Digitalis glucosides
Là những chất ức chế mạnh và chuyên biệt qua màng Na+, K+, -
Adenosine Triphosphatase/ATPase, từ đó sự vận chuyển của Na+ vào trong
tế bào dẫn đến sự trao đổi Na+/Ca++ làm tăng nồng độ Ca++ trong tế bào
tim. Tăng Ca++ trong tế bào tim dẫn đến tăng cường lực co bóp của sợi cơ
tim đưa đến co mạch.
Ngoài ra, những nanomolar của glucoside trợ tim có thể làm biến đổi
chọn lựa ion qua màng kênh Na+, dẫn đến vận chuyển tức thì Ca++ qua một
cơ chế gọi là dẫn truyền slip-mode. Ở mực trị liệu, digitalis làm giảm
automaticity, và tăng tiềm năng tâm trương (diastolic potential), trong khi ở
liều cao, digitalis làm tăng automaticity, và giảm tối đa tiềm năng tâm
trương. Ở bệnh nhân suy tim, liều trị liệu của digitalis làm giảm hoạt tính
của hệ giao cảm.
Trong nhiều thế kỷ trước, digitalis là thuốc chọn lựa đầu tiên để trị
suy tim. Nhưng hiện nay, vai trò chính đã được chuyển sang ACE inhibitors
và beta blockers. Những bảng hướng dẫn mới đều lưu ý cẩn thận rằng trong
khi digitalis vẫn có công dụng với bệnh nhân có triệu chứng suy tim có triệu
chứng, và rung nhĩ (atrial fibrillation), thì hiện nay nó không cần thiết nữa để
dùng cho bệnh nhân với nhịp tim bình thường.
Lý do digitalis được ít dùng hơn là vì digitalis có một cửa sổ rất hẹp
giữa liều trị liệu và nồng độ có thể gây nên những biến cố bất lợi. Bệnh nhân
dễ có nồng độ digitalis cao trong máu vì nhiều nguyên do như vì giảm loại
thuốc qua thận, do gan bại, do dùng với thuốc chống nhịp nhanh khác
(amiodarone).
Những thử nghiệm trung bình như PROVED và RADIANCE cho biết
dùng digitalis có lợi hơn là không dùng digitalis cho bệnh nhân suy tim,
nhưng có nhiều lý do cần phải tìm hiểu thêm.
Hai thử nghiệm PROVED và RADIANCE hoàn tất và tường trình vào
năm 1993 cho kết qủa về hiệu nghiệm của việc dùng hay bỏ không dùng
digoxin để điều trị bệnh nhân suy tim nhẹ, trung bình đã ổn định (NYHA
Callses II và III), suy tâm thu tâm thất trái (left ventricular systolic
dysfunction ) có cung lượng tống xuất EF =/< 35%. Cả hai thử nghiệm đều
cho biết digoxin ngăn ngừa được sự thoái tệ và nhập bệnh viện, cùng làm
tăng khả năng thể thao, và chức năng tâm thất trái, nhưng không làm lợi cho
độ sinh tồn ở bệnh nhân bị suy tim xung huyết.
Trong DIG thử nghiệm nghiên cứu với bệnh nhân suy tim và có tim
đập bình thường, gồm hai nhóm: một nhóm 3397 người nhận digoxin, và
nhóm thứ hai 3403 người nhận thuốc vờ. Không có sự khác biệt nào trong
hai nhóm liên qua đến chết vì tất cả nguyên do, tuy nhiên nhóm nhận thuốc
digoxin thì ít nhập viện hơn, khi thuốc được cho dùng cùng với thuốc lợi
tiểu và ACE inhibitors.. Tường trình này cho rất ít chi tiết về nguy cơ liên hệ
đến thuốc dùng.
Trong thử nghiệm DIG này, trị liệu với digoxin có lợi ích nhất ở
những bệnh nhân có cung lượng tim tống xuất (EF) cỡ 25% hay thấp hơn,
bệnh nhân tim to, và bệnh nhân bệnh suy tim trong NYHA class III hay IV.
Kết luận của thử nghiệm này digoxin có thể có hiệu nghiệm để trị suy tim ở
người suy tim nhẹ hay trung bình.
PROVED: Prospective Randomized Study of Ventricular Failure and
Efficacy of Digoxin
RADIANCE: Randomized Assessment of Digoxin on Inhibitors of
Angiotensin-Converting-Enzyme
Mô hình Digoxin gây hormone thần kinh
Trong quá khứ, digoxin chỉ được coi như là một chất hoàn toàn có tác
dụng hướng cơ dương tính (positive inotropic). Liều cao (0.25 mg hay hơn
nữa) cho hiện tượng hướng cơ dương này. Với liều thấp hơn, thuốc có thể
chỉ có tác dụng như một hormone thần kinh., và có ít hoạt tính hướng cơ.
