Luận văn Thạc sĩ Y học: Kết quả điều trị bệnh nhân viêm khớp dạng thấp bằng Infliximab kết hợp Methotrexate tại Bệnh viện trung ương Thái Nguyên

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGÔ TIẾN NHUẬN

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

BẰNG INFLIXIMAB KẾT HỢP METHOTREXATE TẠI BỆNH

VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Thái Nguyên, năm 2019

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGÔ TIẾN NHUẬN

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

BẰNG INFLIXIMAB KẾT HỢP METHOTREXATE TẠI BỆNH

VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

Chuyên ngành: Nội khoa

Mã số: 8720107

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn: PGS.TS. Lưu Thị Bình

Thái Nguyên, năm 2019

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số

liệu, nghiên cứu nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được đăng

tải trên bất cứ tài liệu khoa học nào.

Nếu sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.

Tác giả luận văn

Ngô Tiến Nhuận

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập và làm luận văn, tôi đã nhận được sự quan

tâm giúp đỡ rất nhiều của nhà trường, bệnh viện, gia đình và bạn bè. Nhân

dịp hoàn thành luận văn này, với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin

được bày tỏ lời cảm ơn tới các thầy cô trong:

Ban Giám hiệu, Thầy cô Bộ môn Nội, Phòng đào tạo Sau đại học

trường Đại học Y Dược – Đại học Thái Nguyên.

Đảng ủy, Ban Giám đốc, khoa Cơ Xương Khớp, phòng Kế hoạch tổng

hợp, Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên đã giúp đỡ tôi, tạo điều kiện cho

tôi thu thập số liệu.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới cô PGS. TS. Lưu Thị Bình,

người thày đã trực tiếp dầy công hướng dẫn, dìu dắt tôi trong suốt quá trình

học tập và nghiên cứu. Cô là tấm gương sáng cho tôi về học tập và làm

việc, đã cung cấp cho tôi những kiến thức và phương pháp luận quý báu,

tạo điều kiện giúp tôi hoàn thành được luận văn này.

Tôi xin gửi trọn lòng biết ơn và tình cảm yêu quí nhất tới vợ, con và

người thân trong gia đình, bạn đồng nghiệp, những người đã luôn tận tình

giúp đỡ, động viên tôi trong suốt thời gian qua.

Thái Nguyên, ngày 16 tháng 04 năm 2019

Ngô Tiến Nhuận

iii

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ACR American College of Rheumatology

Hội thấp khớp học Hoa Kỳ

BN Bệnh nhân

CRP C Reactive Protein - Protein C phản ứng

DAS28 Disease activity score: Điểm mức độ hoạt đông bệnh

DMARD'S Disease Modifying Anti - Rheumatic Drugs

Thuốc chống thấp khớp làm thay đổi tình trạng bệnh

IL Interleukin

MTX Methotrexat

NC Nghiên cứu

NSAIDs Non Steroid Anti Inflammation Drugs Thuốc chống

viêm không steroid

TB Trung bình

TĐML Tốc độ máu lắng

TGCKBS Thời gian cứng khớp buổi sáng

TNF Tumor Necrosis Factor: Yếu tố hoại tử u VKDT Viêm

khớp dạng thấp

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................. 1

Chương 1: TỔNG QUAN ............................................................................... 3

1.1. Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp ................................................ 3

1.2. Thuốc ức chế TNF-alpha.......................................................................... 16

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................. 21

2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................... 21

2.2. Phương pháp nghiên cứu .......................................................................... 21

2.3. Nội dung nghiên cứu ................................................................................ 22

2.4. Xử lý số liệu ............................................................................................. 30

2.5. Sơ đồ nghiên cứu ...................................................................................... 31

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .......................................................... 32

3.1. Kết quả điều trị ........................................................................................ 32

3.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới và giai đoạn bệnh.............................................. 32

3.1.2. Đặc điểm về thời gian mắc bệnh ........................................................... 32

3.1.3 Các chỉ số về mức độ hoạt động bệnh tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu ....... 33

3.1.4. Kết quả điều trị của Infliximab phối hợp với Methotrexat ................... 33

3.1.5. Các chỉ số đánh giá cải thiện hoạt động bệnh ....................................... 37

3.1.6 Các chỉ số đánh giá tính an toàn của Infliximab phối hợp với

Methotrexat ..................................................................................................... 38

3.2. Xác định một số yếu tố liên quan đến điều trị Infliximab kết hợp với

Methtrexate ..................................................................................................... 40

Chương 4: BÀN LUẬN .................................................................................. 42

4.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu ................................................... 42

4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới ................................................................................... 42

4.1.2. Đặc điểm về giai đoạn bệnh của hai nhóm bệnh nhân ................................... 42

4.1.3 Đặc điểm về thời gian mắc bệnh ....................................................................... 43

4.1.4. Các chỉ số về mức độ hoạt động bệnh tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu ..... 44

4.1.5. Kết quả điều trị của Infliximab phối hợp với Methotrexat ............................ 50

4.1.6. Các chỉ số đánh giá cải thiện hoạt động bệnh ................................................. 51

4.2. Một số yếu tố liên quan đến điều trị. .................................................................. 53

4.2.1. Liên quan giữa tuổi và giới với điều trị của nhóm nghiên cứu .................... 53

4.2.2. Liên quan giữa thời gian mắc bệnh với điều trị của nhóm nghiên cứu ...... 54

4.2.3. Liên quan giữa nồng độ xét nghiệm miễn dịch với điều trị của nhóm

nghiên cứu ............................................................................................. 55

Chương 5: KẾT LUẬN ................................................................................... 57

5.1. Kết quả điều trị của Infliximab phối hợp với MTX trong điều trị VKDT ..... 57

5.2 Một số yếu tố liên quan đến điều trị. ....................................................... 57

Chương 6: KIẾN NGHỊ .................................................................................. 58

TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU

Bảng 3.1: Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu .................................................... 32

Bảng 3.2: Thời gian mắc bệnh trung bình ................................................................. 32

Bảng 3.3: Các chỉ số về mức độ hoạt động của bệnh tại thời điểm T0 ................... 33

Bảng 3.4: Thời gian cứng khớp buổi sáng qua các thời điểm nghiên cứu ............. 33

Bảng 3.5: Kết quả điều trị trên số khớp sưng ............................................................ 34

Bảng 3.6: Kết quả giảm đau theo thang điểm VAS .................................................. 34

Bảng 3.7: Tốc độ máu lắng giờ thứ nhất .................................................................... 36

Bảng 3.8: DAS28VSS trung bình qua các thời điểm nghiên cứu ........................... 36

Bảng 3.9: RF trung bình qua các thời điểm nghiên cứu ........................................... 36

Bảng 3.10: Đặc điểm nồng độ Hemoglobin trung bình qua các thời

điểm nghiên cứu ........................................................................................................... 37

Bảng 3.11: Kết quả điều trị qua giảm liều các thuốc đã điều trị .............................. 37

