HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ PEGYLATED INTERFERON ALFA-
2a KẾT HỢP RIBAVIRIN CHO BỆNH NHÂN VIÊM GAN
SIÊU VI C MẠN TÍNH GENOTYPE 6
Tóm Tắt:
Mục đích:Hiệu quả điều trị viêm gan siêu vi C mạn tính của Peginterferon alfa-2a
kết hợp Ribavirin đã được nghiên cứu nhiều, nhưng chủ yếu genotype 1 . Trong
khi genotype 6 phân bố ở nhiều nước châu Á như Trung Quốc, Việt Nam
,HongKong và Thái Lan… thì số liệu rất hạn chế. Vì vậy mục đích nghiên cứu của
chúng tôi khảo sát hiệu quả, tính an toàn và yếu tố ảnh hưởng điều trị
Peginterferon alfa-2a kết hợp Ribavirin đối với viêm gan C mạn tính genotype 6 ở
Việt Nam.
Đối tượng và phương pháp:75 bệnh nhân viêm gan C mạn tính genotype 6 được
chia thành hai nhóm khảo sát :Nhóm I gồm 42 bệnh nhân chưa từng điều trị
Interferon, nhóm II gồm 33 bệnh nhân đã thất bại điều trị với Interferon chuẩn
trước đó. Cả hai nhóm được điều trị bằng Peginterferon- alfa-2a 180mcg/tuần kết
hợp Ribavirin 15mg/kg/ngày trong 48 tuần. Gọi là đáp ứng virus bền vững khi
HCVRNA âm tính 24 tuần sau khi ngưng điều trị. Các thông số về tuổi, phái tính ,
độ tăng men ALT, tỉ lệ AST/ALT , lượng virus được đưa vào phân tích, đánh giá
tiên lượng điều trị.
Kết quả:Kết quả đáp ứng virus bền vững hai nhóm gần như tương đương nhau (
Nhóm I: 69,04% ; nhóm II : 60,60% ; p>0,05). Men ALT về bình thường ở tuần 72
là 73,80% nhóm I và 63,63% nhóm II. Trong mỗi nhóm , nếu bệnh nhân trẻ,tỉ lệ
AST/ALT< 1 , tỉ lệ đáp ứng virus bền vững cao hơn. Lượng virus ảnh hưởng đáp
ứng bền vững chỉ đối với nhóm đã thất bại điều trị trước đó. Bệnh nhân có đáp
ứng nhanh gần như có đáp ứng bền vững.
Kết quả:Bệnh nhân viêm gan C mạn tính genotype 6 chưa từng điều trị hay đã thất
bại với điều trị Interferon chuẩn khi được điều trị Peginterferon alfa -2a kết hợp
Ribavirin cho hiệu quả tốt. Đáp ứng virus bền vững cao hơn genotype 1. Đăc biệt
bệnh nhân có đáp ứng virus nhanh gần như đạt được đáp ứng virus bền vững .
Vậy những bệnh nhân này có thể rút ngắn thời gian điều trị hay không , chúng tôi
sẽ tiếp tục nghiên cứu thêm trong tương lai.
PEGYLATED INTERFERON ALFA-2a PLUS RIBAVIRIN IN CHRONIC
HEPATITIS C PATIENTS WITH GENOTYPE 6
Summary:
Aims: The effectiveness of the combined treatment Peginterferon alfa -2a and
ribavirin in Hepatitis C were intensively studied, but mainly for genotype 1. Little
information was known about the treatment of genotype 6 which occurred at high
frequency in several Asian countries, including China, Viet Nam, Hongkong and
Thailand etc. The aims of the study therefore are to evaluate the effectiveness,
safety and other influential factors at the therapeutic regime of Peginterferon alfa
-2a combined with Ribavirin for chronic hepatitis C patients with genotype 6 in
Vietnam.
