ĐIỀU TRỊ TRÀO NGƯỢC DẠ DÀY THỰC QUẢN – PHẦN 1

Chia sẻ: Nguyen UYEN | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:19

Thêm vào BST

Báo xấu

169
lượt xem 20
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mô tả được 3 cách điều trị ( không dùng thuốc , dùng thuốc và phẫu thuật ) ở bệnh nhân trào ngược dạ dày - thực quản. 3. Nêu được cách thức điều trị biến chứng của bệnh trào ngược dạ dày thực quản. 4. Trình bày liên hệ giữa Helicobacter pylori và viêm thực quản.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: ĐIỀU TRỊ TRÀO NGƯỢC DẠ DÀY THỰC QUẢN – PHẦN 1

ĐIỀU TRỊ TRÀO NGƯỢC DẠ DÀY - THỰC QUẢN – PHẦN 1 Cán bộ giảng : ThS Kha Hữu Nhân MỤC TIÊU 1. Trình bày được cách chẩn đoán bệnh trào ngược dạ dày - thực quản phục vụ cho điều trị. 2. Mô tả được 3 cách điều trị ( không dùng thuốc , dùng thuốc và phẫu thuật ) ở bệnh nhân trào ngược dạ dày - thực quản. 3. Nêu được cách thức điều trị biến chứng của bệnh trào ngược dạ dày - thực quản. 4. Trình bày liên hệ giữa Helicobacter pylori và viêm thực quản. NỘI DUNG 1.CHẨN ĐOÁN: 1.1. Triệu chứng : 1
Chẩn đoán bệnh trào ngược dạ dày -thực quản chủ yếu dựa vào triệu chứng chức năng . Hầu hết bệnh nhân đều có triệu chứng điển hình là ợ nóng . Tuy nhiên , nhiều bệnh nhân hiểu không rõ triệu chứng này . Vì thế cần phải mô tả triệu chứng này như là cảm giác nóng rát từ dạ dày hay phần ngực thấp lan lên cổ. Hỏi như thế giúp ta tìm được nhiều bệnh nhân trào ngược hơn là chỉ hỏi về ợ nóng. Chú ý sự trùng lắp triệu chứng của bệnh trào ngược dạ dày - thự quản và loét dạ dày – tá tràng , rối loạn tiêu hóa không do loét và hội chứng ruột kích thích. Khoảng 2/3 bệnh nhân cũng có triệu chứng ăn không tiêu (đau hoặc khó chịu vùng thượng vị ) và khoảng 40 % bệnh nhân bị hội chứng ruột kích thích cũng có triệu chứng trào ngược dạ dày thực quản. Độ nặng của triệu chứng không phải là dấu hiệu tin cậy để nói lên độ nặng của viêm thực quản . Tuy nhiên , triệu chứng khó nuốt , nuốt đau, khó thở về đêm , ói máu hay sụt cân là cảng báo cho ta nghĩ đến khả năng bệnh nặng , có biến chứng hay bệnh lý khác . 1.2. Điều trị thử : Chẩn đoán dựa trên hỏi bệnh có thể được bổ sung bằng điều trị thử với thuốc ức chế bơm proton liều gấp đôi trong 2 tuần. Phương pháp này có độ nhạy và độ đặc hiệu tương đương với theo dõi pH thực quản và hơn cả nội soithực quản. 1.3. Các phương pháp thăm dò : 2
Không phải tất cả bệnh nhân nghi ngờ có triệu chứng trào ngược đều phải được cho làm các phương pháp thăm dò . Bệnh nhân nào có triệu chứng nhẹ, điển hình của trào ngược và không có nhóm triệu chứng cảnh báo thì nên điều trị thử trước mà không cần làm phương pháp thăm dò nào khác . Các phương pháp thăm dò nên được thực hiện khi : - Chẩn đoán không rõ do triệu chứng không đặc hiệu và không điển hình cho trào ngược hay lẫn với các triệu chứng bệnh dạ dày- tá tràng khác như đau thượng vị kèm theo . - Triệu chứng kéo dài hay không giảm sau điều trị . - Triệu chứng gợi ý viêm thực quản nặng hoặc có biến chứng (ói máu , nuốt khó kéo dài ) - Chưa loại trừ các bệnh lý khác : . Viêm thực quản nhiễm trùng hay do thuốc . Bệnh ác tính thực quản . Bệnh dạ dày – tá tràng . Nhồi máu hay thiếu máu cơ tim 1.4. Chọn lựa phương pháp thăm dò : 3