Bảng 3.12: Tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-VSS tại thời điểm 22 tuần ........................ 37

Bảng 3.13: Mức độ cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào

DAS28-VSS ................................................................................................................. 38

Bảng 3.14: GPT sau 22 tuần điều trị .......................................................................... 38

Bảng 3.15: Creatinin trung bình sau 22 tuần điều trị ................................................ 38

Bảng 3.16: Bạch cầu trung tính sau 22 tuần điều trị ................................................. 39

Bảng 3.17: Tác dụng không mong muốn .................................................................. 39

Bảng 3.18 Liên quan giữa tuổi và giới với điều trị của đối tượng nghiên cứu ..... 40

Bảng 3.19 Liên quan giữa thời gian mắc bệnh với điều trị của đối tượng

nghiên cứu .................................................................................................................... 40

Bảng 3.20 Liên quan nồng độ xét nghiệm miễn dịch với điều trị của đối tượng

nghiên cứu ..................................................................................................................... 41

vii

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh trong viêm khớp dạng thấp ................................. 5

Hình 1.2: Hình ảnh bào mòn xương và hẹp khe khớp trên Xquang . ............. 8

Hinh 1.3: Sơ đồ vai trò của TNF - alpha trong cơ chế bệnh sinh của KDT ... 17

Hình 1.4: Cấu trúc của infliximab ................................................................... 18

Hình 1.5: Cơ chế hoạt động của Infliximab ................................................... 18

Hình 2.1. Thước đo VAS ................................................................................ 25

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là bệnh khớp viêm mạn tính phổ biến,

có cơ chế tự miễn dịch, tổn thương cơ bản tại màng hoạt dịch, bệnh biểu hiện

bởi tình trạng khớp viêm mạn tính có xen kẽ các đợt tiến triển. Bệnh có tỷ

lệ tàn phế cao do hậu quả của tình trạng hủy khớp[1].

Điều trị VKDT cần đạt mục tiêu lui bệnh trên lâm sàng, đồng thời làm

chậm hoặc giảm tình trạng phá hủy khớp. Trước đây, điều trị VKDT chủ yếu

là điều trị triệu chứng. Các thuốc chống thấp khớp kinh điển làm thay đổi bệnh

(Disease-modifying antirheumatic drugs DMARDs) như methotrexat,

thuốc điều trị sốt rét tổng hợp... có vai trò quan trọng trong việc ổn định bệnh,

song chưa đủ để kiểm soát bệnh trong nhiều trường hợp[8]. Với sự tiến bộ

vượt bậc từ những nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh, các thuốc sinh học (kháng

TNF, ức chế tế bào B hoặc tế bào T, ức chế các Interleukin...) còn được gọi

là nhóm thuốc DMARDs sinh học. Trong nhóm này phải kể đến các thuốc ức

chế TNF alpha. Điều trị VKDT cần đạt mục tiêu lui bệnh trên lâm sàng, đồng

thời làm chậm hoặc giảm tình trạng phá hủy khớp. Thông qua vai trò của TNF

alpha trong cơ chế bệnh sinh của VKDT, là cơ sở cho sự ra đời của các thuốc

sinh học ức chế TNF alpha, trong đó có thuốc Infliximab (Remicade). Trong

tháng 11 năm 1999, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA)

phê duyệt Infliximab để sử dụng trong điều trị VKDT. Việc ứng dụng các

thuốc ức chế TNF alpha vào điều trị bệnh VKDT đã được chứng minh mang

lại tốt, cải thiện nhanh triệu chứng tại khớp và triệu chứng ngoài

khớp trên lâm sàng, thuốc còn có tác dụng bảo tồn cấu trúc khớp, do vậy bảo

tồn chức năng khớp, nâng cao chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Trên thế

giới đã có rất nhiều nghiên cứu về hiệu quả và tính an toàn của Infliximab

trong điều trị VKDT. Đặc biệt kết quả càng rõ hơn khi điều trị phối hợp

Infliximab và Methotrexat .

Tại Việt Nam, Infliximab (Remicade) được đưa vào sử dụng điều trị

trên lâm sàng từ tháng 7/ 2012. Khoa Cơ xương khớp, Bệnh viện Trung ương

Thái Nguyên đã ứng dụng triển khai điều trị các thuốc sinh học cho bệnh nhân

VKDT được trên 3 năm nay, số lượng bệnh nhân điều trị thuốc sinh học tăng

đáng kể. Thuốc sinh học, trong đó có thuốc ức chế TNF – alpha (Infliximab)

đã được triển khai điều trị cho bệnh nhân bị bệnh VKDT đã đạt rất nhiều tích

cực. Tuy nhiên, việc đánh giá hiệu quả và các tác dụng phụ của thuốc khi điều

trị bằng thuốc ức chế TNF - alpha ở các bệnh nhân VKDT vẫn chưa được theo

dõi một cách hệ thống, đầy đủ và khoa học. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành

thực hiện đề tài “ Kết quả điều trị bệnh nhân viêm khớp dạng thấp bằng

Infliximab kết hợp Methotrexate tại Bệnh viện trung ương Thái Nguyên”

nhằm hai mục tiêu sau:

1. Đánh giá điều trị bệnh nhân viêm khớp dạng thấp bằng infliximab

kết hợp methotrexate tại Bệnh viện trung ương Thái Nguyên.

2. Phân tích một số yếu tố liên quan đến điều trị của các đối tượng trên.

Chương 1

TỔNG QUAN

1.1. Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp

1.1.1. Khái niệm

VKDT là bệnh lý khớp viêm tự miễn mạn tính, đặc trưng bởi sưng đau

nhiều khớp nhỏ, nhỡ, đối xứng với tổn thương cơ bản là màng hoạt dịch

(MHD).

Bệnh thường gặp ở nữ giới, tỉ lệ nữ/nam rất khác nhau tuỳ theo các

nghiên cứu nhưng không thấp hơn 3/1. Tuổi trung niên (30 – 65 tuổi) là lứa

tuổi hay gặp nhất. Bệnh có tính chất gia đình trong một số trường hợp. Nữ

giới, tuổi trung niên là những đặc điểm dịch tễ học đặc thù của bệnh VKDT.

Tại Việt Nam, VKDT chiếm khoảng 0.5% trong cộng đồng và là bệnh lý

chiếm trên 20% số bệnh nhân mắc bệnh khớp phải nằm điều trị nội trú tại bệnh

viện[1][10] [5].

1.1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh

Cho đến nay, nguyên nhân gây bệnh trong VKDT vẫn còn nhiều điều

chưa sáng tỏ. Hầu hết các tác giả cho rằng VKDT là bệnh lý tự miễn với nhiều

yếu tố tham gia. Virus và các vi khuẩn thường gặp có thể đã tác động vào yếu

tố cơ địa thận lợi hoặc yếu tố môi trường làm khởi phát bệnh [1].

