HORMON VỎ THƯỢNG THẬN VÀ THUỐC GC

Hormon vỏ thượng thận

- Hormon phần tủy : Adrenalin, noradrenalin.

- Phần vỏ tuyến tiết ra các hormon steroid, gồm hai loại:

a. Glucocorticosteroid (GC): Cortison và hydrocortison

b. Mineralocorticosteroid (MC): Aldosteron, điều hòa trao đổi khoáng.

Bài này chỉ đề cập các glucocorticoid (TN, BTH), gọi chung corticoid.

Các thuốc glucocorticoid (GC)

Cấu trúc: Steroid. Khung cơ bản là Pregnan (như các progestin)

CO CH2 OH

Cortison

Hầu hết là dẫn chất 21-ol-3,20-dion pregna-4-en, ví dụ: Cortison

Phân loại:

1. GC thiên nhiên: Cortison và hydrocortison.

Vai trò sinh học:

- Điều hòa chuyển hóa protid, glucid, lipid;

- Điều hòa thành phần tế bào máu: tỷ lệ hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu...

- Điều hòa thành phần dịch não tủy và dẫn truyền thần kinh.

- Ức chế miễn dịch.

Khi thiểu năng tuyến sẽ gây rối loạn, đỉnh cao là bệnh Addison.

2. Các GC bán tổng hợp: Prednisolon, dexamethason, betamethason v.v...

Bảng 18-thuoc GC/dh

Mục đích bán tổng hợp:

- Tăng hiệu lực, cải thiện tích chất dược động học;

- Hạn chế hoặc làm mất các tác dụng không mong muốn.

Tuy nhiên các mục tiêu đề ra chưa hoàn toàn đạt được.

Ghi chú. Cũng tồn tại cách phân loại theo đường đưa thuốc vào cơ thể:

Thuốc dùng ngoài; Thuốc uống và tiêm được;

Mang tính thực dụng, phù hợp với các cơ sở điều trị.

Chỉ định:

- Điều trị thay thế khi thiểu năng tuyến thượng thận;

- Chống viêm, chống dị ứng (hen), viêm da, chống shock;

- Rối loạn thành phần tế bào máu; phẫu thuật ghép tạng.

Liên quan cấu trúc-tác dụng:

- Có nhóm -OH (11, 17): Tăng tác dụng chống viêm;

- Vị trí 11 là =O (ceto): Tính kháng viêm giảm;

- Vị trí 16 có thế -OH, -CH3: Giảm tính tích muối, nước;

- Gắn F vào vị trí 9: Thuốc bền hơn/cơ thể, t/d kéo dài;

- Dehydro vị trí 1 (tạo 1): Tăng tác dụng chống viêm.

Tác dụng không mong muốn chung:

Thường xuất hiện sớm; nặng nề hơn khi dùng điều trị kéo dài:

- Phân bổ mỡ khác thường ở phần trên cơ thể: mặt phị mỡ, phần bụng phì

đại, phần chân teo ngót (giả Cushing); hình thành sau khoảng 3 tháng điều trị.

- Đái tháo đường, tăng lipid/máu, giảm kali, tăng huyết áp;

- Viêm loét dạ dày-tá tràng; phù do tăng tích Na+ và nước;

- Giòn xương, xốp xương do cản trở hấp thu vitamin D;

- Nam hóa ở phụ nữ: mọc râu, trầm giọng nói v.v...

GC trong thành phần thuốc tra mắt chống viêm:

- Tăng khả năng bội nhiễm cơ hội nấm và virus mắt;

- Tăng nhãn áp; tiến triển đục thủy tinh thể.

Hiện nay khuyến cáo không dùng GC trong thuốc tra mắt.

Chống chỉ định chung:

Suy tim, tăng huyết áp, thiểu năng gan, suy thận, viêm loét dạ dày.

Thận trọng: Thần kinh không ổn định, béo phì, thiểu năng tuyến giáp, phụ nữ cao

tuổi, đái tháo đường.

Hóa tính và các phép thử định tính chung:

- Hấp thụ UV: Cấu trúc corticoid hấp thụ UV với 1-n MAX.

- Với H2SO4: Cho các sản phẩm màu (đỏ); phát huỳnh quang.

- Tính khử: Với các chất có cấu trúc 20-on-21-ol; các dây nối , thể hiện

tính khử khi gặp các thuốc thử oxy hóa như AgNO3/NH4OH, Fehling.