1.4.1 Nội soi thực quản -dạ dày – tá tràng là chọn lựa đầu tiên vì : - Là test nhạy nhất để chẩn đoán viêm thực quản trào ngược . - Cung cấp chẩn đoán chính xác nhất đối với các sang th ương niêm mạc khác như viêm thực quản nhiễm trùng , loét dạ dày –tá tràng , các bệnh lý ác tính hay các bệnh khác của đường tiêu hóa mà khó phân biệt với trào ngược nếu chỉ dựa vào bệnh sử . - Là cách hữu hiệu nhất để phân độ viêm thực quản , điều này quan trọng trong việc chọn lựa cách điều trị cho bệnh lý này. - Là phương pháp nhạy nhất để chẩn đoán bệnh thực quản Barrett. - Hữu ích cho việc phát hiện và điều trị hẹp thực quản do loét . Tuy nhiên , nội soi cũng có hạn chế do hơn một nữa bệnh nhân trào ngược dạ dày -thực quản có kết quả nội soi âm tính . Ở các bệnh nhân này, không cần sinh thiết thường quy do chỉ có < 25 % mẩu sinh thiết phát hiện viêm thực quản và trong khi chi phí cho việc này sẽ tăng mà không ảnh hưởng đến việc điều trị nhằm kiểm soát triệu chứng . Ở bệnh nhân có triệu chứng báo động , nội soi nên được thực hiện ngay trước khi điều trị thử . Nội soi cũng đ ược chỉ định cho bệnh nhân có triệu chứng không điển hình hay khi không đáp ứng với điều trị ban đầu. Cần nội soi lại trong vòng 6 tháng trước khi đặt kế hoạch phẫu thuật để loại trừ các bệnh lý mới hay ngoài dự đoán . 4
Vai trò của nội soi đối với các tr ường hợp trào ngược đã được điều trị nội lâu ngày thì kém thuyết phục . Việc lành các sang thương tương đương với việc kiểm soát được triệu chứng ;vì thế đánh giá nội soi chỉ cần nếu bệnh vẫn tái phát dù đã điều trị tốt, nhất là để cân nhắc điều trị lâu dài hay loại trừ các biến chứng tiềm tàng của viêm thực quản nặng. Các chỉ định và ứng dụng nội soi : - Có triệu chứng báo động ( nuốt khó , nuốt đau , sụt cân , chảy máu , khối u ổ bụng , thiếu máu ) - Khó chẩn đoán (triệu chứng lẫn lộn , không đặc hiệu , không điển h ình) . - Triệu chứng không đáp ứng với điều trị ban đầu. - Đánh giá trước mổ. - Tăng cường sự tin tưởng khi lời nói không đủ sức thuyết phục . - Có triệu chứng kéo dài , thường xuyên và gây khó chịu. - Để theo dõi việc điều trị bằng thuốc . Hệ thống phân loại viêm thực quản qua nội soi theo LOS ANGELES 5
Độ Định nghĩa Có một (hay hơn ) vết sướt niêm mạc nhưng dưới 5 mm, và không vượt A quá hai đỉnh của nếp gấp niên mạc Có một (hay hơn) vết sướt niêm mạc vượt quá 5 mm, và không vượt quá B hai đỉnh của nếp gấp niêm mạc Có một (hay hơn ) vết sướt niêm mạc qua hai hoặc hơn đỉnh nếp gấp C niêm mạc , nhưng không vượt quá 75% chu vi thực quản. Có một ( hay hơn ) vết sướt niêm mạc vượt quá 75% chu vi thực quản. D 1.4.2 Chụp thực quản -dạ dày cản quang : là chẩn đoán không phù hợp vì không nhạy và không đặc hiệu với bệnh trào ngược . Tuy vậy , nó hữu ích để đánh giá và lên kế hoạch điều trị cho bệnh nhân nuốt khó kéo dài nghi ngờ có hẹp hoặc khảo sát có thoát vị hay không . 6