Yếu tố di truyền đã được tìm thấy từ lâu. Gần đây, nhiều tác giả nhận

thấy có sự liên quan chặt chẽ giữa VKDT và yếu tố kháng nguyên phù hợp

tổ chức HLA-DR4. Khoảng 60 – 70% bệnh nhân VKDT dương tính với

yếu tố này, trong khi quần thể người bình thường chỉ có khoảng 15%

người có HLA-DR4 [10]

Nguyên nhân gây bệnh viêm khớp dạng thấp chưa rõ, hiện bệnh được

coi là một bệnh tự miễn dịch với sự tham gia của nhiều yếu tố

như nhiễm khuẩn hoặc di truyền. Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh

xâm nhập vào cơ thể gây khởi phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong

đó các tế bào lympho T đóng vai trò then chốt. Các tế bào lympho T, sau

khi tiếp xúc với kháng nguyên, sẽ tập trung nhiều ở các khớp bị ảnh hưởng

và giải phóng ra các cytokin. Vai trò của các cytokin này là tác động lên các tế

bào khác, trong đó có ba loại tế bào chủ yếu: lympho B, đại thực bào và tế bào

nội mô mạch máu màng hoạt dịch. Dưới tác động của các cytokin trên, các tế

bào lympho B sẽ sản xuất ra yếu tố dạng thấp có bản chất là các globulin miễn

dịch (đa số thuộc nhóm IgG, một số thuộc nhóm IgM), từ đó tạo ra các

phức hợp miễn dịch lắng đọng tại màng hoạt dịch khớp và gây tổn thương

khớp. Các cytokin cũng hoạt hoá đại thực bào sản xuất ra các cytokin khác gây

kích thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, nguyên bào xơ… tăng sinh,

xân lấn vào sụn tạo thành màng máu. Các tế bào trên, đến lượt mình lại giải

phóng ra một loạt các enzyme như collagenase, stromelysin, elastase…gây huỷ

hoại sụn khớp, xương. Các cytokin do tế bào lympho T tiết ra còn hoạt hoá

các tế bào nội mô mao mạch màng hoạt dịch sản xuất ra các phân tử kết dính,

thu hút các loại tế bào viêm đến khoang khớp. Các tế bào viêm này đến lượt

mình lại giải phóng ra các cytokin khác…Hậu quả của các quá trình này là hình

thành màng máu màng hoạt dịch (pannus). Pannus tăng sinh và phì đại, xâm

lấn sâu vào đầu xương dưới sụn gây nên các thương tổn thương bào mòn

xương (erosion) và hủy khớp, dẫn đến tình trạng dính và biến dạng khớp. Hiện

nay, dựa trên sự hiểu biết về cơ chế bệnh, các thuốc điều trị sinh học nhằm vào

đích, ức chế từng loại tế bào, từng loại cytokin, do đó được coi là điều trị theo

mục tiêu[1] [8].

Các yếu tố thuận lợi: nhiễm khuẩn (Epstein-Barr virus, Parvo virus...

hoặc Mycoplasma, vi khuẩn đường ruột...); cơ địa (cơ thể suy yếu, chấn

thương...), hoặc yếu tố môi trường (lạnh ẩm kéo dài); tuổi, giới (trên 40; nữ);

tính chất gia đình, HLA- DR4...[8].

Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh trong viêm khớp dạng thấp

1.1.3. Triệu chứng lâm sàng

Sưng, nóng, đau có thể có đỏ ở nhiều khớp nhỏ, nhỡ ngoại vi có tính chất

đối xứng hai bên là những triệu chứng lâm sàng điển hình, hay gặp trong VKDT.

Các khớp hay gặp là khớp cổ tay, các khớp bàn ngón, khớp ngón gần, khớp khuỷu,

khớp gối, khớp cổ chân, khớp bàn ngón chân là các khớp hay gặp. Khớp vai, khớp

háng là các khớp ít gặp và thường khi bệnh đã diễn biến nhiều năm. Sưng đau các

khớp kiểu viêm, diễn biến thường kéo dài trên 6 tuần và nhiều đợt tái phát là các

chỉ điểm tin cậy của bệnh VKDT. Ngoài ra, cứng khớp buổi sáng (CKBS) cũng

thường gặp trong các đợt tiến triển của bệnh[1] [8].

Toàn thân bệnh nhân VKDT thường bị ảnh hưởng nghiêm trọng. Gầy

sút, thiếu máu[26], chán ăn là những dấu Kết phù hợp với diễn biễn mạn tính

của bệnh. Các triệu chứng ngoài khớp như hạt dưới da (rất đặc Kết trong

VKDT nhưng ít gặp tại Việt Nam), viêm gân, dây chằng và phần mềm cạnh

khớp cũng có thể gặp. Một số trường hợp tổn thương nội tạng như màng

tim, màng phổi, não thường rất nặng cần chẩn đoán sớm và điều trị tích cực[8].

1.1.4. Cận lâm sàng

1.1.4.1. Xét nghiệm máu và dịch khớp

+ Hội chứng viêm sinh học

Hội chứng viêm sinh học, biểu hiện bởi các thông số sau

- Tốc độ máu lắng (TĐML): Các nhà khớp học đã sử dụng TĐML để đánh

giá hoạt động của bệnh VKDT và tình trạng viêm nhiễm khác, TĐML cho phép

đánh giá mức độ nặng, nhẹ của viêm. Tuy nhiên TĐML bị ảnh hưởng bởi các yếu

tố khác như tuổi, giới, sự thiếu máu, tỷ lệ fibrinogen, globulin miễn dịch và các

protein khác [14] [6].

- Tăng các protein viêm: fibrinogen,fibrin, protein C phản ứng (CRP) tăng

nhanh khi cơ thể phản ứng lại các tác nhân gây viêm sau đó giảm nhanh khi quá

trình viêm được thoái lui. Trong VKDT và một số bệnh khớp nói chung đều tăng

CRP trong giai đoạn tiến triển của bệnh [14].

Hội chứng thiếu máu: thường gặp trong quá trình viêm mạn tính.

+ Các xét nghiệm miễn dịch

- Yếu tố dạng thấp (Rheumatoid Factor-RF): Năm 1940 Waaler và Rose

(1947) phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu, do

đó phản ứng tìm yếu tố dạng thấp mang tên hai tác giả này: phản ứng Waaler -

Rose và/hoặc latex. Ngày nay có nhiều phương pháp định tính và định lượng

RF, xong chủ yếu dùng phương pháp hấp thụ miễn dịch, ngưng kết hạt latex

hoặc quang kế miễn dịch. Đánh giá : 50-75 % bệnh nhân VKDT có RF (+)[13]

[41] [42] [54].

