112
Chương 9
TƯƠNG TÁC VÀ ĐIỀU HÒA ĐÁP ỨNG
MIỄN DỊCH
I. Đại cương
Trong tuyệt đại đa số trường hợp, khi kháng nguyên xâm nhập cơ
thể, hệ thống miễn dịch có sự đáp ứng phù hợp. Kết quả cuối cùng là loại
trừ kháng nguyên, cơ thể được bảo vệ. Muốn vậy phải có sự kiểm soát và
điều hòa các đáp ứng miễn dịch trước một kháng nguyên cụ thể: sự đáp
ứng chưa đủ mức hay quá mức đều có thể gây những hậu quả bệnh lý. Sự
kiểm soát và điều hòa còn bao gồm cả việc không để hệ miễn dịch chống
lại các kháng nguyên bản thân. Nếu không sẽ xuất hiện bệnh tự miễn.
Tham gia kiểm soát và điều hòa miễn dịch chính là các yếu tố
(lượng và chất) như kháng nguyên, kháng thể, mạng lưới idiotyp - kháng
idiotyp, cũng như các tế bào TH, TS và sản phẩm của chúng (cytokine,…).
Một kháng nguyên khi vào cơ thể có thể là một chất sinh miễn
dịch hoặc là một chất gây dung thứ (dung nạp - tolerogen), nghĩa là làm
cho cơ thể dung nạp nó mà không chống lại.
Cơ chế dung thứ (dung nạp) rất quan trọng làm cho bộ máy miễn
dịch không chống lại các kháng nguyên bản thân để sinh ra các bệnh tự
miễn. Còn cơ chế tạo miễn dịch đã được nghiên cứu ở tất cả các chương
trước đây.
II. Vai trò của dung thứ trong kiểm soát miễn dịch
Bình thường, tuyệt đa số kháng nguyên bản thân là các chất gây
dung thứ, hay "dung thứ nguyên" (tolerogen), có kháng nguyên có thể là
chất gây miễn dịch hay chất gây dung thứ tùy theo bản chất, dạng lý hóa,
liều lượng mẫn cảm và đường vào của chúng. Như ta biết, tuyệt đa số
trường hợp, chúng là chất sinh miễn dịch (Immunogen). Do vậy, có những
kháng nguyên tùy theo dạng của chúng, chúng có thể là chất sinh miễn
dịch lúc này, và là chất sinh dung thứ lúc khác.
Nếu cơ thể liên tiếp nhận những kháng nguyên sinh miễn dịch thì
các đáp ứng (thứ phát) càng về sau càng mạnh. Ngược lại, cơ thể tiếp xúc
với kháng nguyên ở dạng sinh dung thứ thì một mặt miễn dịch đặc hiệu bị
ức chế, mặt khác nếu đưa liên tiếp các kháng nguyên đó nhưng ở dạng
sinh miễn dịch, thì sự ức chế trên vẫn tiếp tục xảy ra trong khi các lympho
bào bị ức chế với một kháng nguyên gây dung thứ, không nhất thiết phải
113
chết hẳn mà chỉ bị ức chế, nghĩa là vẫn còn tiềm năng đáp ứng miễn dịch
với kháng nguyên đó.
Như vậy sự bất hoạt đặc hiệu lympho bào trước một kháng nguyên
là đặc tính chung của mọi loại dung thứ khác nhau. Dung thứ với kháng
nguyên bản thân và kháng nguyên lạ có thể có cùng một cơ chế.
Thí nghiệm của Medawar (1953): Một dòng chuột thuần chủng lúc
còn sơ sinh nhận tế bào lách của một dòng chuột khác sẽ không có đáp
ứng miễn dịch, vì hệ miễn dịch còn quá non trẻ. Khi chuột trưởng thành,
nó vẫn hoàn toàn không đáp ứng khi nhận kháng nguyên (thực chất là
kháng nguyên hòa hợp mô) của dòng chuột khác ấy - thể hiện bằng mảnh
da ghép không bong vĩnh viễn.