Patients and methods: 75 chronic hepatitis C patients with genotype 6 were
classified into two groups. Group I included 42 naïve patients, group II included
33 patients who had previously failed with standard Interferon alfa. All the
patients were treated with Peginterferon alfa-2a 180mcg/w combined with
Ribavirin 15mg/kg/day; the period of treatment time was 48 weeks. Sustained viral
response was defined as undetectable HCVRNA after 24 weeks of follow-up. Ages,
sexes, increase of ALT, AST/ALT ratio and viral load were the factors for
evaluating the effectiveness of the treatment and the prognosis.
Results: Sustained virus responses were nearly the same between the two groups
(Group I: 69.04%; Group II: 60.60%; p>0.05). Normal transaminase levels at
week 72 were 73.80%, 63.63% in group I and group II, respectively. It was found
that younger patients , AST/ALT ratio lower than 1 were the factors that could
induce a higher sustained viral response in every group. Viral load only affected
to sustained viral response in patients were previous treatment failed . Patients
who had rapid viral responses, almost all had sustained viral responses.
Conclusion: Patients with chronic hepatitis C genotype 6 who have never been
treated or have failed with standard interferon showed good responses when
treated by Peginterferon alfa-2a combined with Ribavirin . The sustained viral
response was better than that of genotype 1. Patients especially had rapid viral
responses; almost all had sustained viral responses. So will the treatment time be
shorten for these patients? We will need further studies in future.
I.ĐẶT VẤN ĐỀ:
Siêu vi viêm gan C là một trong những nguyên nhân quan trọng gây viêm gan mạn
tính và tiến triển đến xơ gan , ung thư gan [2]. Vì vậy vấn đề tìm hiểu và điều trị
viêm gan C tiếp tục phát triển với tốc độ nhanh , trong đó genotype của siêu vi góp
phần chi phối hiệu quả điều trị[1,4]. Nhiều nghiên cứu trên thế giới nói nhiều về
hiệu quà điều trị của Peginterferon alfa kết hợp Ribavirin đối với genotype 1 hay
2,3 . Rất ít nghiên cứu nói về hiệu quả điều trị đối với genotype 6 . Genotype 6
không phổ biến ở Mỹ , châu Âu , nhưng phổ biến ở một số nước châu Á: Trung
Quốc , Thái lan , Hong Kong , Việt Nam… [2] .Theo Tổ Chức Y Tế Thế Giới 170
triệu người nhiễm siêu vi C trên thế giới , có 32,3 triệu là người châu Á, vậy
chứng tỏ HCV genotype 6 chiếm tỉ lệ quan trọng .Theo Mindie Nguyen genotype
6 chiếm tỉ lệ 14% người Mỹ gốc Việt [7], theo nghiên cứu ở Medic genotype 6
chiếm tỉ lệ 24%. Do đó cần có những nghiên cứu về đáp ứng điều trị HCV
genotype 6.
Mục đích nghiên cứu của chúng tôi :
Hiệu quả điều trị Peginterferon alfa-2a kết hợp Ribavirin đối với viêm gan
C mạn tính genotype 6.
Phân tích yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị .
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU :
Tiến hành tại khoa gan Trung Tâm y khoa Medic từ tháng 05/2003 đến tháng
05/2008 với 75 bệnh nhân viêm gan siêu vi C mạn tính genotype 6 tuổi từ 20
đến 70 .
1. Tiêu chuẩn chọn:
_Tuổi từ 18-75
_Viêm gan C mạn tính chưa từng điều trị với Interferon hay đã điều trị thất bại
với Interferon chuẩn trước đó.
_HCVRNA định lượng > 3200 copy/ml
_Men ALT tăng hơn 1,5 lần giá trị bình thuờng.
2. Tiêu chuẩn lọai trừ:
_Đồng nhiễm HBV hay HIV
_Xơ gan mất bù
_Viêm gan tự miễn
_Thai kỳ
_Giảm bạch cầu trung tính (<1500/mm3) , giảm tiểu cầu (<90.000/mm3), thiếu
máu (Hb<11g/100 ml ở nữ , <12g/100ml ở nam)
_Creatinin máu lớn hơn 1,5 lần giới hạn trên bình thường
_Bệnh tâm thần, nghiện rượu , ma túy
3.Bệnh nhân được chia thành hai nhóm khảo sát:
Nhóm I : 42 bệnh nhân chưa từng điều trị Interferon
Nhóm II: 33 bệnh nhân đã thất bại với điều trị Interferon chuẩn trước đó.