- Kháng thể kháng CCP (anti - cyclic citrulinated peptide antibodies: anti -

CCP): Giá trị của chúng là xuất hiện sớm, thậm chí trước khi có viêm khớp v à có

giá trị tiên lượng VKDT có hủy hoại khớp. Khi có mặt đồng thời cả RF và Anti-

CCP thì độ dặc hiệu trong VKDT rất cao. Độ nhậy của của anti - CCP trong VKDT

khoảng từ 40 - 70%, nhưng độ đặc hiệu có thể cao tới 98%, nhất là khi sử dụng

những bộ test thế hệ mới (như CCP - 2). Ở những bệnh nhân có viêm khớp chưa

rõ ràng, kháng thể kháng CCP dương tính là một yếu tố tiên đoán quan trọng đối

với bệnh VKDT; 90% những bệnh nhân này sẽ tiến triển thành VKDT trong vòng

3 năm. Những bệnh nhân VKDT có mặt đồng thời cả RF và anti – CCP thường có

tiên lượng xấu hơn về chức năng vận động và tổn thương trên X quang [7]. Một số

nghiên cứu cho thấy các bệnh nhân có dương tính với một hoặc cả hai kháng thể

RF và/hoặc Anti - CCP có đáp ứng tốt với trị liệu sử dụng thuốc kháng tế bào B

(Ritucimab) (+)[13] [41] [42].

+ Các xét nghiệm dịch khớp thường biểu hiện dịch viêm cấp với tăng

bạch cầu đa nhân không thoái hoá, ngoài ra giảm lượng muxin (test muxin

dương tính) nhưng ngày nay ít có giá trị sử dụng.

1.1.4.2. Chẩn đoán hình ảnh [34][35] [28].

Siêu âm khớp tổn thương

Phát hiện viêm màng hoạt dịch đặc biệt trong đợt tiến triển. Siêu âm

có thể phát hiện tổn thương viêm màng hoạt dịch từ giai đoạn sớm của bệnh

VKDT. Ngoài ra siêu âm còn phát hiện được hình ảnh bào mòn xương. Có

thể siêu âm khớp cổ tay hoặc khớp gối để phát hiện tổn thương trong bệnh

viêm khớp dạng thấp[11].

Siêu âm Doppler năng lượng phát hiện sự tăng sinh tân tạo mạch, một

đặc trưng của quá trình viêm, làm tăng độ nhạy và độ đặc hiệu của siêu âm 2D

trong phát hiện tổn thương viêm MHD [43]. Những thay đổi tín hiệu Doppler

tương ứng với mức độ tăng sinh mạch rất nhạy với các thay đổi của phản ứng

viêm và phản ánh chính xác nhất mức độ viêm khớp nên ngày càng được sử

dụng rộng rãi trong đánh giá mức độ hoạt động bệnh cũng như ứng dụng theo

dõi sau các liệu pháp điều trị [11].

Hình ảnh X-quang qui ước

Phù nề tổ chức phần mềm quanh khớp: là do hậu quả của viêm bao hoạt

dịch cấp.

Mất chất khoáng phần đầu xương cạnh khớp: gây ra do ít vận động và

xung huyết từng vùng xương, có thể còn có vai trò của các cytokin viêm. Các

bè xương thô, vỏ xương trở nên mỏng và xương tăng thấu quang.

Tổn thương bào mòn xương: là những tổn thương dạng khuyết xuất hiện

tại bờ rìa khớp, bề mặt khớp hoặc tổn thương dạng giả nang (hình hốc trong

xương). Tổn thương bào mòn xương được coi là tổn thương đặc hiệu trong bệnh

VKDT, là một trong các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh theo ACR.

Hẹp khe khớp: là tình trạng khoảng cách giữa các khe khớp bị hẹp lại.

Đây là triệu chứng phổ biến, gây nên bởi sự phá hủy sụn khớp. Hẹp khe khớp

trong VKDT có dấu hiệu đặc trưng là khe khớp hẹp đồng đều, mép vỏ xương

dưới sụn còn nguyên vẹn, điều này giúp phân biệt với viêm khớp nhiễm khuẩn.

Sau một thời gian tiến triển kéo dài tình trạng hủy hoại đầu xương, sụn

khớp ngày càng nặng nề, tổ chức xơ phát triển dần dần thay thế tổ chức viêm dẫn

đến dính và biến dạng khớp. Trên Xquang biểu hiện là những tổn thương hủy đầu

xương, khe khớp hẹp nham nhở, dính khớp, bán trật khớp, lệch trục khớp.

Hình 1.2: Hình ảnh bào mòn xương X-quang bàn tay BN VKDT [18]

Cộng hưởng từ khớp tổn thương [17]

Từ năm 1996; Ostergaard và Mc Queen đã tiến hành chụp cộng hưởng

từ khớp cổ tay ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp để đánh giá tình trạng viêm

màng hoạt dịch. Ngoài hình ảnh bào mòn, cộng hưởng từ còn phát hiện được

hiện tượng phù xương do hiện tượng viêm màng hoạt dịch gây xung huyết từng

vùng của xương và sự xâm nhập của dịch rỉ viêm.

Nội soi khớp: có thể được chỉ định trong những trường hợp khó chẩn

đoán hoặc với những thể 1 khớp. Hình ảnh điển hình trên nội soi là sự tăng

sinh hình lông MHD với nhiều mạch máu ngoằn ngoèo. Sinh thiết làm giải

phẫu bệnh sẽ giúp ích chẩn đoán.

1.1.5. Chẩn đoán

1.1.5.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định bệnh VKDT

* Thường áp dụng theo tiêu chuẩn ACR1987. Tiêu chuẩn này được áp

dụng thống nhất ở nhiều quốc gia gồm 7 tiêu chuẩn sau[8]:

- Cứng khớp buổi sáng trên 1 giờ

- Sưng đau ít nhất 3 trong 14 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón, cổ tay,

khuỷu, gối, cổ chân và bàn ngón chân 2 bên.

- Sưng đau ít nhất 1 trong 3 vị trí khớp đặc Kết: khớp cổ tay, khớp bàn

ngón, khớp ngón gần.

Sưng đau có tính chất đối xứng.

- Có hạt thấp dưới da.

- Yếu tố dạng thấp trong huyết thanh dương tính.

- Trên Xquang có hình ảnh tổn thương điển hình

Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 tiêu chuẩn với điều kiện thời gian

diễn biến bệnh kéo dài trên 6 tuần.