Các thí nghiệm về sau cho thấy: dù là gây dung thứ hay gây đáp
ứng miễn dịch thì kháng nguyên cũng qua con đường tương tác với các
phân tử nhận kháng nguyên, tức sIg của tế bào B và TCR của tế bào T
(trong giới hạn các phân tử MHC) kết quả đưa đến dung thứ hay hoạt hóa,
đều phụ thuộc vào giai đoạn phát triển của dòng lympho đặc hiệu (còn non
hay đã chín) và bản chất của kháng nguyên. Cũng như đáp ứng miễn dịch,
dung thứ với một kháng nguyên là hiện tượng thu được trong quá trình
sống của cá thể.
Cơ chế chung của dung thứ là:
1) Hoặc kháng nguyên làm chết dòng tế bào đặc hiệu, dễ xảy ra ở
một giai đoạn nhất định trong quá trình biệt hóa dòng đó (từ non đến già).
2) Hoặc kháng nguyên gây ra sự trơ (vô cảm), không còn cảm ứng
của dòng tế bào.
1. Cơ chế dung thứ của tế bào T
Dung thứ của tế bào T có vai trò duy trì sự dung thứ vĩnh viễn với
các kháng nguyên của bản thân. Có 2 cơ chế: loại trừ clon (dòng) và vô
cảm dòng.
1.1. Các clon Tc và Th tự phản ứng với KN bản thân thường bị chết ở giai
đoạn trưởng thành biệt hóa, do vậy loại Tc, Th này bị loại trừ vĩnh viễn.
Nếu thuộc loại phản ứng với KN có 2 trường hợp: những kháng nguyên
của bản thân, nếu không có mặt ở tuyến ức thì clon tương ứng không bị
loại trừ, sau này sẽ có thể gây bệnh tự miễn chống lại các kháng nguyên
trên trong những dịp có điều kiện tiếp xúc. Trường hợp khác là nhiều clon
dù tiếp xúc với kháng nguyên ở giai đoạn sớm, vẫn không bị loại trừ,
nhưng kháng nguyên đó vẫn dung thứ nhờ cơ chế gây vô cảm, kéo dài.
1.2. Cơ chế vô cảm
114
Cơ chế vô cảm đã được chứng minh in vitro. Thí nghiệm cho thấy
dù kháng nguyên (qua đại thực bào) đã kết hợp với MHC (II) vẫn đòi hỏi
các kích thích dịch thể do chính đại thực bào sinh ra (ví dụ IL-1), mới hoạt
hóa được các Th. Sự vô cảm xảy ra với Th trước một kháng nguyên, nếu
đại thực bào không tạo ra được kích thích dịch thể khi trình diện kháng
nguyên đó. Sự vô cảm có thể từ giai đoạn Th biệt hóa ở tuyến ức, là đặc
hiệu với kháng nguyên cơ thể (và ngoài cơ thể) có mặt ở giai đoạn đó.
2. Cơ chế dung thứ của tế bào B
Cũng theo 2 cách trên: loại trừ clon, hoặc gây vô cảm nó. Việc loại
trừ clon B cũng xuất hiện khi nó trưởng thành và biệt hóa ở tủy xương,
nếu tiếp xúc với kháng nguyên. Ở giai đoạn non, tế bào B chỉ có sIgM và
rất dễ vô cảm. Khi già hơn, có cả sIgD, thì nó lại có khả năng miễn dịch
(tạo kháng thể). Còn tính vô cảm thu được ở tế bào B cũng do tương tác
giữa kháng nguyên và thụ thể với kháng nguyên đó gây ra. Có hai cơ chế:
hoặc là kháng nguyên làm cho sIg không để lộ ra được, nếu tế bào B non
quá, chưa đạt mức độ trưởng thành nào đó. Hoặc nó trơ, kể cả khi đủ cả
sIg để kết hợp với kháng nguyên (cơ chế chi tiết chưa rõ). Đã có nhiều thí
nghiệm chứng minh sự tồn tại cả 2 cơ chế đối với tế bào B.