_ Cả hai nhóm được điều trị Peginterferon alfa -2a 180mcg/tuần +Ribavirin
15mg/kg/ngày .
_ Thời gian điều trị 48 tuần , theo dõi đáp ứng sinh hóa , đáp ứng virus , tác dụng
phụ, yếu tố ảnh hưởng điều trị: phái , tuổi , nồng độ virus, độ tăng men ALT, tỉ lệ
AST/ALT …Sau khi ngưng điều trị vẫn tiếp tục theo dõi sau 24 tuần.
_Bệnh nhân gọi là đáp ứng bền vững khi HCVRNA âm tính , men ALT bình
thường sau 24 tuần ngưng điều trị.
4.HCV genotype : open gene System , Trugene HCV5’NC genotyping kit Bayer
(Siemens)
Định lượng siêu vi C: HCV.b.RNA: bằng kỹ thuật b.DNA, Bayer
Định tính siêu vi C : HCVRNA: RT-PCR , Kit: in house
5.Xử lý số liệu:
-Sử dụng phần mềm SPSS for win 10.05
-Phép kiểm X2 dùng để so sánh các tỉ lệ
III.KẾT QUẢ:
Đặc điểm lâm sàng , tuổi , phái tính , nồng độ men ALT, tỉ lệ AST/ALT, nồng độ
virus cho thấy ở bảng 1
Bảng 1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu
Đặc điểm Nhóm I (N=42) Nhóm II (N=33)
Nam/nữ (%nam) 28/14 (66,66%) 19/14 (57,57%)
42,3 ±8,17 (20-67) 45,2 ±7,38 (26-70) Tuổi
26 (61,90%) 18 (54,54%) <50
16 (38,09%) 15 (45,45%) >=50
AST/ALT>1 13 (30,95%) 11 (33,33%)
AST/ALT<=1 29 (69,04%) 22 (66,66%)
Men ALT
< 3 lần bt 26 (61,90%) 21 (63,33%)
>=*3 lần bt 16 (38,09%) 12 (36,36%)
HCVRNA(copy/mL) 7.618.325±7.967.768 6.567.901±7.966.236
>2M copy/mL 31 (73,80%) 25 (75,75%)
=<2M copy/mL 11 (26,19%) 8 (24,24%)
bt: bình thường
M: 106
Bệnh nhân ở nhóm I cho tỉ lệ đáp ứng virus cuối trị liệu có vẻ cao hơn nhóm II ,
tuy nhiên sự khác biệt này chưa có ý nghĩa thống kê (78,57%vs 69,69%, p>0,05).
Tương tự như vậy đáp ứng virus bền vững ở nhóm I tương tự như nhóm II (
69,04% vs 60,60%, p>0,05) . Vì mẫu nghiên cứu nhỏ , nếu với số liệu lớn hơn kết
quả có thể sẽ khác hơn . (Hình 1)
Hình 1: Đáp ứng virus cuối điều trị và đáp ứng bền vững ở hai nhóm
*Diễn tiến đáp ứng virus bền vững và tái phát cho thấy ở bảng 2 , chúng tôi thấy
rằng dù bệnh nhân mới điều trị hay bệnh nhân đã thất bại với điều trị trước vẫn
cho tỉ lệ tái phát bằng nhau.
