n ệ i v h n ệ b g n o r t
10
7.0
5.3
5.1
g n o v ử T
3.0
0
Overall ACS
NSTEMI
STEMI
UA
*After adjustment for comorbidities, clinical presentation, and hospital therapies **p<0.001 for differences in unadjusted death rates
Moscucci et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23
Có tới 50% biến cố chảy máu trong HCMV cấp là XHTH
Khi đã bị XHTH rất dễ bị tái phát (thang điểm dự báo Rockall)
Hellenic J Cardiol 2014; 55: 499-509
Cân bằng giữa lợi ích chống huyết khối và nguy cơ xuất huyết???
Vai trò của Aspirin trong bệnh ĐMV là không bàn cãi Meta-analyses of 16 secondary prevention trials (n=17,000)
Events per year Aspirin Control RR (CI)
Major coronary event (X2 1=0.6; p=0.4)
p<0.00001 Male Female Total 880 (4.70) 115 (2.59) 995 (4.30) 1057 (5.79) 157 (3.36) 1214 (5.30) 0.81 (0.72-0.92) 0.73 (0.51-1.03) 0.80 (0.73-0.88)
Ischemic stroke (X2 1=0.7; p=0.4) Male Female Total
95 (0.51) 45 (1.04) 140 (0.61)
123 (0.67) 53 (1.17) 176 (0.77) 0.73 (0.50-1.06) 0.91 (0.52-1.57) 0.78 (0.61-0.99) p=0.04
Serious vascular event* (X2 1=0.0; p=1.0) Male 1255 (6.88) 250 (5.88) Female Total 1505 (6.69) 1487 (8.45) 314 (7.14) 1801 (8.19) 0.81 (0.73-0.90) 0.81 (0.64-1.02) 0.81 (0.75-0.87) p<0.00001
99% CI
95% CI
0.5
1.0
1.5
0.75 Aspirin better
1.25 Aspirin Worse
Antithrombotic Trialists’Collaboration. Lancet 2009;373:1849–60
Hiệu quả của Aspirin đối với ngăn ngừa bệnh ĐMV không phải là cần liều cao
Odds Ratio
Treatment effect P<0.0001
3
Aspirin (mg daily) 500-1500 160-325 75-150 <75 Any aspirin
No. of Trials 34 19 12 65
% Odds Reduction 19 26 32 13 23
0
1.0
2.0
0.5 Aspirin better
1.5 Aspirin worse
Antithrombotic Trialists’Collaboration, BMJ, 2002;342:71-86.
Tuy vậy… Aspirin lại có nguy cơ gây xuất huyết tiêu hóa dù là dùng liều thấp
5 4 3
2.50
2.07
g n i d e e l B
I
1.69
1.59
G R O
2 1 0
Derry, BMJ 2000
Weisman, Arch Int Med 2002
McQuaid, Am J Med 2006
Sanmuganathan, Heart 2001
Liên quan giữa liều lượng của ASA với biến cố chảy máu ở bệnh nhân HCMV cấp
Peters RJ, et al. Circulation. 2003.
Có thể phòng ngừa xuất huyết tiêu hóa do dùng aspirin dài ngày ở bệnh nhân bệnh ĐMV ???
Các thuốc chữa dạ dày nhóm ức chế H2 & PPIs làm giảm biến cố bệnh dạ dày ở bệnh nhân phải dùng Aspirin
33.0
404 patients with vascular disease
14.8
)
%
)
%
( s n o i t a c i l
p m o C r o d e e l B
( s i t i g a h p o s e e v i s o r e r o
5.9
HR 0.13 (95% CI 0.07-0.24) P<0.001
1.6
123 patients with healed PUD & H pylori HR 0.09 (95% CI 0.01-0.77) P=0.008
r e c l U
, s r e c l U I
G
35 30 25 20 15 10 5 0
16 14 12 10 8 6 4 2 0
Famotidine
Placebo
Lansoprazole
Placebo
Taha et al. Lancet 2009;374:119-25
Lai et al. NEJM 2002;346:2033-8
Nghiên cứu OBERON
Heart 2011
RRR 80%
OBERON: peptic ulcer incidence at 6 months, overall population
7.4
)
%
8 6 4
( s t n e i t a p f o
2
* 1.5
* 1.1
RRR 85%
n o i t r o p o r P
0
* P < 0.0001 vs placebo
Placebo (n=805) Esomeprazole 40 mg (n=817) Esomeprazole 20 mg (n=804)
Scheiman et al. Heart 2011;97:797–802. RRR, relative risk reduction
Values are Kaplan-Meier estimates
PPIs hay H2RAS ???