* Với những trường hợp khó như VKDT thể 1 khớp hoặc VKDT giai đoạn

sớm dưới 6 tuần có thể áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán của ACR/EULAR 2010

[24][47][52]:

Khớp tổn thương Điểm

0 + 1 khớp lớn:

1 + Khớp lớn:

2 + 1-3 khớp nhỏ:

3 + 4-10 khớp nhỏ:

5 +> 10 khớp nhỏ

Xét nghiệm miễn dịch Điểm

Xét nghiệm miễn dịch

(Ít nhất phải thực hiện một xét nghiệm)

0 + Cả RF và Anti CCP âm tính

2 + RF hoặc Anti CCP dương tính thấp

3 + RF hoặc Anti CCP dương tính cao

- Phản ứng viêm cấp tính

0 + Cả CPR và tốc độ máu bình thường

1 + CRP hoặc tốc độ máu lắng tăng

- Thời gian bị bệnh Điểm

0 + < 6 tuần

1 + > = 6 tuần

Chẩn đoán viêm khớp dạng thấp khi đạt

≥6/10 điểm

Lưu ý

- Khớp lớn bao gồm: Khớp háng, khớp gối, cổ chân, khớp khuỷu, khớp vai

- Khớp nhỏ: Khớp cổ tay, bàn ngón, khớp ngón gần

- Âm tính: RF ≤ 14 UI/ml; Anti CCP ≤17 UI/ml

- Dương tính thấp: Giá trị xét nghiệm ≤3 lần mức bình thường

- Dương tính cao: Giá trị xét nghiệm ≥ 3 lần mức bình thường

1.1.5.2. Tiêu chuẩn đánh giá hoạt tính (mức độ hoạt động) bệnh

Đánh giá mức độ hoạt động bệnh có ý nghĩa vô cùng quan trọng trong quản

lý và điều trị VKDT. Nó giúp đo lường mức độ tàn phá khớp, theo dõi tình trạng

bệnh giữa các lần thăm khám, đánh giá được sau các liệu pháp điều trị, giúp tối ưu

hoá quá trình điều trị theo đích. Và đặc biệt, đánh giá mức độ hoạt động bệnh chính

xác giúp đưa ra các quyết định điều trị hợp lý, kịp thời và .

Từ những năm 1950 đến nay đã có hàng loạt các bảng điểm ra đời nhằm

tăng độ nhạy và độ đặc Kết trong đo lường các thay đổi mức độ hoạt động bệnh.

Năm 1994 hội thấp khớp học Mỹ và hội thấp học châu Âu (ACR/EULAR) cũng

như tổ chức y tế thế giới đã đưa ra bộ biến số chuẩn để thống nhất các bảng điểm

đánh giá mức độ hoạt động bệnh trên toàn thế giới. Năm 2012, Jaclyn Anderson

và cộng sự đã tập hợp các bảng điểm hiện có, áp dụng các tiêu chuẩn loại trừ và

ý kiến các hội đồng chuyên gia hàng đầu về thấp khớp học. trên 60 bảng điểm

tập hợp đã lọc ra được 6 bảng điểm mà ACR khuyến cáo áp dụng. Trên lâm sàng

thường áp dụng các bảng điểm DAS28 (CRP hoặc ESR), SDAI, CDAI, ACR

20, ACR 50, ACR 70.

Năm 2008 George Wells và các đồng nghiệp xây dựng và áp dụng DAS28

sử dụng CRP để chẩn đoán mức độ hoạt động bệnh của bệnh nhân VKDT [28].

Công thức DAS 28 sử dụng protein C phản ứng (DAS 28-CRP)

DAS 28 - CRP = 0.56* (Số khớp đau) + 0.28* (Số khớp sưng)

+ 0.014*VAS + 0.36*Ln(CRP+1) + 0.96

Trong đó: VAS: đánh giá của BN hoặc thầy thuốc trên thang nhìn 100 mm.

CRP: protein C phản ứng

DAS 28 < 2,6 : Bệnh không hoạt động

2,6≤ DAS 28 < 3,2: Hoạt động bệnh mức độ nhẹ

3,2 ≤ DAS 28 ≤ 5,1: Hoạt động bệnh mức độ trung bình DAS 28

>5,1 : Bệnh hoạt động mạnh

- Thang điểm HAQ [8][10]: Đánh giá khả năng vận động của bệnh nhân

theo bộ câu hỏi HAQ-DI (Health Assessment Question Disability Index).

Thang điểm này gồm 8 phạm trù là 1) Mặc quần áo; 2) Sự trở dậy; 3) ăn

uống; 4) Đi bộ; 5) vệ sinh thân thể; 6) Tầm với; 7) cầm nắm và vặn; 8) Các hoạt

động thường ngày. Trong mỗi phạm trù, bệnh nhân sẽ đánh dấu vào ô thích hợp

nhất về mức độ vận động của bệnh nhân trong tuần vừa qua.

Cách cho điểm:

Không gặp khó khăn = 0 điểm Rất khó khăn= 2 điểm

Hơi khó khăn = 1 điểm Không thể làm được = 3 điểm

Điểm HAQ về mức độ khuyết tât về vận động của bệnh nhân sẽ là tổng

điểm của các phạm trù chia cho số phạm trù đó được trả lời, điểm sẽ giao động từ

0 đến 3 điểm. Nếu có hơn 2 phạm trù không có câu trả lời, không được tính điểm

HAQ=0: Không cần sự trợ giúp nào

HAQ=1: Cần dụng cụ trợ giúp đặc biệt

HAQ=2: Cần sự trợ giúp của người khác

HAQ=3: Cần cả sự trợ giúp của dụng cụ đặc biệt và người khác.

1.1.6. Điều trị [8] [25]

Mục tiêu cuối cùng trong quản lý điều trị VKDT là đạt được sự lui

bệnh hoàn toàn (remission). Sự lui bệnh hoàn toàn được định nghĩa là sự vắng

mặt của các yếu tố sau:

- Triệu chứng sưng đau khớp viêm hoạt động (khác với đau do thoái hoá).

- Cứng khớp buổi sáng.

- Chán ăn.

- Viêm màng hoạt dịch khi thăm khám khớp.

- Hình ảnh tổn thương trên phim Xquang tiến triển giữa các lần thăm

khám.

- Tăng tốc độ máu lắng hoặc CRP.

Nếu sự lui bệnh hoàn toàn không đạt được thì mục tiêu quản lý bệnh

là kiểm soát sự hoạt động của bệnh, giảm đau, duy trì chức năng vận động

khớp trong các hoạt động sinh hoạt thường ngày và công việc. Nâng cao tối

đa chất lượng cuộc sống.

Để đạt được các mục tiêu trên, cần sự phối hợp chặt chẽ giữa bác

sĩ chuyên khoa khớp với mạng lưới y tế cơ sở cũng như các chuyên gia về vật

lý trị liệu, phục hồi chức năng cũng như các chuyên gia tâm lý, hướng nghiệp

và đặc biệt là bản thân bệnh nhân. Cần có một kế hoạch lâu dài xuyên suốt

quá trình điều trị VKDT và người bệnh cần được tham dự cùng xây dựng

kế hoạch điều trị. Thầy thuốc và bệnh nhân nên thảo luận về tiên lượng bệnh,

các lựa chọn điều trị, sự liên quan đến chi phí, tác dụng phụ, thời gian mong

đợi đáp ứng thuốc cũng như các yếu tố nguy cơ. Vấn đề tâm lý như niềm tin

bệnh tật, sự tự đánh giá của người bệnh cho thấy có ảnh hưởng đến các liệu

pháp điều trị nên cũng cần được chú ý. Các phương pháp điều trị chính được

tóm tắt như sau:

- Các thuốc giảm đau: được chỉ định theo sơ đồ bậc thang của Tổ chức Y

tế Thế giới: bậc 1 giảm đau đơn thuần (Paracetamol…); bậc 2 giảm đau kết hợp

(Paracetamol kết hợp với Codein hoặc Tramadol) như Efferalgan Codein,

Ultracet; bậc 3 Morphin.

