Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020
Nghiên cứu
B – Khoa học Dược
85
HIỆU QUẢ CỦA PALBOCICLIB KẾT HỢP VỚI
LETROZOLE/FULVESTRANT TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ DI
CĂN/TIẾN XA: TỔNG QUAN CÁC KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
GIAI ĐOẠN 2015-2019
Phạm Ngọc Thủy Tiên*, Trần Thị Điền Linh*, Hoàng Thy Nhạc Vũ*
TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Palbociclib được sử dụng phối hợp với letrozole/fulvestrant trong các thử nghiệm lâm sàng khi
điều trị ung thư vú di căn/tiến xa. Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện nhằm đánh giá hiệu quả và độ an toàn
của phác đồ này đối với người bệnh trong điều trị.
Mục tiêu: Tổng hợp các nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị của palbociclib kết hợp letrozole/fulvestrant
so với các liệu pháp nội tiết tương ứng không chứa palbociclib trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa, thông qua
các đáp ứng trên lâm sàng và những biến cố bất lợi của thuốc đối với người bệnh khi điều trị.
Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Quy trình tổng quan được tiến hành thông qua việc tìm kiếm và
tổng hợp thông tin liên quan đến việc đánh giá hiệu quả của palbociclib kết hợp letrozole/fulvestrant so với các
liệu pháp nội tiết khác trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa, giai đoạn 2015-2019. Tiêu chí tổng hợp bao gồm
đặc điểm của quần thể mục tiêu, đối tượng và mục tiêu nghiên cứu, tiêu chí đánh giá hiệu quả lâm sàng, biến cố
bất lợi, thiết kế nghiên cứu, phương pháp phân tích thống kê, kết quả của các công bố thử nghiệm.
Kết quả: Trong 14 nghiên cứu được chọn để tổng hợp, có 7 nghiên cứu (50,0%) về palbociclib + letrozole,
bảy nghiên cứu (50,0%) về palbociclib + fulvestrant. 85,7% nghiên cứu là thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có
đối chứng, mù đôi và thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III. 14 nghiên cứu đều sử dụng thời gian sống bệnh không
tiến triển (PFSs), đáp ứng khách quan (ORs), và tỉ lệ lợi ích đáp ứng lâm sàng (CBRs) làm tiêu chí đánh giá hiệu
quả điều trị.
Kết luận: Kết quả tổng quan đã ghi nhận rằng việc kết hợp palbociclib với letrozole/fulvestrant làm kéo dài
thời gian sống bệnh không tiến triển (PFSs), đồng thời cải thiện sự đáp ứng và tỉ lệ lợi ích đáp ứng lâm sàng khi
điều trị ung thư vú di căn/tiến xa ở người bệnh.
Từ khóa: palbociclib, hiệu quả lâm sàng, liệu pháp nội tiết, ung thư vú di căn/tiến xa, tổng quan hệ thống
ABSTRACT
EFFICACY OF PALBOCICLIB IN COMBINATION WITH LETROZOLE/ FULVESTRANT FOR
ADVANCED/METASTATIC BREAST CANCER TREATMENT:
REVIEWS ON RESULTS OF RELATED STUDIES IN THE PERIOD 2015-2019
Pham Ngoc Thuy Tien, Tran Thi Dien Linh, Hoang Thy Nhac Vu
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 24 - No. 3 - 2020: 85 - 93
Background: Palbociclib, which is used for advanced/metastatic breast cancer treatment, get along with
letrozole/fulvestrant in clinical trials. The number of efficacy analysis aiming to assessing both clinical outcomes
and safety of these regimens have been for patients during treatment.
Objective: To aggregating the evaluations of efficacy studies, relating to palbociclib plus
letrozole/fulvestrant in comparison with the corresponding endocrine therapies without palbociclib for
advanced/metastatic breast cancer treatment, by exploring not only clinical responses but also adverse events of
*Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: PGS.TS.DS. Hoàng Thy Nhạc Vũ ĐT: 0913110200 Email: hoangthynhacvu@ump.edu.vn
Nghiên cứu
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020
86
these drugs occurred in patients when participating in treatment.