1.4.3 Theo dõi pH thực quản trong 24 giờ : để khảo sát các triệu c hứng có liên quan đến việc xảy ra hiện t ượng trào ngược hay không , rất hữu ích cho các trường hợp chẩn đoán không rõ sau khi điều trị thử và nội soi. 2. ĐIỀU TRỊ Trào ngược dạ dày -thực quản là một rối loạn mãn tính . Việc quan trọng là giáo dục bệnh nhân để sửa đổi lối sống của họ và thói quen mà có thể thúc đẩy trào ngược dạ dày -thực quản và khuyến khích họ chọn thói quen mới để mang lại kết quả có lợi lâu dài 2.1. Mục tiêu : - Giảm triệu chứng và khôi phục chất lượng cuộc sống - Lành viêm thực quản nếu có , ngăn ngừa tái phát - Giảm nguy cơ xảy ra biến chứng 2.2 Điều trị không dùng thuốc (Thay đổi lối sống ) : Những thay đổi lối sống cũng có giá trị ở bệnh nhân có triệu chứng nhẹ và xảy ra không thường xuyên, chỉ cần thay đổi lối sống và dùng thuốc kháng acid hay thuốc kháng thụ thể H2 cũng có thể đủ. 7
Ở bệnh nhân bị bệnh mức độ vừa , việc thay đổi lối sống chỉ góp phần th êm cho việc điều trị thuốc bởi vì có đủ bằng chứng cho thấy chúng có hiệu quả khá thấp để cải thiện triệu chứng cũng như không hiệu quả cho việc lành viêm thực quản. Một số biện pháp giúp tăng cường sự tống xuất các chất acid khỏi thực quản hay làm giảm tần xuất các đợt trào ngược bao gồm : 2.2.1 Thay đổi chế độ ăn uống : Bệnh nhân thường xác định cho chính mình những thức ăn đặc biệt nào gây triệu chứng trào ngược và tự họ sẽ tránh . Tuy nhiên , những lời khuyên quá khắt khe không cần thiết về chế độ ăn uống th ường dẫn đến sự không hợp tác của bệnh nhân. Thức ăn thường gây trào ngược bao gồm thức ăn có nhiều mỡ và gia vị. Một số thức uống có thể làm tăng thêm triệu chứng bao gồm cola, cà phê đậm, nước cà chua và nước cam. Những thay đổi khác cũng hữu ích bao gồm : - Tránh bữa ăn trễ và ăn nhiều. - Tránh nằm ngữa ngay sau bữa ăn. - Tránh mặc đồ quá chật ngay sau bữa ăn. 8
2.2.2 Nâng cao đầu giường : Có thể tốt cho bệnh nhân có triệu chứng xảy ra về đêm hay triệu chứng thanh quản, nhưng không phải bao giờ cũng có hiệu quảvà cũng có thể gây khó chịu một cách không cần thiết. Nằm gối cao được ưa chuộng hơn vì không ảnh hưởng đến người chung giường . 2.2.3 Rượu : Uống rượu quá mức có thể làm tăng triệu chứng cho nên không được uống quá nhiều . Thức uống có độ pH thấp như rượu vang đỏ có thể làm tăng triệu chứng . Uống rượu vừa phải được chấp nhận trong hầu hết trường hợp. 2.2.4 Thuốc : Nhiều thuốc có thể làm tăng triệu chứng trào ngược bao gồm : - Progresterone hoặc thuốc ngừa thai có progresterone. - Anticholinergic - Thuốc ngủ, gốc thuốc phiện. . - Thuốc an thần. - Theophyllin. 9
- Beta adrenergic agonists. - Thuốc ức chế can xi. - Nitrate - Aspirin và kháng viêm không steroid có thể làm viêm thực quản nặng hơn. 2.2.5 Béo phì : Là yếu tố nguy cơ cho trào ngược cho dù việc giảm cân cải thiện triệu chứng tùy theo từng người. Tuy nhiên , do lợi ích của việc giảm cân chúng ta nên khuyên bệnh nhân béo phì giảm cân. 2.2.6 Hút thuốc : Làm tăng sự trào ngược và tăng nguy cơ bị ung thư thực quản và các ung thư khác . Ngưng hút thuốc lá là một phần của chăm sóc sức khỏe toàn diện. 2.3. Điều trị thuốc : 2.3.1 Việc tự dùng thuốc của bệnh nhân : bệnh nhân thường tự uống các thuốc kháng acid , phối hợp antacid /anginate và kháng thụ thể H 2 . Điều này giúp cho các trường hợp nhẹ và triệu chứng xảy ra không thường xuyên. Những bệnh nhân uống thuốc thường xuyên nên được bác sĩ tư vấn để việc điều trị hiệu quả hơn. Sử 10
