Dự phòng đột tử do tim: Nhìn lại vai trò của chẹn beta giao cảm

HỘI NGHỊ NHỊP TIM VIỆT NAM – VNHRS 2018

DỰ PHÒNG ĐỘT TỬ DO TIM: Nhìn lại vai trò của chẹn beta giao cảm

TS. BS. Phan Đình Phong Viện Tim mạch Việt Nam Bộ môn Tim mạch – ĐHY Hà Nội

Tần suất/số ca đột tử do tim ở các nhóm đối tượng

Huikuri HV. N Engl J Med 2001;345:1474

Đột tử do tim (nguyên nhân do rối loạn nhịp tim)

Nhịp chậm

Phân tích bản ghi Holter ở 157 ca đột tử do loạn nhịp

17%

9%

Rung thất

62%

13%

Nhanh thất  rung thất

Xoắn đỉnh

Bayes de Luna et al. Am Heart J 1989

Sinh lý bệnh/căn nguyên gây đột tử do tim

Huikuri HV. N Engl J Med 2001;345:1474

Hoạt hóa quá mức hệ thống thần kinh giao cảm

Chemosensors

Mechanosensors

carotid body

baroreceptor

Afferent Pathways

HTN &

Hypertrophy Arrhythmia

Insulin Resistance

Dyspnea, Exercise Intolerance, Central Sleep Apnea

Efferent Pathways

CKD progression

Congestion Acute HF

Obstructive Sleep Apnea

Hoạt hóa quá mức hệ thống thần kinh giao cảm và điện sinh lý tim

 Tăng tính tự động cơ thất, giảm ngưỡng gây rung thất

(dễ gây rung thất).

 Rút ngắn thời gian điện thế hoạt động cơ thất, rút ngắn thời kỳ trơ hiệu quả cơ thất (dễ gây loạn nhịp thất).

 Tăng tính không đồng nhất về thời gian trơ của cơ thất, dễ gây rối loạn nhịp thất (dễ hình thành vòng vào lại).

Chẹn beta giao cảm trong lịch sử ra đời các thuốc điều trị tim mạch

-blockers

1940’s 1950 1957 1960’s 1970’s 1980’s 1990’s 2002

ARBs

Direct vasodilators

ACE inhibitors

Thiazides diuretics

Peripheral sympatholytics

Central 2 agonists

Ganglion blockers

Calcium antagonists- DHPs

Veratrum alkaloids

Calcium antagonists- non DHPs

-blockers

Sir James Black, phát minh ra thuốc chẹn beta năm 1962. Giải Nobel y học 1988

Thuốc chẹn beta giao cảm

O-L-O-L O: Output (giảm cung lượng tim) L: Lowers BP (hạ huyết áp) O: Oxygen demand (giảm nhu cầu ôxy cơ tim) L: Lessens arrhythmias and heart rate (giảm tần số tim và giảm rối loạn nhịp tim)

3 thế hệ thuốc chẹn beta giao cảm

1. Thế hệ 1: Chẹn beta giao cảm không chọn lọc

(chẹn cả beta 1 và beta 2): Propranolol

2. Thế hệ 2: Chẹn beta giao cảm chọn lọc (chủ yếu trên beta 1): Atenolol, Metoprolol, Bisoprolol

3. Thế hệ 3: Chẹn beta giao cảm có tác dụng

giãn mạch  Carvedilol, labetalol: ức chế alpha  Nebivolol: tăng tổng hợp NO.

Opie LH. Drug for the Heart. Elsevier Saunders 2008, 7th ed p.6

Tác dụng chống thiếu máu cục bộ và chống loạn nhịp của thuốc chẹn bêta giao cảm

Opie LH. Drug for the Heart. Elsevier Saunders 2008, 7th ed p.6

Vai trò của Amiodarone?

 European Myocardial Infarction Amiodarone Trial

(EMIAT, 1997):

 Bệnh nhân sau NMCT với EF <40% được ngẫu nhiên hóa điều

trị bằng amiodarone và placebo.

 Amiodarone không cải thiện tỉ lệ tử vong.

 Canadian Myocardial Infarction Amiodarone Trial

(CAMIAT, 1997):

 Bệnh nhân sau NMCT có nhiều NTT-T được ngẫu nhiên hóa điều

trị bằng amiodarone hoặc placebo.