Method: The process of this review was implemented searching and summing of information about
effectiveness of palbociclib plus letrozole/fulvestrant, compared with other endocrine regimens for
advanced/metastatic breast cancer in the period 2015-2019. The criterias of aggregation included properties of
target population, specific objects and goals of researches, clinical endpoints, adverse events, design of trials,
methodology of statistics analysis and the study outcomes of trials.
Results: Of the 14 studies in analyzing efficacy, there are 7 studies using palbociclib + letrozole, 7 studies
indicating palbociclib + fulvestrant, which shared the same portion at 50.0%. 85.7% was randomized, double-
blind, placebo-controlled and phase III clinical trials. The clinical endpoints were evaluated by progression-free
survivals, objective responses, and clinical benefits rates included in 14 studies.
Conclusion: These results suggest that patients treated with palbociclib plus letrozole/fulvestrant achieve
prolonged PFS, improved OR and CBR concurrently in advanced/metastatic breast cancer treatment.
Keywords: palbociclib, clinical outcome, endocrine therapy, advanced/metastatic breast cancer, systematic review
ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo Hiệp hội ung thư Mỹ (American
Cancer Society), ung thư vú là loại ung thư có
khối u ác tính phát triển ở các tế bào vú, có thể
xâm lấn các mô xung quanh, hoặc di căn đến các
mô xa hơn như hạch bạch huyết, não, gan, phổi
và xương. Hiện nay, ung thư vú phần lớn xuất
hiện ở nữ giới, chỉ một số ít trường hợp ung thư
vú ghi nhận ở nam giới. Dựa trên báo cáo thực
trạng ung thư toàn cầu (GLOBOCAN) năm 2018,
trong những loại ung thư mà phụ nữ Việt Nam
mắc phải, thì ung thư vú là loại ung thư phổ
biến, với ước tính có thêm 15.229 (khoảng 20,6%)
trường hợp phụ nữ Việt Nam mắc ung thư vú
năm 2018, trong đó có 6.103 trường hợp tử
vong(1). Với số liệu thu thập được từ Viện nghiên
cứu ung thư quốc tế (IARC), số trường hợp ung
thư vú được dự đoán sẽ tăng lên hàng năm, với
ước tính vào sẽ có 22.662 trường hợp phụ nữ
Việt Nam mắc ung thư vú năm 2040, tăng 48,8%
so với năm 2018(2).
Phụ nữ tiền/hậu mãn kinh mắc ung thư vú
di căn/tiến xa phần lớn có thụ thể nội tiết dương
tính (hormone receptor, HR+), và thụ thể yếu tố
phát triển biểu mô 2 âm tính (human epidermal
growth factor receptor 2, HER2-). Palbociclib là
một thuốc được Cơ quan Quản lý thực phẩm và
dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt với chỉ
định điều trị ung thư di căn/tiến xa có
HR+/HER2-. Thuốc này có tác động trực tiếp lên
protein cyclin-dependent kinases 4/6 (CDK 4/6),
một chất đóng vai trò điều hòa sự phân chia tế
bào. Kết quả nghiên cứu in vitro cho
thấy palbociclib làm giảm sự tăng sinh dòng tế
bào ung thư vú HR+ bằng cách làm ngừng chu kì
tế bào ở pha G1. Palbociclib được đề xuất kết
hợp với letrozole/fulvestrant vì fulvestrant được
xếp vào nhóm liệu pháp nội tiết (hormon) với cơ
chế bám vào thụ thể estrogen (ER) và phá hủy
thụ thể này; letrozole cũng là liệu pháp nội tiết
nhưng với cơ chế ức chế aromatase, làm ngừng
quá trình sản sinh estrogen ở buồng trứng và
một số mô khác.