Bảng 2:Tỉ lệ đáp ứng virus bền vững và tái phát
Nhóm HCVRNA giảm hơn HCVRNA âm tính Đáp ứng virus Tái phát
2log ở tuần 12 tuần 48 bền vững
Nhóm I 38/42 33/42 29/42 4/33
(N=42) (90,47%) (78,57%) (69,04%) (12,12%)
Nhóm 28/33 23/33 20/33 3/23
II (69,69%) (60,60%) (13,04%) (84,84%)
(N=33)
Tổng 66/75 56/75 49/75 7/56
số (74,66%) (65,33%) (12,5%) (88%)
(N=75)
*Phân tích một số yếu tố liên quan đến tính đáp ứng virus bền vững: giới, tuổi, độ
tăng men ALT, tỉ lệ men AST/ALT, mức HCVRNA ban đầu . Đối với nhóm I ,
chúng tôi thấy rằng đáp ứng virus bền vững không phụ thuộc vào yếu tố giới tính ,
độ tăng men ALT , lượng virus ban đầu. Đối với yếu tố tuổi có sự chênh lệch rõ
rệt : 43,75% ở người lớn hơn 50 tuổi , so với 84,61 % ở người nhỏ hơn 50 tuổi ,
p<0,01 . Bệnh nhân có tỉ lệ men AST/ALT >1 cho tỉ lệ đáp ứng virus bền vững
thấp hơn bệnh nhân tỉ lệ AST/AL <1 (23,07% vs 89,65%, p<0,001) (bảng 3) . Đối
với nhóm II , chúng tôi thấy rằng đáp ứng virus bền vững không phụ thuộc vào
yếu tố giới tính , độ tăng men ALT . Đối với yếu tố tuổi có sự chênh lệch rõ rệt:
33,33% ở người lớn hơn 50 tuổi , so với 83,33 % ở người nhỏ hơn 50 tuổi , p<0,01
. Bệnh nhân có tỉ lệ men AST/ALT >1 cho tỉ lệ đáp ứng virus bền vững thấp hơn
bệnh nhân tỉ lệ AST/AL <1 (18,18% vs 81,81%, p<0,001) . Nều nồng độ virus
ban đầu thấp hơn 2 triệu copy/ml cho đáp ứng virus bền vững cao hơn nếu nồng
độ virus ban đầu nhiều hơn 2 triệu copy/ml ( 100% vs 48%, p<0,01) , điều này
khác với nhóm I (bảng 3)
Bảng 3: Yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị
Yếu tố ảnh hưởng điều trị Nhóm I p Nhóm II p
(N=42) (N=33)
Giới >0,05 >0,05
Nam 19/28 (67,85%) 11/19 (57,89%)
Nữ 10/14 (71,42%) 9/14 (64,28%)
Tuổi <0,01 <0,01
<50 22/26 (84,61%) 15/18(83,33%)
>=50 7/16 (43,75%) 5/15(33,33%)
<0,001 <0,001
AST/ALT>1 AST/ALT<=1 3/13 (23,07%) 2/11 (18,18%)
26/29 (89,65%) 18/22 (81,81%)
Men ALT >0,05 >0,05
>=*3 lần bt 11/16 (68,75%) 7/12 (58,33%)
< 3 lần bt 18/26 (69,23%) 13/21 (61,90%)
HCVRNA >0,05 <0,01
<2M copy/ml 9/11 (81,81%) 8/8 (100%)
>=2Mcopy/ml 20/31 (64,51%) 12/25 (48%)
*Trong nghiên cứu này chúng tôi không khảo sát được hiện tượng đáp ứng virus
nhanh cho tất cả bệnh nhân, chúng tôi khảo sát 18 bệnh nhân nhóm I và 13 bệnh
nhân nhóm II. Trong nhóm I có 12 bệnh nhân đạt đáp ứng virus nhanh tức
HCVRNA âm tính ở tuần thứ 4, chiếm tỉ lệ 66,66 %, 12 bệnh nhân có đáp ứng
virus nhanh đều đạt đáp ứng virus bền vững 100%. Trong nhóm II có 8 bệnh nhân
đạt đáp ứng virus nhanh chiếm tỉ lệ 61,53 %, 8 bệnh nhân có đáp ứng virus nhanh
có 7 bệnh nhân đạt đáp ứng virus bền vững 87,5%. (Hình 2)
Hình 2: Đáp ứng virus nhanh
*Men ALT về bình thường ở tuần 72 đối với nhóm I là 73,80%, nhóm II 63,63%,
diễn tiến men ALT về bình thường cho thấy hình 3.