 Amiodarone không cải thiện tỉ lệ tử vong

Vai trò của các thuốc chống loạn nhịp khác?

Điều trị ức chế ngoại tâm thu thất ở BN sau NMCT

 International Mexiletine and Placebo Antiarrhythmic

Coronary Trial (IMPACT, 1984):

 Mexiletine làm giảm số NTT-T nhưng làm tăng tử vong sau NMCT.

 Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST, 1989):

 Encainide và flecainide làm giảm số NTT-T nhưng làm tăng tử

vong 3 lần!

 Cardiac Arrhythmia Suppression Trial II (CAST II,

1992):

 Moricizine làm giảm số NTT-T nhưng là tăng tỉ lệ tử vong.

Nghiên cứu CAST: vai trò của chẹn beta

Vai trò của Propranolol (BHAT study, JAMA 1982)

Vai trò của Propranolol (JAMA 1982)

Nghiên cứu vai trò dự phòng tiên phát SCD của chẹn beta Timolol

 The Norwegian Multicentric Study Group trial là một

nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi trên 1884 bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim ≤ 28 ngày, được điều trị bằng timolol hoặc giả dược.

 Sau 33 tháng theo dõi, có sự giảm 44.9% tỉ lệ đột tử do

tim ở nhóm được điều trị bằng timolol.

Circulation.1983 Jun;67(6 Pt 2):I49-53.

Nghiên cứu MAPHY: Phòng ngừa đột tử ở bệnh nhân THA tiên

Phòng ngừa tiên phát ở bệnh nhân THA: Nghiên cứu MAPHY

Đột tử

Tử vong chung

50

90 Lợi tiểu

40

70 Metoprolol

30

50 p=0.028

p=0.017

20 Giảm nguy cơ 22%

Giảm nguy cơ 30%

20

10

0

5

10

0

10 5 Thời gian

Thời gian

Wikstrand J et al, JAMA 1988

Olsson G et al, Am J Hypertens 1991

Chẹn beta ngăn ngừa đột tử sau NMCT

Phân tích gộp từ 5 nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi (Amsterdam, Belfast, Gothenburg, Stockholm and LIT (n=5474))

120

Placebo (n=2721)

100

80 70 60 50 40

p=0.002

Men (n=4353)

30 20

Metoprolol

(n=2753)

n ồ d g n ộ c g n o v ử

ệ

l ỉ

Woman (n=1121)

Year

Olsson G et al, Eur Heart J 1992;13:28-32

MERIT-HF: Hiệu quả của Metoprolol trên bệnh nhân suy tim sau NMCT

p=0,0004

p=0,0001

p=0,021

p=0,0004

n=1926

J.Am.Coll. Cardiol. 2001;38;932-938

Dùng chẹn beta đường tĩnh mạch sớm sau NMCT- COMMIT/CCS-2

 45,852 bệnh nhân từ 1250 trung tâm ở Trung Quốc (nghiên

cứu lâm sàng lớn nhất tại TQ).

 Các bệnh nhân được chẩn đoán NMCT cấp trong vòng 24 giờ

kể từ khi khởi phát triệu chứng.

 Các bệnh nhân được ngẫu nhiên điều trị bằng 3 liều

metoprolol IV trong vòng 15 phút sau đó duy trì bằng đường uống 200 mg/ngày trong thời gian nằm viện hoặc điều trị bằng giả dược.

 Loại khỏi nghiên cứu: shock tim, huyết áp tâm thu <100 mmHg, tần số tim <50/min, block nhĩ thất cấp II, III.

Chen ZM, Pan HC, et al. Early intravenous then oral metoprolol in 45,852 patients with acute anterior infarction: randomized placebo-controlled trial. Lancet 2005;366:1622-32.

Kết quả từ COMMIT/CCS2

Sau NMCT cấp, thuốc chẹn bêta giao cảm:

Có lợi ích lâu dài khá rõ về:

–  Tỷ lệ tái NMCT

 được

5/1000 BN

–  Tỷ lệ rung thất

Không làm thay đổi tỷ lệ tử vong tại viện.

Nếu cho chẹn bêta giao cảm quá sớm (khi huyết động học chưa ổn định) thì có thể làm tăng nguy cơ sốc tim (tăng 11/1000 BN, với p< 0,0001).