Trong giai đoạn gần đây, nhiều nghiên cứu
lâm sàng đã được thực hiện nhằm đánh giá
hiệu quả và tính an toàn của liệu pháp nội tiết
phối hợp palbociclib với letrozole/fulvestrant
trong điều trị ung thư vú. Để có thể nhìn nhận
đầy đủ về những kết quả đã đạt được, nghiên
cứu tổng quan hệ thống các đánh giá hiệu quả
lâm sàng của các liệu pháp nội tiết có chứa
palbociclib trong điều trị ung thư vú, công bố
trong giai đoạn từ tháng 01/2015 đến tháng
12/2019 được thực hiện.
ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng – Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu tổng quan hệ thống, tìm kiếm và
tổng hợp các công bố trong giai đoạn 2015-2019,
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020
Nghiên cứu
B – Khoa học Dược
87
có liên quan đến hiệu quả lâm sàng của liệu
pháp nội tiết sử dụng palbociclib kết hợp
letrozole/fulvestrant trong điều trị ung thư vú di
căn/tiến xa.
Phương pháp nghiên cứu
Bằng cơ sở dữ liệu điện tử Pubmed, sử dụng
tập hợp các từ khóa và tiến hành tìm kiếm trong
phạm vi tiêu đề/tóm tắt, với công thức
((“palbociclib plus letrozole” OR “palbociclib
plus fulvestrant” OR “efficacy of palbociclib”)
AND “breast cancer”).
Chọn các nghiên cứu có thời gian công bố
trong giai đoạn 01/2015-12/2019, thỏa mãn các
tiêu chí tổng hợp và có bài toàn văn. Nội dung
các bài toàn văn sẽ được xem xét, từ đó tiến hành
tổng hợp và đánh giá thông tin liên quan đến
thiết kế các nghiên cứu, quần thể mục tiêu, tuổi
trung bình người bệnh, đối tượng và mục tiêu
nghiên cứu, tiêu chí đánh giá hiệu quả, phương
pháp phân tích thống kê áp dụng. Dữ liệu được
tổng hợp vào Microsoft Excel 2016. Đặc điểm về
sự phân bố của từng nghiên cứu sẽ được mô tả
bằng tần số và tỉ lệ phần trăm tương ứng.
KẾT QUẢ
Có 14 nghiên cứu thỏa mãn tiêu chí để đưa
vào tổng quan nghiên cứu đánh giá hiệu quả
palbociclib kết hợp với letrozole/fulvestrant.
Quy trình tìm kiếm nghiên cứu được mô tả
trong Hình 1.
Hình 1. Quy trình tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu đưa vào phân tích tổng quan
Đặc điểm các nghiên cứu hiệu quả lâm sàng
của các liệu pháp nội tiết chứa palbociclib
Trong 14 nghiên cứu(3-16) về đánh giá hiệu
quả lâm sàng được xem xét, tất cả nghiên cứu
thực hiện trên đối tượng là phụ nữ ở giai đoạn
mãn kinh mắc ung thư vú di căn/tiến xa có
HR+/HER2-, trong đó có 7 nghiên cứu(4,5,8-11,13)
quan tâm tiến hành đồng thời trên phụ nữ
ung thư vú ở giai đoạn tiền mãn kinh. Độ
tuổi trung bình của phụ nữ bị ung thư vú
Nghiên cứu
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020
88
trong các nghiên cứu dao động từ 44 đến 72
tuổi; khoảng thời gian theo dõi tình trạng
người bệnh dao động từ 2,5 đến 30 tháng.
Liên quan đến thiết kế nghiên cứu, có hai
nghiên cứu (14,3%)(3,6) là thử nghiệm công khai
giai đoạn II (open-label phase II trial); 12 nghiên
cứu (78,6%)(4-5,7-16) là thử nghiệm mù đôi giai
đoạn III (double-blind phase III trial).