III. Vai trò của kháng nguyên trong kiểm soát đáp ứng miễn
dịch
Các kháng nguyên lạ là các tín hiệu đầu tiên gây hoạt hóa tế bào
lympho. Bản chất kháng nguyên có ảnh hưởng đến loại đáp ứng miễn dịch
và đến cường độ của đáp ứng xảy ra.
- Các kháng nguyên khác nhau về cấu trúc hóa học kích thích các
loại đáp ứng khác nhau: các kháng nguyên polysaccharide và lipid không
gây được đáp ứng miễn dịch tế bào. Đáp ứng dịch thể chống các kháng
nguyên này không phụ thuộc tế bào T, gồm chủ yếu các IgM có ái tính
thấp và một vài IgG. Các vi khuẩn có vỏ bọc thường có các kháng nguyên
polysaccharide và đáp ứng miễn dịch chống các vi khuẩn này có đời sống
ngắn.
Các kháng nguyên protein gây cả đáp ứng miễn dịch dịch thể và
miễn dịch tế bào, gặp trong nhiễm một số vi khuẩn và đa số virus. Chúng
còn gây cả miễn dịch nhớ kéo dài. Do đó một số cá thể được tiêm vacxin
chủ động chống nhiều virus vẫn còn đề kháng trong nhiều năm và thường
là cả đời.
- Liều lượng kháng nguyên tiếp xúc có ảnh hưởng đến cường độ
đáp ứng với kháng nguyên đó. Các liều rất lớn hay khi tiêm nhắc lại các
liều kháng nguyên nhỏ thường gây ức chế. Các lượng lớn kháng nguyên
115
polysacharid hay protein có các nhóm quyết định giống nhau có xu thế
gây dung thứ các tế bào B đặc hiệu kháng nguyên, ức chế sự sản xuất
kháng thể. Đó là lý do tại sao các bệnh nhân bị một số nhiễm khuẩn nặng
(có lượng kháng nguyên lớn) đôi khi không đáp ứng.
- Đáp ứng miễn dịch đối với một kháng nguyên nhất định thay đổi
tùy đường vào của kháng nguyên đó. Khi đưa theo đường dưới da thường
là sinh miễn dịch, kháng nguyên đưa bằng đường tiêm tĩnh mạch hay
đường uống thường không đáp ứng là do cảm ứng sự dung thứ của tế bào
T hay B, hay do kích thích của Ts đặc hiệu. Cũng có thể ở nơi kháng
nguyên vào thiếu các tế bào T chín đặc hiệu, hay ngay cả khi có các tế bào
T chín đặc hiệu, nhưng thiếu các phân tử MHC để trình diện cho tế bào T.
- Cường độ sản xuất kháng thể giảm khi nồng độ kháng nguyên
giảm. Khi mẫn cảm, các tế bào đặc hiệu kháng nguyên phát triển, các tế
bào miễn dịch hay các kháng thể sẽ loại bỏ kháng nguyên và sau đó đáp
ứng giảm dần và tắt đi. Kháng nguyên bị loại bỏ hoàn toàn để sẵn sàng
phản ứng với các nhiễm khuẩn mới. Nếu mất cơ chế này, cơ thể sẽ tràn
ngập clon tế bào miễn dịch đặc hiệu hay sản phẩm của chúng (kháng thể
hay cytokin): hiện tượng này có thể thấy trong bệnh đa u tủy xương, trong
đó cơ thể mất khả năng kiểm soát sự tăng sinh lympho.
Ta có thể thanh lọc kháng nguyên bằng tiêm một lượng kháng thể
thừa trong thời gian có đáp ứng miễn dịch sẽ làm giảm việc tổng hợp
kháng thể và giảm số lượng các tế bào sản xuất kháng thể.
IV. Vai trò của các tế bào trong điều hòa đáp ứng miễn dịch
1. Vai trò của các Ts trong điều hòa đáp ứng miễn dịch
Ts là một dưới nhóm của lympho T, khác biệt với các Th và các
CTL, có chức năng ức chế giai đoạn hoạt hóa của đáp ứng miễn dịch.