Hiện tượng hormone thần kinh được khám phá ra qua một thử nghiệm
nhỏ vào năm 1987 cho thấy digoxin giảm mực norepinephrine trong máu.
Giải thích cho lý do này là digoxin làm tăng phản xạ thụ thể cảm áp
(baroreceptor) trong tim.
Digoxin cũng có thể làm giảm renin trong máu do hiệu quả trực tiếp
hay hiệu quả thứ hai để ngăn cản hoạt tính giao cảm.. Qua sự ngăn chặn Na-
K ATPase trong thận, digoxin làm giảm sự tái hấp thụ Na trong ống thận, và
dẫn đến làm tăng Na ở ống thận đoạn xa cùng giảm tiết ra renin.
Phản ứng bất lợi
Phản ứng bất lợi của digoxin thường tùy thuộc vào liều lượng. Phản
ứng bất lợi thường ít thấy nếu bệnh nhân được cho dùng thuốc với liều trong
tầm trị liệu, cùng theo dõi những thuốc mà bệnh nhân đang dùng cùng với
digoxin.
Ngộ độc digoxin gồm liên quan đến nhịp tim (đập sai nhịp, tim đập
chậm/heart block), triệu chứng đường ruột (non mửa, tiêu chảy) chán ăn
(anorexia), và triệu chứng thần kinh (rối loạn thị giác, nhức đầu, yếu, chóng
mặt, và lầm lẫn). Bệnh nhân có triệu chứng nhiễm độc lâm sàng có mực
digoxin trong máu cao hơn 2ng/mL. Ngoài ra những điều kiện như
hypokalemia, hypomagnesia, hay hypothyroidism cũng có thể làm bệnh
nhân dễ bị nhiễm độc với digoxin hơn dù rằng nồng độ digoxin trong máu
thấp hơn mức có thể bị nhiễm độc.
Tương tác thuốc với Digoxin
Sự tương tác giữa thuốc khác với digoxin có thể sắp xếp như sau
1- Thuốc làm tăng nồng độ do giảm thanh thải, hay thể tích phân phối
(Volume ofdistribution)
Thuốc lợi tiểu: spironolactone, amiloride, triamterene (do tình trạng
hypokalemia, hypomagnesia)
Thuốc chống tim đập nhanh (antiarrhythmics): quinidine, amiodarone,
propafenone, quinidine
Thuốc đối kháng calcium: verapamil, diltiazem, nifedipine
Benzodiazepine: alprazolam
HMG CoA reductase inhibitors: atorvastatin ở liều cao
2- Thuốc tăng nồng độ digoxin do giảm hoạt năng chuyển hóa vi
trùng trong ruột: clarithromycin, erythromycin, tetracycline (macrolide
antibiotics).
3- Thuốc làm tăng nồng độ digoxin do làm giảm chuyển di ruột, và
tăng hấp thụ: diphenoxylate-atropine
4- Thuốc làm giảm digoxin trong máu do giảm hấp thụ: Antacids,
cholestyramine, metoclopramide, neomycin.
5- Thuốc làm giảm digoxin do trong máu do tăng thanh thải thuốc
không phải qua thận: rifampin giảm p-glycoprotein-mediated tubular
secretion.
Digoxin và những thuốc khác để điều trị suy tim
Ace inhibitors, beta blockers và aldosterone antagonist
(spironolactone,eplerenone) đã được biết qua tường trình thử nghiệm là làm
tăng được sinh tồn cho bệnh nhân suy tim.
Digoxin cho thấy có thể làm giảm trạng thái bệnh nhưng không tăng
được sinh tồn, bởi thế nên digoxin được dùng để tăng phẩm chất đời sống,
do giảm được triệu chứng và ngăn ngừa tái nhập viện.
Digoxin nên cho dùng thường xuyên ở bệnh nhân suy tim nặng, và
suy giảm chức năng tâm thu, cùng chung với trị liệu căn bản như thuốc lợi
tiểu, ACE inhibitors, beta blockers, và aldosterone antagonists.
Đôi khi digoxin cũng được dùng khi bệnh nhân không đáp ứng được
đủ với thuốc ACE inhibitors và beta blocker. Ngoài ra ARBs cũng là một
lựa chọn thay cho ACE inhibitors khi bệnh nhân không thể dung nạp được
ACEIs
Clinical trials_ Evidence:
V-HeFT II, SOLVD, CONSENSUS, SAVE, GISSI-3, AIRE for ACE
Inhibitors
ELITE II, OPTIMALL, CHARM, VALIANT, Val-HeFT for ARBs
US Carvedilol HF Study group, CIBIS II, MERIT-HF,
COPERNICUS, CAPRICORN for Beta Blockers
DS Trịnh Nguyễn Đàm Giang