dụng thuốc kháng acid không hiệu quả ở bệnh nhân có triệu chứng mức độ vừa và không làm lành viêm thực quản. 2.3.2 Điều trị thuốc cho bệnh nhân lần đầu : + Mục đích : có 4 mục đích với mức độ quan trọng theo thứ tự : - Xác định chẩn đoán bệnh trào ngược dạ dày -thực quản qua đáp ứng với điều trị bởi vì phần lớn bệnh nhân , dù có nội soi hay không , sẽ được chẩn đoán qua hỏi bệnh . - Làm giảm triệu chứng trào ngược bởi vì triệu chứng sẽ gây thương tật - Trấn an bệnh nhân do một số người sợ ung thư. - Điều trị lành viêm thực quản nếu có vì viêm thực quản có thể gây hẹp , chảy máu , và bệnh thực quản Barrett. Việc điều trị lành có thể kéo dài. + Chọn lựa thuốc điều trị đầu tiên : Ở phần lớn bệnh nhân trào ngược , việc điều trị có khuynh hướng điều trị mức độ cao ngay từ đầu vì nó cải thiện bệnh tốt hơn , đáp ứng nhanh và chi phí thấp hơn. Ức chế bơm proton là thuốc điều trị đầu tay Điều trị thuốc ức chế bơm proton trong 4 tuần . 11
Không nên điều trị như trên cho bệnh nhân có triệu chứng không đủ nặng như định nghĩa của bệnh . 2.3.3 Điều trị duy trì : + Mục đích : có 3 mục đích với mức độ quan trọng xép theo thứ tự th ường được áp dụng cho giai đoạn mãn tính của bệnh . - Kiểm soát triệu chứng hiệu quả bởi vì triệu chứng là quan trong nhất đối với bệnh nhân và đối với mục tiêu điều trị lâu dài. - Kiểm soát nguy cơ vì ở số ít bệnh nhân , bệnh lý này có thể gay ra biến chứng và các phương pháp điều trị cũng có nguy cơ riêng của nó . - Giảm tối thiểu chi phí cho việc điều trị lâu dài bởi vì việc điều trị quá mức có thể tăng chi phí không cần thiết. + Cách tiếp cận với điều trị lâu dài : Mỗi bệnh nhân sẽ đáp ứng với điều trị lâu dài khác nhau. Cần phải xác định chế độ điều trị dựa trên kiểm soát triệu chứng chớ không phải làm lại nội soi. + Thử ngưng thuốc : 12
- Một số ít bệnh nhân không thấy triệu chứng tái phát sau khi ngưng điều trị. Điều đó có nghĩa là thử ngưng thuốc là đúng. - Bệnh nhân có viêm thực quản nặng (độ C và D theo phân dộ Los Angeles ) không nên thử ngưng thuốc vì triệu chứng sẽ tái phát và nên uống thuốc ức chế bơm proton duy trì mỗi ngày. + Điều trị lại các trường hợp tái phát và điều trị giảm dần theo triệu chứng: - Phần lớn bệnh nhân sẽ bị tái phát , lúc đó n ên lập lại điều trị như trước đây đã sử dụng thành công. - Khi bệnh nhân đáp ứng thuốc , việc điều trị cách khoảng theo triệu chứng nên được thử với thuốc kháng thụ thể H2 hay ức chế bơm proton. - Bệnh nhân nên dùng liều chuẩn 1 lần duy nhất trong ngày trong những ngày có triệu chứng . - Dùng thuốc kháng acid cũng có lợi ích tương tự. 2.3.4 Dùng thuốc ức chế tiết acid mỗi ngày liên tục : + Điều trị theo triệu chứng sẽ được thực hiện mỗi ngày nếu như việc điều trị cácg khoảng tỏ ra không hiệu quả. 13