Các nghiên cứu đều thực hiện đánh giá hiệu
quả lâm sàng của thuốc, ngoài ra có 12 nghiên
cứu (85,7%)(3-9,11-15) đánh giá thêm độ an toàn của
thuốc; 1 nghiên cứu(12) đánh giá lợi ích của
palbociclib + letrozole; 1 nghiên cứu(10) dự
đoán các lợi ích dài hạn khi điều trị với
palbociclib + fulvestrant; và 1 nghiên cứu(16)
đánh giá hiệu quả lâm sàng cùng với tỷ lệ đáp
ứng khách quan của người bệnh khi điều trị
với palbociclib + letrozole.
Tiêu chí đánh giá hiệu quả lâm sàng được tất
cả các nghiên cứu lựa chọn là thời gian sống
bệnh không tiến triển (progression-free
survivals, PFSs) tính từ lúc bắt đầu thử nghiệm.
Bên cạnh đó, để đánh giá tổng quát hơn về hiệu
quả điều trị, tất cả các nghiên cứu còn đánh giá
kèm theo đáp ứng khách quan (objective
response, OR); và tỉ lệ lợi ích lâm sàng (clinical
benefits rate, CBR) của người bệnh. Có 1 nghiên
cứu(11) có đủ dữ liệu để đánh giá hiệu quả lâm
sàng dựa vào thời gian sống thêm toàn bộ
(overall survival, OS).
Các biến cố bất lợi (adverse events, AEs)
thường xảy ra với người bệnh khi sử dụng liệu
pháp nội tiết có chứa palbociclib được các
nghiên cứu ghi nhận bao gồm giảm bạch cầu
trung tính(3-9,11-15), mệt mỏi(3,6-7,12), thiếu máu(3,6,11-12),
buồn nôn(4,6-7,9), nhiễm trùng(5-6,9). Ngoài ra, người
bệnh có thể xảy ra tình trạng viêm miệng(4,6-8,12-14),
viêm hầu, họng(3,6,12,14) hoặc phát ban(5,8,9,13).
Các phương pháp thống kê với nhiều kỹ
thuật khác nhau được sử dụng trong các nghiên
cứu, trong đó có thể kể đến phương pháp
Kaplan-Meier được sử dụng để ước tính trung vị
thời gian sống bệnh không tiến triển (median-
PFSs)/OS(5-16), đánh giá tỉ số rủi ro (hazard ratio)
hiệu chỉnh thông qua mô hình Cox(3,5-10,12-16); kiểm
định logrank(3-5,7-16); mô hình điều trị quần thể
(STEPP)(5,15); mô hình RPSFT – rank-preserving
structural failure-time(11).
Các kết quả đánh giá hiệu quả của liệu pháp
palbociclib kết hợp letrozole/fulvestrant
trong điều trị ung thư vú giai đoạn di căn
hoặc tiến xa
Phác đồ palbociclib + letrozole được thử
nghiệm trong 7 nghiên cứu(3,6,7,12,14-16), trên quần
thể người bệnh chưa từng điều trị toàn thân
bằng bất kỳ liệu pháp nội tiết nào trước đó,
chiếm tỉ lệ 50,0%. Với người bệnh đã có đáp ứng
khách quan khi sử dụng phác đồ palbociclib +
letrozole sẽ có 37,2 tháng(16) sống với tình trạng
không tiến triển. Thêm vào đó, biến cố bất lợi
gặp phổ biến nhất là giảm bạch cầu trung tính ở
phần lớn các nghiên cứu(3,6,7,12,14,15), đặc biệt ở
người châu Á với tỉ lệ 95,4%(12). Các biến cố bất
lợi khác xảy ra khi sử dụng phác đồ này theo
trình tự tần suất và tỉ lệ giảm dần lần lượt là mệt
mỏi, thiếu máu, buồn nôn và nhiễm trùng.