- Các thuốc chống viêm Glucocorticoids đường toàn thân hoặc tại chỗ có

nhanh nhưng hay gây phụ thuộc. Các thuốc chống viêm non-steroid khi sử dụng

cần chú ý tác dụng phụ trên đường tiêu hoá và tim mạch [39].

- Các thuốc chống thấp khớp thay đổi cơ địa bệnh (DMARDs) như

Methotrexat, Hydrocloroquin, Salazopyrin... cần chỉ định ngay khi có chẩn đoán

và phải theo dõi các tác dụng phụ chặt chẽ[27][39]

- Các tác nhân sinh học (Remicade, Actemra, Mabthera...) được chỉ định

khi thất bại với các DMARDs kinh điển hoặc mức độ hoạt động bệnh nặng. Các

thuốc này mở ra một triển vọng mới trong điều trị VKDT nhưng cần chú ý loại

trừ Lao và các bệnh nhiễm khuẩn tiềm tàng cũng như các bệnh lý ác tính khác.

- Phẫu thuật chỉnh hình, nội soi rửa khớp, cắt bỏ MHD có thể được

cân nhắc tới trong bất kỳ thời điểm nào trong quá trình quản lý bệnh.

- Vật lý trị liệu, phục hồi chức năng, hướng nghiệp, tái hoà nhập với

cộng đồng cũng như các trị liệu tâm lý khác cần được chú ý để đạt được điều

trị tốt nhất.

Điều trị sinh học

Điều trị sinh học là việc sử dụng các tác nhân sinh học hay các tác nhân

làm cải biến các đáp ứng sinh học nhằm tác động vào những mắt xích quan

trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh[33].

Định nghĩa tác nhân sinh học:

Tác nhân sinh học là các tác nhân gây chẹn hoặc tương tác với các chức

năng của các cytokine hoạt động trong cơ chế bệnh sinh của VKDT .

Các đích của các tác nhân sinh học: các cytokine (TNF - alpha, IL-6, IL-

1); tế bào lympho T hoặc B.

Các tác nhân sinh học

Các chất không ức chế TNF-alpha (Non- TNF)

Thuốc ức chế Interleukin 1 (IL-1): Anakira[17][22][49]

Tác dụng ức chế IL-1 làm giảm sản xuất prostaglandin của tế bào màng

hoạt dịch và tế bào sụn, giảm sản xuất Metalloproteinase là men phân hủy chất

cơ bản, từ các tế bào màng hoạt dịch hoạt động và tế bào sụn và giảm thâm

nhiễm các tế bào đơn nhân. Thuốc ức chế IL-1 được thử nghiệm lâm sàng có

biệt dược là Anakira, Kineret .

Chất đối kháng IL-6: Tocilizumab(Actemra) [4] [9] [21] [45] [50]

Interleukin-6 có hai tác dụng vừa gây viêm vừa chống viêm và nó làm

tăng tiết dịch ở màng hoạt dịch của VKDT hoạt động.Chất đối kháng IL-6 là

một kháng thể đơn dòngcó khả năng gắn với Receptor của IL-6 với một sự

hấp dẫn cao hơn IL-6 mà không gây ra hoạt động. Chất đối kháng với

receptor IL-6 tái tổ hợp người là Tocilizumab (Actemra).

Actemra ngăn chặn con đường truyền tín Kết thông thường bằng cách

kết hợp với các thụ thể màng của IL-6 và làm giảm hoạt động của IL-6 trên các

tế bào có chứa thụ thể tiếp nhận IL-6. Tương tự actemra có thể ngăn chặn việc

truyền tín Kết trực tiếp qua Il-6 trờn nhiều loại tế bào khỏc bằng cỏch can thiệp

vào sự kết hợp IL-6 với cỏc thụ thể dạng hũa tan của IL-6 .

Thuốc điều trị nhằm đích tế bào lymphoT: Abatacept [43]

Phương pháp ức chế tế bào TCD4 bao gồm: Sử dụng các kháng thể

đơn dòngđể tiêu diệt tế bào TCD4, làm suy giảm tế bào TCD4. Sử dụng các

kháng thể đơn dòngức chế chức năng của tế bào TCD4 có hơn làm suy

giảm tế bào này .

Thuốc điều trị nhằm đích tế bào lympho B: Rituximab. [19] [20] [23]

[36] [38] [40]

Điều trị đích tế bào B làm giảm viêm khớp theo các cơ chế sau: Giảm

sản xuất tự kháng thể, giảm dấu Kết hoạt hóa xen kẽ của tế bào B và tế bào T,

cản trở trình diện khỏng nguyờn hoặc sản xuất cytokin ở tế bào B.

Rituximab là một kháng thể đơn dòngức chế chọn lọc trên tế bào B thông

qua các cơ chế gây độc tế bào, tiêu hủy tế bào trung gian, kìm hóm sự phỏt triển

của tế bào B, làm chết tế bào B.

+ Các chất ức chế yếu tố hoại tử khối u (Anti TNF) [32] [48]:

Có 5 chất đối kháng TNF-alpha đó được FDA của Mỹ công nhận và phê

chuẩn cho điều trị VKDT bao gồm:

Phức hợp protein receptor của TNF alpha- p75 (Etanercept-Enbrel) [7] [31]

Kháng thể bất thường kháng TNF-alpha Infiximab) [19] [29] [33] [51]

Kháng thể đơn dòng người đầy đủ (Adalimumab) [46]

Kháng thể đơn dòng của người:Certolizumab pegol

Kháng thể đơn dòng của người: Golimumab

1.2. Thuốc ức chế TNF-alpha

1.2.1. Quan điểm mới trong điều trị VKDT [8]

Trong nhưng năm gần đây, các nhà lâm sàng đó xác định tầm quan trọng

của điều trị sớm và kết hợp thuốc ngay từ đầu để có được lâu dài.

Kiểm soát chặt chẽ bệnh VKDT có nghĩa là điều trị tăng cường, nếu như

bệnh ít hoặc không thuyên giảm. Gần đây nhóm thuốc điều trị sinh học được

nhiều tác giả khuyến khích sử dụng sớm nhằm tránh hủy khớp.

Hầu hết các nghiên cứu đều sử dụng các thuốc sinh học mới khi điều trị

DMARDs (mà đầu tay là MTX) đó thất bại, khi đó dựng liều leo thang của

MTX tới một liều giới hạn cao(15-20mg/tuần) được dung nạp mà không đáp

ứng hoặc là đáp ứng không thỏa đáng thì hầu hết các nhà lâm sàng đều hướng

tới điều trị tích cực hơn với các tác nhân sinh học.