+ Vì thuốc ức chế bơm proton tốt hơn thuốc ức chế thụ thể H2 nên nó được dùng khi thuốc ức chế thụ thể H2 thất bại. + Việc tăng liều thuốc ức chế H2 không hiệu quả rõ ràng . 2.3.5 Các thuốc điều hòa nhu động , thuốc làm tăng áp suất cơ vòng thực quản dưới và làm sạch thực quản : thường kém hiệu quả hơn thuốc ức chế bơm proton. 2.3.6 Vai trò của nội soi trong điều trị lâu dài : Những bệnh nhân cần điều trị thuốc ức chế bơm proton hàng ngày cũng cần nội soi để kiểm soát nguy cơ của bệnh trong khi điều trị liên tục. 2.3.7 Các trường hợp đặc biệt : Khi bệnh nhân không đáp ứng với thuốc ức chế bơm proton hàng ngày với liều chuẩn có thể do : + Tác dụng không đủ của thuốc ức chế bơm proton trên pH dạ dày. + Chẩn đoán lầm hay có biến chứng nặng của viêm thực quản. Tăng liều điều trị gấp đôi có thể có hiệu quả , nhưng bệnh nhân cần tư vấn ở bác sĩ chuyên khoa. 2.4. Phẫu thuật : 14
Phẫu thuật trào ngược bao gồm một số kiểu khâu xếp nếp kèm hay không kèm việc sửa chữa thoát vị khe. Phẫu thuật có thể thực hiện theo kỹ thuật mổ hở hay qua nội soi. 2.4.1 Chỉ định : - Không đáp ứng với điều trị nội khoa dù đã uống đủ liều. - Thuốc có tác dụng phụ hoặc bệnh nhân không hợp tác. - Mong muốn khỏi phải uống thuốc dài hạn 2.4.2 Nguy cơ và lợi ích : - Kỹ thuật khâu phình vị qua mổ nội soi đã được ứng dụng , có ưu điểm là giảm đau hậu phẫu, thời gian nằm viện ngắn và trở lại làm việc nhanh hơn mổ hở. Tỉ lệ tử vong là 0,2% và tỉ lệ thương tật thấp hơn mổ hở . Kết quả mổ phụ thuộc vào tay nghề của phẫu thuật viên , kể cả việc kiểm soát triệu chứng và tỉ lệ di chứng sau mổ. - Các di chứng có thể có sau mổ nh ư ăn không tiêu tăng lên , nuốt khó với thức ăn đặc như thịt và bánh mì và ăn mau no. - Thông thường , 88-93% bệnh nhân đáp ứng với phẫu thuật trong một thời gian dài ( 10 năm ) và họ thấy triệu chứng giảm hẳn , tinh thần khỏe hơn nhất là ai 15
đã từng điều trị nội lâu dài mà không khỏi bệnh. Tuy nhiên một số bệnh nhân vẫn cần uống thuốc kháng tiết acid theo từng giai đoạn. 2.4.3 Thực hiện : Bệnh nhân có chỉ định phẫu thuật cần được xác định chẩn đoán viêm thực quản bằng nội soi vào thời điểm nào đó trong suốt quá trình bệnh hay bằng cách theo dõi độ pH trong 24 giờ . Chụp thực quản cản quang không nh ạy trong chẩn đoán trào ngược . Đo áp lực thực quản hay nhu động thực quản được chỉ định để loại trừ các rối loạn cơ vòng nguyên phát khi có nghi ngờ và cũng để loại trừ tình trạng không có nhu động thực quản . Việc nội soi nên thực hiện trong vòng 6 tháng trước khi có kế hoạch phẫu thuật để loại trừ các bệnh khác . 2.5. Điều trị biến chứng : 2.5.1 Hẹp thực quản : - Nếu không khó nuốt : tiếp tục dùng ức chế bơm proton duy trì - Nếu khó nuốt : kết hợp thêm nong thực quản, nếu thất bại thì phẫu thuật. 2.5.2 Thực quản Barrett : - Hệ quả của trào ngược dạ dày - thực quản là sự chuyển đổi từ biểu mô lát tầng của thực quản đoạn cuối sang biểu mô trụ có chuyển sản ruột kèm theo , xảy ra ở 10% bệnh nhân có bệnh trào ngược dạ dày - thực quản phát hiện được 16