Trước đây người ta cho rằng ức chế miễn dịch là do tế bào đáp ứng bị loại
trừ hay clon tế bào bị trơ (dung thứ) chứ không phải do trạng thái ức chế
sinh ra. Lần đầu tiên vào những năm cuối 1960, Richard Gerhson và cs đã
chứng minh là có tồn tại một dưới nhóm Ts. Các tác giả đã chứng minh
tác dụng ức chế miễn dịch của Ts như sau:
Mẫn cảm cho chuột với một kháng nguyên để gây được đáp ứng
miễn dịch đặc hiệu. Nhưng nếu tiêm kháng nguyên này với liều lượng lớn,
trong dung dịch nước, theo đường tĩnh mạch, chuột sẽ không đáp ứng. Khi
tiêm tiếp theo (dù với liều sinh miễn dịch của kháng nguyên này) nó cũng
không đáp ứng. Nếu đem các tế bào lympho của các chuột không có đáp
ứng, chuyền cho một con vật nhận đồng gen thì con vật nhận cũng không
đáp ứng với liều kháng nguyên bình thường sinh miễn dịch đó. Sự ức chế
116
này là đặc hiệu, vì vật nhận vẫn đáp ứng bình thường với các kháng
nguyên khác. Tình trạng không đáp ứng này có thể chuyển từ cá thể này
sang cá thể khác, và đã được chứng minh là do một dưới nhóm Ts đặc
hiệu. Vai trò của Ts trong các trường hợp sau:
- Ức chế đáp ứng miễn dịch với các tự kháng nguyên đã không có
sự tiếp cận với các tế bào lympho bào trong quá trình biệt hóa tại tuyến ức.
- Có thể ức chế đáp ứng với các kháng nguyên lạ.
Bằng thực nghiệm, nhiều tác giả đã thấy rằng sự khởi động hoạt
tính của Ts là do Th, rằng Ts cũng là dưới nhóm tế bào không thuần nhất.
1.1. Các tế bào cảm ứng ức chế
Các tế bào khởi động sự hoạt hóa của Ts gọi là tế bào cảm ứng ức
chế. Đó là các tế bào có phenotyp của tế bào T với CD4+. ThCD4+ là tế
bào cảm ứng chung cho tất cả T và B, nên rất quan trọng. Phân tích chi tiết
thấy dưới nhóm Th cũng không thuần nhất, gồm nhiều nhóm nhỏ với
phenotyp và chức năng khác nhau. Các nhóm thực sợ hỗ trợ đáp ứng miễn
dịch dịch thể và tế bào, có nhóm cảm thụ ức chế đáp ứng.
Hoặc có thể xếp loại các Th thành dưới nhóm Th1 và Th2 với các
chức năng khác nhau.
Ts thường được cảm ứng khi tiếp xúc với các liều kháng nguyên
lớn hay với các hapten đưa vào không có phụ chất hay bằng đường tĩnh
mạch: Ts thường nhận biết các kháng nguyên khi thiếu các phân tử MHC
của APC.
1.2. Ts có CD8+
Sự tăng sinh và biệt hóa của Ts lại phụ thuộc vào các THCD4+. Ở
chuột nhắt có các Ts đặc hiệu kháng nguyên. Ở người, tính đặc hiệu kháng
nguyên của Ts chưa rõ.
Chưa xác định được vai trò của các phân tử MHC trong sự hoạt
hóa các Ts. Ts có thể gắn với kháng nguyên ở dạng nguyên thuỷ khi thiếu
APC và thiếu các kháng nguyên MHC.
1.3. Tác dụng ức chế có thể thông qua chất tiết của nó (yếu tố ức chế)
Yếu tố ức chế không có tính đặc hiệu kháng nguyên, nhưng có thể
có cùng kháng nguyên idiotyp với bản thân tế bào T, cho nên có tác giả
cho rằng, yếu tố ức chế là các TCR đã hoạt hóa (bài tiết ra ở dạng hòa
tan), tranh dành phức hợp kháng nguyên - MHC trên các APC của các tế
bào T khác.
Các nghiên cứu dùng TCR tinh khiết chưa đem lại kết quả rõ ràng.