Có một vài nghiên cứu Ngẫu nhiên cho thấy PPI
làm giảm tỷ lệ XHTH, nhưng H2RAS lại không làm
n được n Các nghiên cứu quan sát cũng khẳng định PPIs làm giảm XHTH một cách hằng định, nhưng đối với H2RAS thì kết quả lại rất khác nhau
Scheimann J Cardiovasc Pharamcol 2013, Lanas N Engl J Med 2000
Nghiên cứu tổng hợp về vai trò bảo vệ dạ dày của PPI so với các thuốc khác ở BN dùng Apirin liều thấp
So sánh hiệu quả của PPI so với các thuốc khác trong bảo vệ dạ dày ở BN dùng Aspirin
So sánh hiệu quả của PPI so với các thuốc khác trong bảo vệ dạ dày ở BN dùng Aspirin
Aspirin liều thấp là thuốc cải thiện được tiên lượng và được chỉ định cho tất cả các bệnh nhân bị bệnh ĐMV các thể, (trừ khi có CCĐ): - Đau thắt ngực ổn định - Hội chứng mạch vành cấp (NMCT có ST chênh lên, ĐTNKÔĐ, NMCT không ST chênh lên)
Một mình aspirin là chưa đủ trong điều trị chống ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân có H/C ĐMV cấp hoặc sau can thiệp ĐMV Cần phải phối hợp với một trong Các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu nhóm ức chế P2Y12
Các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu loại ức chế thụ thể P2Y12
Liệu pháp kết tập tiểu cầu: Hiệu quả so với An toàn
Các dân số và thiết kế nghiên cứu khác nhau không được dùng so sanh
25
Tử vong tim mạch, NMCT hay đột quị Xuất huyết nặng
20
)
20%
↓25%
15
15%
i
12%
↓20%
10
10%
5
↓16%/18%
% ( ố c n ế b ó c n â h n h n ệ B
0
None
ASA1,2
ASA + clopidogrel3
ASA + prasugrel3 hay ticagrelor4
1. Antiplatelet Trialists' Collaboration. BMJ 1994;308:81–106; 2. Antithrombotic Trialists' Collaboration. BMJ 2002;324:71–86; 3. Wiviott et al. N Engl J Med 2007;357:2001–2015; 4. Wallentin et al New Engl J Med 2009;361:1045-57
Có thể làm gì để giảm tỉ lệ các biến cố hơn nữa? ↑18%/33% ↑38% ↑60% 2.4% 1.8% 1.3% 0.8%
Tuy vậy!!! Nguy cơ xuất huyết tiêu hóa vẫn cao ở BN dùng clopidogrel hoặc các thuốc kháng P2Y12 mới
Nguy cơ XHTH với Clopidogrel: RCTs
RR 1.78 (1.25-2.54) P<0.05 NNH 130
RR 1.96 (1.46-2.63) P<0.001 NNH 167
2 1.5
1.3
1.1
1
Clopidogrel Placebo
0.7
0.5
0.5 0
ACTIVE-A
CURE Yusuf S et al. NEJM 2001;345:494-502
Connolly SJ et al. NEJM 2009;360:2066-78
Yếu tố dự đoán nguy cơ nhập viện do XHTH với Clopidogrel
• • • • •
Age 65 years History of hospitalization for upper GI disease or bleeding Recent use of anticoagulants Current use of other meds that bleeding risk (systemic steroids, NSAIDs, COX-2 inhibitors) Any hospital discharge in past year
Ray W A et al. Ann Intern Med 2010;152:337-345
Nguy cơ xuất huyết với các thuốc P2Y12 mới có xu hướng tăng Các dân số và thiết kế nghiên cứu khác nhau không được dùng so sánh
25
Tử vong tim mạch, NMCT hay đột quị Xuất huyết nặng
)
20
20%
↓25%
i
15
% ( ố c n ế b