Phác đồ palbociclib + fulvestrant được
thử nghiệm trong 7 nghiên cứu(4-5,8-11,13), trên
quần thể mục tiêu tương ứng với người có
tình trạng bệnh tiến tiển/tái phát sau khi đã
điều trị bằng các liệu pháp nội tiết từ trước,
chiếm tỉ lệ 50,0%. Thời gian sống bệnh không
tiến triển thu được ở phác đồ kết hợp, của tất
cả các nghiên cứu, đều cao hơn so với phác
đồ đơn lẻ, với thời gian sống bệnh không
tiến triển dài nhất là 34,9 tháng(11). Bên cạnh
đó, các biến cố bất lợi như giảm bạch cầu
trung tính, giảm bạch cầu chung, buồn nôn,
nhiễm trùng, thiếu máu có thể xảy ra. Trong
đó người bệnh Nhật Bản có tỉ lệ bị giảm bạch
cầu trung tính là 93,0%(13).
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020
Nghiên cứu
B – Khoa học Dược
89
Bảng 1. Tổng hợp đặc điểm 14 nghiên cứu giai đoạn 2015-2019 đánh giá hiệu quả của palbociclib kết hợp
với letrozole/fulvestrant trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa
Đối tượng nghiên cứu
(Các nghiên cứu
liên quan)
Đặc điểm nghiên cứu
PAL + FUL vs Placebo +
FUL
(n = 7)
(4,5 8-11,13)
n(%)
Quần thể mục tiêu
Chưa được điều trị toàn thân trước đó
0
7(50,0)
Tiến triển/tái phát sau khi điều trị
bằng liệu pháp nội tiết trước đó
7(4,5,8-11,13)
7(50,0)
Cỡ mẫu
< 100
1(13)
3(21,4)
100-200
1(8)
4(28,6)
> 200
5(4,5,9-11)
7(50,0)
Mục tiêu nghiên cứu
Đánh giá hiệu quả lâm sàng cùng với
tỷ lệ đáp ứng khách quan
0
1(7,1)
Đánh giá lợi ích dài hạn
1(10)
1(7,1)
Đánh giá hiệu quả
7(4,5,8-11,13)
14(100)
Đánh giá an toàn
6(4,5,8,9,11,13)
13(92,9)
Đánh giá lợi ích
0
1(7,1)
Tiêu chí đánh giá hiệu quả lâm sàng - Endpoints
Thời gian sống bệnh không tiến triển – PFS
7(4,5,8-11,13)
14(100)
Thời gian sống toàn bộ – OS
1(11)
1(7,1)
Đáp ứng khách quan – OR
7(4,5,8-11,13)
14(100)
Tỉ lệ lợi ích lâm sàng – CBR
7(4,5,8-11,13)
14(100)
Các biến cố bất lợi (AEs)
Giảm bạch cầu trung tính
6(4,5,8,9,11,13)
12(85,7)
Giảm số lượng bạch cầu
5(4 (4,5,8,9,13)
10(71,4)
Mệt mỏi
0
4(28,6)
Thiếu máu
1(11)
4(28,6)
Buồn nôn
2(4,9)
4(28,6)
Nhiễm trùng
2(5,9)
3(21,4)
Thiết kế thử nghiệm
Thử nghiệm công khai giai đoạn II
0
2(14,3)
Thử nghiệm mù đôi giai đoạn III
7(4,5,8-11,13)
12(85,7)
Phương pháp thống kê
Kaplan-Meier
6(5,8-11,13)
12(85,7)
Kiểm định logrank
7(4,5,8-11,13)
13(92,9)
Mô hình tỉ lệ rủi ro hiệu chỉnh – Cox
5(5,8-10,13)
12(85,7)
Mô hình điều trị quần thể nhỏ (STEPP)
1(5)
2(14,3)
Mô hình RPSFT
1(11)
1(7,1)
PAL = palbociclib; LET = letrozole; FUL = fulvestrant; PFS = progression-free survival; OS = overall survival
OR = objective response; CBR = clinical benefits rate; STEPP = subpopulation treatment effect pattern plot
RPSFT = rank-preserving structural failure-time