1.2.2. Vai trò của TNF-alpha trong cơ chế bệnh sinh

Yếu tố hoại tử khối u (TNF) là một protein do cơ thể sản sinh ra trong

phản ứng của cơ thể với tình trạng viêm, chấn thương. TNF thúc đẩy hiện tượng

viêm như sưng, nóng, đỏ, đau và phản ứng toàn thân như sốt. Chất này đặc biệt

có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của VKDT. Việc điều trị dựa trên

cơ sở ức chế chất này [8].

Nguồn sản xuất TNF-alpha chủ yếu là thực bào đơn nhân, một số tế bào

khác như lymphô T, NK, dưỡng bào cũng có thể tiết ra chất này. Kích thích

mạnh nhất đối với đại thực bào để dẫn đến sản xuất TNF- alpha là nội độc tố vi

khuẩn[7].

Ở bệnh nhân VKDT, TNF - alpha kích thích các tế bào hủy xương gây

hấp thu xương, tế bào màng hoạt dịch gây viêm màng hoạt dịch mặt khác TNF

- alpha cũng kích thích tế bào sụn tiết ra enzym collagenase gây phá hủy sụn

khớp. Hậu quả là các khớp sẽ bị sưng đau, bào mòn xương, hẹp khe khớp dẫn

đến dính và biến dạng khớp. Ngoài ra, TNF - alpha cũng tác động hiệp đồng

với IL-17 cảm ứng sản xuất IL-6, từ đó đưa đến các tác dụng sinh học của IL-

Panus

6 làm thúc đẩy phản ứng viêm trong VKDT [50].

Hủy cốt bào

TB sụn

TB màng Hoạt Dịch

Hủy sụn khớp

Viêm màng HD

Hấp thu xương

Sưng

Hẹp khe khớp

đau

Bào mòn

Hinh 1.3: Sơ đồ vai trò của TNF - alpha trong cơ chế bệnh sinh của

VKDT [9]

1.2.3. Chất đối kháng TNF- alpha: Infliximab – Remicade

1.2.3.1.Cấu trúc Infliximab

Infliximab (Remicade) là một kháng thể đơn dòngchống lại yếu tố hoại

tử u alpha (TNFá), đó là một kháng thể nhân tạo, tạo bởi sự kết hợp kháng thể

của chuột và kháng thể của người, nên được gọi là kháng thể đơn dòngkhảm.

Kháng thể đơn dòngIgG1 thể khảm gồm 2 phần:

Phần gắn kết với TNF- α có nguồn gốc từ kháng thể chuột và phần hằng

Phần gắn kết TNF-á

Phần hằng định

định có nguồn gốc từ kháng thể IgG người.

Hình 1.4: Cấu trúc của infliximab[23]

1.2.3.2. Cơ chế hoạt động của Infliximab

Infliximab hoạt động thông qua sự ngăn chặn TNF alpha gắn kết với thụ

thể của nó trong tế bào. Remicade ức chế tác động của TNF - alpha bằng cách

gắn với TNF - alpha, do vậy ngăn cản không cho TNF - alpha gắn với các

receptor nội sinh trên bề mặt tế bào đích, hạn chế được tác động của TNF -

alpha trong quỏ trình bệnh sinh của VKDT, ngăn cản quá trình viêm và phá hủy

Đại thực bào

Infliximab

Tế bào đích

sụn khớp.

Hình 1.5: Cơ chế hoạt động của Infliximab[23]

1.2.3.3.Thuốc Remicade.

- Thành phần: Infliximab

Mỗi lọ Remicade chứa 100mg infliximab. Remicade dạng bột để pha

dung dịch sẽ được pha với 10ml nước vô khuẩn và pha loãng thêm với dung

dịch dịch natri cloride 0,9% để truyền.

- Chỉ định:

Viêm khớp dạng thấp:

- Chống chỉ định

+ Quá mẫn với bất kì thành phần nào của thuốc hoặc với các protein có

nguồn gốc từ chuột.

+ Nhiễm trùng nặng như: Lao, nhiễm trùng huyết, áp xe, nhiễm trùng

cơ hội.

+ Suy tim mức độ trung bình hoặc nặng (NYHAIII, IV)

1.3. Các nghiên cứu về điều trị viêm khớp dạng thấp bằng Infliximab

1.3.1. Các nghiên cứu trên thế giới

Các thử nghiệm lâm sàng đó cho thấy Infliximab có trong điều trị

VKDT. Trên thế giới đó có rất nhiều nghiên cứu chứng minh của loại thuốc

sinh học mới này.

- Nghiên cứu của Peter E. Lipsky và cộng sự năm 2000 [55]. tiến hành

trong 54 tuần đánh giá trên 428 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thể hoạt động.

Điều trị Infliximab kết hợp với MTX so sánh với giả dược kết hợp với MTX.

- Nghiên cứu của E. William St.Clair và cộng sự năm 2004 [56] đánh giá

1049 bệnh nhân được chẩn đoán viêm khớp dạng thấp sớm (thời gian mắc bệnh ≤

3 năm). Nhóm nghiên cứu điều trị Infliximab liều 3mg/kg hoặc 6mg/kg kết hợp với

MTX so sánh với nhóm đối chứng điều trị giả dược kết hợp với MTX. Đánh giá ở

tuần 54.

- Nghiên cứu của Mark A. Quinn và cộng sự 2005 [37] được tiến hành

trong 2 năm để đánh giá của điều trị kết hợp Infliximab và MTX so với điều trị

MTX phối hợp giả dược. Nghiên cứu tập trung vào đánh giá mức độ cải thiện

CRP, HAQ, sự biến đổi trên phim chụp MRI khớp, ACR, DAS28.

- Nghiên cứu của W. G. Dixon và cộng sự năm 2006 [58] tiến hành trong

viêm khớp dạng thấp: Nhóm nghiên cứu có 7644 bệnh nhân điều trị Infliximab

kết hợp MTX so sánh với nhóm đối chứng có 1354 bệnh nhân điều trị cơ bản.

- Nghiên cứu của Markusse IM và cộng sự năm 2016 trong nghiên cứu

BeST [60] tiến hành trong 10 năm nghiên cứu tác dụng và hiệu quả của

Infliximab với 508 bệnh nhân đó được chẩn đoán sớm viêm khớp dạng thấp

và chưa được điều trị với MTX. Các bệnh nhân được chia thành các nhóm:

Nhóm điều trị Infliximab phối hợp MTX và nhóm đối chứng điều trị giả dược

kết hợp MTX.

Trong các nghiên cứu trên , bệnh nhân điều trị với Infliximab có tỉ lệ đáp

ứng ACR 20, 50,70 cao hơn so với nhóm chứng và mức độ đáp ứng tiếp tục cải

thiện trong quá trình điều trị. Các chỉ số về số khớp sưng, số khớp đau, thang

điểm HAQ-DI, tốc độ máu lắng, CRP, điểm mức độ hoạt động bệnh DAS28

cũng giảm rõ rệt hơn ở nhóm điều trị phói hợp MTX và Infliximab.