15%
ó c
12%
↓20%
10
10%
n â h n
5
h n ệ B
↓16%/18%
0
None
ASA1,2
ASA + clopidogrel3
ASA + prasugrel3 hay ticagrelor4
1. Antiplatelet Trialists' Collaboration. BMJ 1994;308:81–106; 2. Antithrombotic Trialists' Collaboration. BMJ 2002;324:71–86; 3. Wiviott et al. N Engl J Med 2007;357:2001–2015; 4. Wallentin et al New Engl J Med 2009;361:1045-57
↑18%/33% ↑38% ↑60% 2.4% 1.8% 1.3% 0.8%
TRITON: Tỷ lệ xuất huyết với Prasugrel
15
138 events
Clopidogrel
12.1
CV Death / MI / Stroke
)
%
9.9
10
HR 0.81 (0.73-0.90) P=0.0004 NNT = 46
i
Prasugrel
( t n o p d n E
5
35 events
Prasugrel
TIMI Major NonCABG Bleeds
2.4 1.8
Clopidogrel
0
HR 1.32 (1.03-1.68) P=0.03 NNH = 167
0 30 60 90
180
270
360
450
Wiviott SD et al. N Engl J Med. 2007;357:2001-2015.
PLATO: Tỷ lệ xuất huyết với Ticagrelor
15
l
BRILINTA
)
%
P=NS
11.6% 11.2%
a t o T
Clopidogrel 10
i
l
5
j
( g n d e e B r o a M
d e n i f e d - O T A L P
P=0.43
HR: 1.04 (95% CI, 0.95–1.13)
0
0 60 120 180 240 300 360
Days From First Dose
No. at risk
9,235
BRILINTA
7,246
6,826
6,545
5,129
3,783
3,433
Clopidogrel
9,186
7,305
6,930
6,670
5,209
3,841
3,479
Both groups included aspirin.
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.
Tóm tắt về các yếu tố dự đoán nguy cơ XHTH cao ở bệnh nhân phải dùng kháng tiểu cầu kép (DAPT)
• Tiền sử XHTH/loét
tiêu hóa
• Dùng kèm thuốc chống đông
• Dùng kèm steroid,
• Tuổi cao > 65 • Giới nữ • THA, ĐTĐ • Suy thận, tim, gan • HP (+)
NSAIDs
• Dùng kéo dài
DAPT
Làm sao ngăn ngừa được các biến cố này ???
Các thuốc PPI làm giảm đáng kể xuất huyết tiêu hóa cao ở BN phải dùng kháng TC kép (các N/C ngẫu nhiên RCTs)
World J Gastroenterol 2015 May 7; 21(17): 5382-5392
Tương tác PPI và Clopidogrel có làm ảnh hưởng đến tác dụng của clopidogrel ???
Vấn đề còn bàn cãi?
Liên quan giữa dùng PPI & biến cố lâm sàng
MEDCO Database
CREDO Clinical Trial
(n=14,383 on clopidogrel s/p stent)
(n=2166 s/p PCI w/ or w/o clopidogrel)
Adj OR 1.63 (1.02-2.63) Randomized to clopidogrel
Adj OR 1.79 (1.62-1.97) 32.5
18 16
Adj OR 1.55 (1.03-2.34) Randomized to placebo 15.0
35 30
)
13.4
%
14
11.1
21.2
( r a e y
25 20
12 10
7.7
1 h g u o r h t
E C A M
15 10 5
8 6 4 2
0
0
n=9862 No PPI
n=877 No PPI
n=873 No PPI
n=4321 PPI
n=176 PPI
Aubert RE et al. AHA 2008
n=190 PPI Dunn SP et al. AHA 2008
Clopidogrel With or Without PPI
Cumulative Risk of All-Cause Mortality and Recurrent ACS
Neither clopidogrel nor PPI PPI without clopidogrel Clopidogrel + PPI Clopidogrel without PPI
S C A
s h t a e D
t n e r r u c e R r o
f o n o i t r o p o r P
0
0.70 0.60 0.50 0.40 0.30 0.20 0.10
0
90
180 270 360 450 540 630 720 810
900 990 1080
Period Since Discharge (days)
Observational Study- VA Database
Ho et al. JAMA. 2009;301:937-944.