qua nội soi.Nếu chỉ có tế bào của biểu mô dạ dày hay hiếm hơn là của tụy thì không có nguy cơ ung thư cao. Tuy nhiên nếu có chuyển sản ruột thì nguy cơ ung thư thực quản cao . Phần lớn bệnh nhân bị thực quản Barrett th ường không được chẩn đoán và không nhận thức được tình trạng bệnh . Một khi thực quản Barrett đã phát triển thì không có bằng chứng thuyết phục nào cho thấy việc kiểm soát acid bằng thuốc hay phẫu thuật sẽ ngăn chặn đ ược hiện tượng loạn sản . Đây có thể l à tổn thương tiền ung thư. - Chẩn đoán khởi đầu : Không có bằng chứng thuyết phục cho thấy nội soi tầm soát niêm mạc Barrett đem lại lợi ích thực tế . Nếu bệnh nhân đ ược nội soi vì trên lâm sàng có triệu chứng trào ngược và tình cờ phát hiện bệnh thực quản Barrett, việc sinh thiết nhiều chổ nên được thực hiện ở 4 góc khoảng 2 cm cách sang thương Barrett để loại trừ loạn sản hay ung thư kèm theo . Khả năng phát hiện ác tínhcủa thực quản Barrett ở lần chẩn đoán đầu là cao nhất . Nếu niêm mạc Barrett có kèm viêm thực quản , loạn sản hay tế bào không điển hình của lớp biểu mô có thể bị chẩn đoán lầm. Trong trường hợp này , nội soi cần được lập lại 3 tháng sau điều trị . Không có chỉ điểm nào về huyết thanh hay nội soi cho biết có loạn sản , chẩn đoán xác định cần dựa trên mô học. - Theo dõi sau chẩn đoán : Ở bệnh nhân có loạn sản nặng hay ung thư giai đoạn sớm để can thiệp thích hợp làm tăng thời gian sống còn cho bệnh nhân . Nội soi được thực hiện 2 năm 1 lần kèm theo sinh thiết 4 góc của thực quản cách nhau 2 cm dọc theo chiều dài của niêm mạc Barrett. Tuy nhiên vì tần xuất chuyển th ành 17
ung thư mỗi năm chỉ # 0,5% n ên chỉ cần theo dõi qua nội soi mỗi 4 năm .Hiện chưa xác định được việc sàng lọc bệnh có thể giảm tử vong cho nên việc sàng lọc chỉ nên cân nhắc cho những bệnh nhân đủ khỏe cho cuộc mổ cắt thực quản nếu cần. Sàng lọc cho bệnh nhân có sang thương Barrett ngắn hơn 3 cm còn đang bàn cải vì nguy cơ ung thư thấp. - Điều trị loạn sản : . Nếu loạn sản mức độ thấp , làm lại nội soi và sinh thiết trong vòng 6 tháng sau khi bệnh nhân được điều trị thuốc ức chế bơm proton đủ liều để đánh giá xem có bỏ sót laọn sản mức độ cao không . Nếu vẫn là loạn sản mức độ thấp , đánh giá lại sau 6 tháng và sau đó mỗi năm. Nếu loạn sản mức độ cao mà còn nghi ngờ nên cần làm lại sinh thiết . Khoảng 1/3 tr ường hợp lọan sản mức độ cao có ung thư tiềm ẩn . Khoảng 15-60% người loạn sản cao sẽ chuyển sang ungthư trong vòng 1-4 năm . Loạn sản 1 chổ có nguy cơ chuyển ungthư thấp hơn loạn sản nhiều chổ. . Nếu loạn sản mức độ cao được xác định và không có ung thư , cắt thực quản có thể là một lựa chọn . Ngoài ra có thể theo dõi tích cực mỗi 3 tháng cho đến khi ung thư trong niêm mạc được phát hiện thì sẽ mổ cắt thực quản . Tuy nhiên , bệnh nhân loạn sản cao thường là người già với nhiều bệnh lý khác kèm theo, nếu bệnh nhân từ chối hoặc không thích hợp phẫu thuật th ì có thể chọn điều trị bằng quang đông(photodynamic) hay đông đặc bằng Argon plasma kèm 18
hay không kèm cắt sang thương qua nội soi. Tuy vậy , các biện pháp này không hiệu quả đối với sang thương loạn sản mức độ cao . 19