Lancet 2005; 366: 1622–32

Vai trò dự phòng đột tử do tim của chẹn beta giao cảm trên bệnh nhân suy tim

Quá trình tiến triển của suy tim

Đột tử

Bệnh mạch vành

Tăng huyết áp

Tử vong

Tái cấu trúc bệnh lý

Giảm phân suất tống máu

Tổn thương cơ tim

Tiểu đường

Bệnh cơ tim

Suy bơm

Bệnh mạch máu

Suy tim mạn

•Hoạt hóa thần kinh thể dịch

Triệu chứng: Khó thở Mệt Phù

•Gây độc cơ tim

Adapted from Cohn JN. N Engl J Med. 1996;335:490–498.

Nguyên nhân tử vong trong suy tim theo phân độ NYHA (MERIT-HF)

NYHA II

NYHA III

12%

26%

59%

24%

n = 103

64%

n = 103

15%

NYHA IV

Suy bơm

33%

56%

Khác

Đột tử

n = 27

11%

MERIT-HF Study Group. Effect of Metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL randomized intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF). LANCET. 1999;353:2001-07.

Chẹn beta giảm tử vong do mọi nguyên nhân trên BN suy tim

US Carvedilol Program

Survival %

Survival % 1.0

COPERNICUS

100 Carvedilol

0.9

N=1094

Carvedilol

0.8

N=2289

80 Placebo (n=398)

0.7 Risk reduction=65%

Risk reduction=35%

p<0.001 Placebo p=0.00014 60

0.6

0.5 0 50 100 150 200 250 300 350 400 days

0 4 8 12 16 20 24 28 months

.

Survival %

1.0

Mortality % 20

CIBIS-II

MERIT-HF

Placebo

Bisoprolol

N=3991

15

N=2647

0.8

Metoprolol CR/XL

10

Placebo

0.6

5 Risk reduction=34% p<0.0001

Risk reduction=34% p=0.0062

0 0 200 400 600 800 days

0

3

6

9

12

15

18 21 months

Nghiên cứu SENIORS – phân tích nhóm: Bệnh nhân < 75.2 tuổi và LVEF ≤ 35%

Tử vong do mọi nguyên nhân

Tử vong do mọi nguyên nhân và nhập viện vì biến cố tim mạch

50

Placebo

)

45 45 Nebivolol

%

- 27%

40 40

35 35

- 38%

( t n e v e n a

30 30

25 25

i

20 20

15 15

g n v a h s t n e

10 10 p=0.023 p=0.011

i t a P

5 5 HR=0.73 HR=0.62

0 0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Months

Adapted from Flather MD, et al. Eur Heart J 2005;26:215-25. Moen MD et al. Drugs 2006; 66:1389-409.

Chẹn beta dự phòng đột tử ở bệnh nhân suy tim: phân tích gộp các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng

Al-Gobari et al. BMC Cardiovascular Disorders 2013, 13:52

Hầu hết các RCTs quan trọng như COPERNICUS, MERIT-HF, CIBIS II, SENIORS… đã được đưa vào phân tích gộp

Al-Gobari et al. BMC Cardiovascular Disorders 2013, 13:52

Trên bệnh nhân suy tim, chẹn beta giao cảm giúp giảm 31% nguy cơ đột tử do tim

Al-Gobari et al. BMC Cardiovascular Disorders 2013, 13:52

MERIT-HF: Kết quả chính

Soá töû vong

Giaûm nguy cô

Plac/Meto CR/XL

Töû vong chung

34%

217/145

203/128

38%

Do tim maïch

Ñoät töû

132/79

41%

Suy tim naëng leân

49%

58/30

0.0

0.5

1.0

1.5

Nguy cơ tương đối và khoảng tin cậy 95%

Lancet 1999;353:2001-7

SENIORS: phân tích post-hoc ở tiêu chí giảm đột tử

KẾT LUẬN

Các nghiên cứu từ những năm 80-90 thế kỷ 20, từ propranolol đến các thuốc chẹn beta thế hệ sau, đã chứng minh rõ ràng vai trò ngăn ngừa đột tử do tim của chẹn beta giao cảm.

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt được hưởng lợi: suy tim với phân suất tống máu thất trái giảm (RRR: 31% - BMC meta-analysis), sau nhồi máu cơ tim (RRR: 50% - MERIT-HF).

Dự phòng đột tử do tim: Nhìn lại vai trò của chẹn beta giao cảm - TS. BS. Phan Đình Phong