Hình 3: Sự thay đổi men ALT trong quá trình điều trị
* Tác dụng phụ để phải ngưng điều trị thì không thấy trong nghiên cứu này, tác
dụng phụ để giảm liều Peginterferon alfa là giảm bạch cầu, tiểu cầu, trầm cảm,
mất ngủ. Tác dụng phụ để giảm liều Ribavirin là do giảm hồng cầu , ho, khó thở,
buồn nôn..(bảng 4)
Bảng 4: Tác dụng phụ
Peginterferon alfa-2a +Ribavirin
N=75
Ngưng điều trị 0
Giảm liều Peginterferon 9 (12%)
Giảm liều Ribavirin 12 (16%)
Tác dụng phụ
Mệt mõi 25(33,33%)
Nhức đầu 23(30,66%)
Sốt 27(36%)
Đau cơ 26(34,66%)
Mất ngủ 20(26,66%)
Buồn nôn 7(9,33%)
Rụng tóc 8 (10,66%)
Đau khớp 10(13,33%)
Rối loạn tiêu hóa 13 (17,33%)
Dễ kích thích 12 (16%)
Ngứa 6 (8%)
Trầm cảm 2 (2,66%)
Chán ăn 18(24%)
Cường giáp 0(0%)
IV.BÀN LUẬN:
1.Trong nghiên cứu này đáp ứng virus bền vững viêm gan siêu vi C mạn tính
genotype 6 khi điều trị Peginterferon alfa-2a kết hợp Ribavirin là 69,04% nếu là
bệnh nhân chưa từng điều trị, nếu bệnh nhân đã thất bại điều trị Interferon chuẩn
trước đó 60,60%. So với nghiên cứu trước đây của chúng tôi đáp ứng virus bền
vững đối với genotype 1 là 51,56% [8] thì genotype 6 cho hiệu quả cao hơn. Trên
thế giới rât nhiều nghiên cứu về hiệu quả điều trị genotype 1 , 2,3 nhưng rất ít
nghiên cứu về hiệu quả genotype 6, vài nghiên cứu đã được công bố như sau [6,7]:
(bảng 5)
Bảng 5: Hiệu quả điều trị viêm gan C mạn tính genotype 6---9
Tác giả Số bệnh Số bệnh Thuốc điều Thời SVR% SVR %
nhân nhân trị gian Genotype Genotype
genotype 6-- genotype 1 điều trị 6-----9 1
---9 (tuần)
Dev et 40 13 IFN 5UI/ngày 52 82,5% 62%
al-2002 +Riba 8 tuần
sau đó 3UI / 3
lần/tuần
Hui et al 16 24 IFN 3UI 52 62,5% 29
2003 3 lần/tuần+
Riba
Mindie 38 IFN 3UI 24 61,1%
Nguyen 3 lần/tuần+
Et al Riba 17 24 40%
2003 Peg-IFN+
Riba
2.Theo kết quả nghiên cứu mới công bố năm 2008 , đáp ứng virus bền vững viêm
gan C mạn tính genotype 6 khi điều trị Peginterferon alfa kết hợp Ribavirin 48
tuần , tác giả James Fung (Hong Kong) 86% [3] , tác giả Mindie H Nguyen (USA)
75% [5] , kết quả của chúng tôi 69,04% , hơi thấp hơn hai tác giả trên ( Hình 4 ).
Trong nghiên cứu này chúng tôi định genotype siêu vi C bằng kỹ thuật giải trình
tự chuỗi (Sequencing) phân tích trên đoạn gen 5’UT , vì vậy có thể lẫn genotype
7,8 , 9 mà chúng tôi không phân tích được . Theo tác giả Mindie H Nguyen cũng
định genotype siêu vi C bằng kỹ thuật Sequencing , nhưng phân tích trên đoạn E 1
hay NS 5B , không lẫn genotype 7,8,9 [7] . Có thể vì vậy mà hiệu quả điều trị của
chúng tôi hơi thấp hơn các tác giả trên, hơn nữa số liệu còn ít, chúng tôi sẽ tiếp tục
nghiên cứu với số liệu lớn hơn trong tương lai.