Gặp muối tetrazolium clorid, tính khử của corticoid tạo formazon (đỏ).

Tính chất này là nguyên lý tạo màu, đo quang một số corticoid:

Bảng 19-thuoc GC/dh

N

NH Ph

NN

H+ 2

Ph

( )+

Cl

N

N Ph

N N

Ph

D¹ng formazon (®á)

Định lượng: Quang phổ UV; tạo màu, đo ở vùng khả kiến hoặc HPLC.

Bảng 16.4. Các glucocorticoid thiên nhiên và bán tổng hợp

Tên chế phẩm GC Chỉ định Liều dùng (NL)

Viêm, điều trị thay thế. 20-70 mg/24 h; Cortison acetat

Uống, tiêm

Viêm, điều trị thay thế. U: 10-20 mg/24 h Prednison

Viêm, điều trị thay thế. 15-240 mg/24 h; Hydrocortison

Uống, tiêm

Viêm, điều trị thay thế. 4-60 mg/24 h Prednisolon

Uống, tiêm

Viêm, điều trị thay thế. U: 4-48 mg/24 h Methylprednosolon

Dùng ngoài chống viêm Kem 0,05%; bôi Flurandrenolid

Hen phế quản Flunisolid Khí dung: 50 g/lần

Dùng ngoài chống viêm Kem 0,1%; Fluorometholon

Viêm, hen phế quản Beclomethason Hít: 42 g/liều hít;

Kem 0,025%; bôi da

Viêm, điều trị thay thế. Khí dung 0,02%; Dexamethason

Uống, xịt mũi 0,5-9 mg/lần/24 h

Viêm, điều trị thay thế. U: 0,6-1,2 mg/24 h; Betamethason

Bôi kem 0,2%

Viêm, điều trị thay thế. 4-12 mg/lần/24 h Triamcinolon

Uống, tiêm

Bảng 20-thuoc GC/dh

HYDROCORTISONE ACETATE

OCOMe

20 CO CH2 OH

Tên khác: Cortisol

Công thức:

Bảng 20-thuoc GC/dh Hydrocortisone-tiếp

Tên KH: 11,17,21-Trihydroxypregn-4-en-3,20-dion 21-acetat

Điều chế: BTH từ các steroid thiên nhiên (diosgenin, stigmasterol...)

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng- vàng nhạt; biến màu/ánh sáng.

Khó tan trong nước; tan nhẹ trong ethanol, cloroform.

Định tính:

- Phổ IR hoặc SKLM, so với chuẩn.

- 5 mg/2 ml H2SO4, sau 5 phút: Màu đỏ nâu đậm, huỳnh quang xanh

lục/UV 365; Mất màu và huỳnh quang khi thêm nước.

Định lượng: QF. UV; đo ở 241,5 nm (Et-OH); E(1%, 1 cm) 395.

Tác dụng: Là glucocorticoid điển hình của vỏ thượng thận.

Hiệu lực và thời hạn tác dụng: > cortison. Uống, tiêm IM hấp thu chậm.

Tiêm trực tiếp chỗ viêm , bôi da trần: tác dụng kéo dài hơn.

Chỉ định:

- Chống viêm: Da, niêm mạc, khớp, tổ chức mềm.

Tiêm vào vùng tổn thương hỗn dịch 25 và 50 mg/ml:

NL, 5-75 mg/lần; nhắc lại sau 2-3 tuần.

Bôi tại chỗ kem 0,5% (phối hợp neomycin): 3-4 lần/24 h.

Trực tràng tổn thương: Đặt thuốc đạn 10 và 25 mg .

- Điều trị thay thế: Dùng Hydrocortison natri phosphat, tan/ nước.

Tiêm IM d.d. 50 mg/5 ml: NL 15-240 mg/24 h; chia 2-3 lần;

TE, tiêm IM 1-2 mg/kg/24 h; chia 2-3 lần;

giảm dần tới liều duy trì thấp nhất.

- Hen nặng, shock phản vệ: Tiêm IV: 100-500 mg/lần  3 lần/24 h.

Tác dụng KMM, chống chỉ định: Điển hình của thuốc corticoid.

Bảo quản: Tránh ánh sáng.

PREDNISOLONE

Tên khác: 1,2-Dehydrohydrocortison

Nguồn gốc: Sản phẩm dehydro của hydrocortison (1- hydrocortison).