PPIs không làm tăng các biến cố tim mạch qua nghiên cứu tổng hợp
World J Gastroenterol 2015 May 7; 21(17): 5382-5392
PPI so với các thuốc khác
So sánh hiệu quả của PPI so với PPI so các thuốc khác trong bảo vệ dạ với dày ở BN dùng Aspirin các loại không phải PPI
PPI nào?
In contrast to clopidogrel, it is mainly metabolized by cytochrome isoenzymes CYP3A and CYP2B6, though there is a lesser contribution from CYP2C9 and CYP2C19.
Ảnh hưởng của loại PPI
PPI and Platelet Responsiveness
700
Patient with Prior Stents and Chronic Clopidogrel Rx
i
*
* p < 0.001
n m U A
,
n o i t a g e r g g A
t e l e t a l P
500 300 100
No PPI
Omeprazole (n = 64)
Sibbing D et al. Thromb Haemost. 2009;101:714-719
Pantoprazole Esomeprazole (n = 162) (n = 42) Data reported as mean and interquartile range
Clopidogrel PK & PD
Omeprazole simultaneously Omeprazole 12 hrs later Pantoprazole simultaneously
Effect of Different PPI Regimens on
47.0
50
10
30
27.1
40.0
8.0
40
8
20.7
C U A n
20
A P M n
P S A V n
5.6
30
6
4.3
i e s a e r c n
i e s a e r c n
20
4
14.0
10
i e t u
i e t u
10
2
3.9
l o s b A
l o s b A
i e s a e r c e d t n e c r e p e v i t a l e R
0
0
0
AUC
MPA
VASP
Angiolillo DA, et al. Clin Pharmacol Ther 2011;89:65-74.
Các khuyến cáo hiện nay về cho PPI ở bệnh nhân dùng DAPT
• Không nên dùng Omeprazole • Có tiền sử XHTH • TS loét tiêu hóa • HP + • Tuổi > 65 • Đang sử dụng kèm steroid hoặc NSAIDs
Khuyến cáo ESC 2011 về sử dụng các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu trong Hội chứng ĐMV cấp
Khi nào cho lại thuốc chống ngưng tập tiểu cầu sau biến cố XHTH???
• Rất ít nghiên cứu ngẫu nhiên • Một nghiên cứu 150 BN • Sau XHTH cao: nội soi, truyền Pantoprazole
sau đó uống
• Cho lại aspirin sau 5 ngày Vs. Placebo • Tái phát XHTH 10,4% (aspirin) 5,2 %
(placebo
Sostres C, Lanas A. Should prophylactic low-dose aspirin therapy be continued in peptic ulcer bleeding? Drugs. 2011; 71: 1-10.
Khi nào cho lại thuốc chống ngưng tập tiểu cầu sau biến cố XHTH???
Khi nào cho lại thuốc chống ngưng tập tiểu cầu sau biến cố XHTH???
• Tùy thuộc tình trạng lâm sàng BN • Có thể cho sớm ngay khi chảy máu ổn định
(khoảng 7 ngày)
• Nên cho lại thuốc nhóm khác hoặc giảm
liều
• Tránh dùng thuốc nhóm ức chế P2Y12 mới
Sostres C, Lanas A. Should prophylactic low-dose aspirin therapy be continued in peptic ulcer bleeding? Drugs. 2011; 71: 1-10.
Khi nào cho lại thuốc chống ngưng tập tiểu cầu sau biến cố XHTH???
Một số gợi ý
• Nếu đang dùng một loại chống NTTC: thay
loại khác + PPI
• Nếu đang dùng DAPT: lựa chọn aspirin liều
thấp (75mg) + clopidogrel + PPI
• Tránh dùng với các thuốc ức chế P2Y12 nhóm mới (Ticagrelor hoặc prasugrel)
• Luôn tránh dùng NSAID