Hình 4: Đáp ứng virus bền vững
3. Theo tác giả James Fung (Hong Kong) có nên điều trị cho bệnh nhân genotype
6 thời gian ngắn hơn là 24 tuần hay không? [3] Tác giả S.Raghuraman (Ấn Độ) có
đưa ý kiến rằng đối với genotype 6 , thời gian điều trị có kéo dài vẫn không nâng
cao tỉ lệ đáp ứng virus bền vững hơn[9] Trong nghiên cứu của chúng tôi , các
bệnh nhân có đáp ứng virus nhanh đạt được đáp ứng virus bền vững cao, những
bệnh nhân này có thể rút ngắn thời gian điều trị hay không , chúng tôi sẽ tiếp tục
nghiên cứu thêm trong tương lai.
V.KẾT LUẬN
-Bệnh nhân viêm gan siêu vi C mạn tính genotype 6 chưa từng điều trị hay đã điều
trị thất bại với Interferon chuẩn trước đó khi được điều trị với Peginterferon alfa-
2a kết hợp Ribavirin cho hiệu quả tốt, đáp ứng virus bền vững cao hơn genotype 1.
-Bệnh nhân trẻ, tỉ lệ AST/ALT<1 cho tỉ lệ đáp ứng virus bền vững cao hơn.
- Lượng virus ảnh hưởng đáp ứng bền vững đối với bệnh nhân đã thất bại điều trị
trước đó.
-Những bệnh nhân có đáp ứng virus nhanh gần như đạt được đáp ứng virus bền
vững , vì vậy có thể xem xét rút ngắn thời gian điều trị đối với những bệnh nhân
này hay không , cần nghiên cứu thêm trong tương lai.
-Thuốc được dung nạp tốt, không có bệnh nhân nào phải ngưng điều trị vì tác
dụng phụ trong nghiên cứu này.
VI.TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. F D’ Heygere et al- Efficacy of interferon –based antiviral therapy in
patients with chronic hepatitis C infected with hepatitis C virus genotype 5 :
a meta –analysis of two large prospective Belgian clinical trials –AASLD
2007- Abstract 339
2. Hui CK et al . Interferon and Ribavirin therapy for chronic hepatitis C virus
genotype 6: A comparison with genotype 1 –J Infect Dis 2003 Apr 1: 187:
1071-4
3. James Fung et al – Chronic hepatitis C virus genotype 6 infection:
Responses to Pegylated Interferon and Ribavirin- The journal of infectious
diseases 2008; 198: 808-812
4. Man –Fung Yuen , Ching-Lung lai- Response to combined interferon and
Ribavirin is better in patients infected with hepatitis C virus genotype 6
than genotype 1 in Hongkong. –Intervirology 2006; 49: 96-98
5. MH Nguyen et al –Higher rate of sustained virologic response in chronic
hepatitis C genotype 6 treated with 48 weeks versus 24 weeks of
Peginterferon plus Ribavirin.- American journal of Gastroenterology 103
(5): 1131-1135. May 2008
6. Mindie H Nguyen et al-Evaluation and outcomes of combination therapy
with interferon or pegylated interferon and ribavirin in a cohort of 67
Southeast Asian patients with hepatitis C genotypes 6,7,8 and 9 [Abstract ]
Hepatology ,2003; 36 : 2099A
7. Mindie H Nguyen , Emmet B. Keeffe- Epidemiology and Treatment
outcomes of patients with chronic hepatitis C and genotypes 4 to 9-
Reviews in Gastroenterological Disorders-Vol 4-Suppl 1-2004
8. Pham Thi Thu Thuy – So sánh hai loại Peginterferon alfa trong điều trị
viêm gan siêu vi C mãn tính- Thông tin Y học -2006- tr81-90.
9. S Raghuraman et al – First report of hepatitis C virus genotype 6 infection
in India- Indian journal of gastroenterology 24: 72-73,2005