20 CO CH2 OH

Công thức:

C21H28O5

ptl: 360,5

Tên KH: 11,17,21-Trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion

Bảng 21-thuoc GC/dh Prednisolone-tiếp

Dược dụng: Prednisolon alcol và ester acetat (hexanoat, natri phosphat...)

PREDNISOLONE NATRI PHOSPHAT

ptl: 484,4 Công thức: C21H27Na2O8P

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng-vàng nhạt, hút ẩm.

Dễ tan/ nước; tan/Me-OH; khó tan/Et-OH và dm hữu cơ.

3-.

Định tính:

- Cho phản ứng của Na+, PO4

- 2 mg/2 ml H2SO4: Đỏ đậm; huỳnh quang nâu-đỏ/UV 365.

- Phổ IR hoặc SKLM, so với chuẩn.

Định lượng: QF UV; đo ở 247 nm; E(1%, 1 cm) 312; (nước).

Tác dụng: Chống viêm, chống dị ứng, ức chế miễn dịch.

Hiệu lực chống viêm > hydrocortison 4-5 lần;

Hoạt tính mineralocorticoid < hydrocortison.

Chỉ định: Giảm tiểu cầu/ rối loạn tạo máu, viêm, dị ứng (hen):

Tiêm IM, IV d.d. 100 mg/5 ml:

NL: 40-60 mg/24 h. TE: 140 g/kg/24 h; chia 3 lần.

- Chống thải ghép trong phẫu thuật ghép tạng.

Tác dụng KMM, CCĐ: Như phần chung thuốc GC.

Bảo quản: Tránh ánh sáng.

BETAMETHASON NATRI PHOSPHAT

CO CH2 OH

Biệt dược: Betnesol

(ONa)2

Công thức:

Tên KH: 9-Fluoro-16-methylprednisolon 21-(dinatri phosphat)

Tính chất:

Bột màu trắng hoặc trằng ngà, hút ẩm. Biến màu/ánh sáng;

Rất tan/ nước, Me-OH; tan nhẹ/Et-OH; không tan/ cloroform.

Tác dụng: Hoạt lực chống viêm: 750 g  5 mg prednisolon;

Điều trị thay thế: Kém hiệu qủa.

Chỉ định, cách dùng và liều lượng:

- Phòng và trị viêm mũi dị ứng, viêm mắt, viêm tai: Tra d.d. 0,1%;

- Hen: Hít khí dung phân liều (pha từ Betamethason valerat):

Bảng 22-thuoc GC/dh Betamethasone-tiếp

NL, TE > 12 tuổi hít 200 g/lần  4 lần/24 h;

Trẻ em 6-12 tuổi hít 1/2 liều người lớn.

Giảm dần số lần hít tới liều tối thiểu hiệu qủa.

- Thay prednisolon chống viêm:

Uống 0,5-5 mg/24 h; chia 2-3 lần; Viên 0,5 mg.

Tiêm IV, truyền: 4-20 mg/24 h (tính ra betamethason).

Tác dụng KMM: Tương tự như với prednisolon.

Liên quan tới dạng khí dung:

Khô miệng, đau họng do hít khí dung; dùng lâu dễ nhiễm nấm Candida ở

miệng và họng; mẫn cảm với khí nén trong lọ khí dung.

Bảo quản: Tránh ánh sáng.

Đọc thêm: (HD II)

Cortison, prednison, mazipredon, methylprednisolon, triamcinolon,

beclomethason, budesonid, fluocinolon.

Tham khảo:

* Nguyên tắc sử dụng thuốc GC:

Khi dùng thuốc GC cần tuân thủ các nguyên tắc sau:

- Chọn thuốc đặc hiệu, dùng liều và đợt điều trị phù hợp.

- Chỉ dùng liều tối thiểu đủ hiệu lực, điều chỉnh liều trong qúa trình điều

trị, giảm liều dần trước khi ngừng thuốc. Dùng thuốc vào thời gian 6-9h sáng, nếu

cần dùng nhắc lại lần nữa vào buổi tối, để tránh thời gian hoạt động tuyến yên-vỏ

thượng thận mạnh nhất vào ban đêm.

- Khi dùng liều cao (chữa hen nặng, chống shock, nhiễm trùng huyết…),

thời gian dùng thuốc không quá 48 h.

HORMON VỎ THƯỢNG THẬN VÀ THUỐC GC