1.3.1. Các nghiên cứu tại Việt Nam

Hiện nay ở Việt Nam chỉ có 1 nghiên cứu của Hoàng Thị Hà 2014 [2]

về và tính an toàn của Infliximab điều trị VKDT ngắn hạn trong 14 tuần.

Vì vậy rất cần có nghiên cứu đánh giá điều trị viêm khớp dạng thấp

bằng Infliximab trong thời gian dài hơn tại Việt Nam.

Chương 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu

30 bệnh nhân được chẩn đoán VKDT điều trị tại khoa Cơ xương khớp

Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên trong thời gian nghiên cứu, đáp ứng đủ các

tiêu chuẩn lựa chọn.

2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân được chẩn đoán VKDT theo tiêu chuẩn ACR 1987 hoặc

UELAR 2010 [8] [12].

- Bệnh nhân đang trong đợt tiến triển của bệnh với DAS28 ≥ 3,2.

- Bệnh nhân đồng ý điều trị thuốc Remicade.

- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu.

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân

- Bệnh nhân nhiễm lao.

- Nhiễm trùng nặng như: nhiễm trùng huyết, áp xe, nhiễm trùng cơ hội.

- Suy tim mức độ trung bình hoặc nặng (NYHAIII, IV)

- Bệnh nhân có chống chỉ định dùng methotrexat: Hạ bạch cầu, suy gan,

suy thận, tổn thương phổi mạn tính

- Bệnh nhân có thai hoặc dự định có thai trong vòng 6 tháng sau khi điều

trị hoặc đang cho con bú

- Bệnh nhân không tuân thủ điều trị đủ liệu trình trong vòng 22 tuần.

2.2. Phương pháp nghiên cứu

2.2.1. Phương pháp nghiên cứu: mô tả, thiết kế nghiên cứu cắt ngang

2.2.2. Cỡ mẫu: toàn bộ bệnh nhân đủ tiêu chuẩn trong thời gian nghiên cứu

2.2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu.

- Từ tháng 01/2016 đến tháng 04/ 2019, tại khoa Cơ xương khớp,

Bệnh viện trung ương Thái Nguyên.

- Phương pháp thu thập số liệu: Tiến cứu kết hợp hồi cứu

2.3. Nội dung nghiên cứu

2.3.1. Các biến và chỉ tiêu nghiên cứu

2.3.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

- Các biến số về chỉ số nhân trắc:

+ Tuổi

+ Giới

+ Nghề nghiệp

+ Địa dư

- Các chỉ tiêu nghiên cứu về tiền sử bệnh VKDT:

+ Thời gian mắc bệnh

+ Thuốc đã dùng: Corticoid, Methotrexate

+ Giai đoạn bệnh (theo Steinbroker).

2.3.1.2. Kết quả điều trị

- Nhóm nghiên cứu được điều trị:

+ Remicade liều khởi đầu 3mg/kg trong 2 giờ, sau đó truyền các liều

bổ sung 3mg/kg vào tuần thứ 2 và tuần thứ 6 kể từ lần truyền đầu tiên. Sau

đó cách 8 tuần / lần.

+ Methotrexate 7,5mg- 20 mg/ tuần.

Các thuốc phối hợp như NSAIDs, corticoid như nhau về liều lượng khi

bắt đầu nghiên cứu, cụ thể: Corticoid liều từ 4mg-32mg/ngày (tính theo

prednisolon).

Các chỉ số được đánh giá tại các thời điểm: T0: Trước điều trị

T1:Sau điều trị 6 tuần T2: Sau điều trị 14 tuần T3: Sau điều trị 24 tuần

Đánh giá tại 4 thời điểm: T0, T1, T2, T3 tương ứng với 0 tuần, 6 tuần,

14 tuần, 22 tuần.

- Thời gian cứng khớp buổi sáng

- Vị trí khớp viêm

- Số lượng khớp viêm

- Số lượng khớp sưng

- Số lượng khớp đau

- Điểm VAS trung bình: mức độ đau của bệnh nhân

- Chỉ số Ritchi trung bình

- Điểm DAS 28 trung bình: mức độ hoạt động bệnh

- Điểm HAQ trung bình: Mức độ vận động bệnh

- Tỷ lệ bệnh nhân có thay đổi mức độ đau của bệnh nhân (VAS): nhẹ,

trung bình, nặng

- Tỷ lệ bệnh nhân có thay đổi mức độ hoạt động bệnh (DAS28): nhẹ,

trung bình, nặng

- Tỷ lệ bệnh nhân có thay đổi mức độ vận động bệnh (HAQ): tốt, trung

bình, xấu

-Tỷ lệ bệnh nhân có thay đổi các chỉ số xét nghiệm: VSS giờ 1, Hb, RF,

anti CCP

- Tỷ lệ bệnh nhân có thay đổi liều sử dụng corticoid

* Đánh giá tính an toàn của thuốc

+ Dị ứng thuốc

+ Sốt, đau khớp, cơ.

+ Thay đổi huyết áp.

+ Rối loạn tiêu hóa, tắc ruột.

+ Nhiễm trùng hô hấp.

+ Công thức máu: thay đổi bạch cầu trung tính, số lượng tiểu cầu.

+ Xét nghiệm chức năng gan, thận, VSS, RF

2.3.1.3. Một số yếu tố liên quan đến điều trị

- Liên quan giữa tuổi, giới với điều trị.

- Liên quan giữa thời gian phát hiện bệnh với điều trị.

- Liên quan giữa nồng độ xét nghiệm miễn dịch với kết quả điều trị.

2.3.2. Phương pháp thu thập dữ liệu

Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán xác đinh thuộc nhóm nghiên cứu

sẽ được hỏi bệnh, khám lâm sàng, chỉ định làm xét nghiệm máu (sinh hóa,

huyết học), chụp Xquang cổ bàn tay 2 bên (thẳng, nghiêng), siêu âm khớp bàn

cổ tay 2 bên theo một quy trình thống nhất. Các dữ liệu thu được sẽ đượcghi

đầy đủ, chính xác vào bệnh án nghiên cứu

2.3.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

- Hỏi bệnh: tất cả các đối tượng nghiên cứu đều được hỏi bệnh: khai

thác tiền sử, bệnh sử, thời gian phát hiện bệnh, khai thác triệu chứng.

- Các biến số về chỉ số nhân trắc:

+ Tuổi: đối tượng nghiên cứu được phân làm 2 nhóm tuổi: < 50; ≥ 50 tuổi.

+ Giới: Nam và Nữ.

+ Nghề nghiệp: Làm ruộng, cán bộ viên chức, cán bộ hưu, khác (ghi rõ).

+ Địa dư: thành thị , nông thôn

- Các chỉ tiêu nghiên cứu về tiền sử bệnh VKDT:

+ Thời gian bị bênh: tính từ lúc khởi phát đau khớp cổ tay lần đầu tiên

đến hiện tại, tính theo đơn vị tháng.

+ Thuốc điều trị: có hay không điều trị thuốc cơ bản (Methotrexat,

Salazopirin…), thuốc corticoid, liều lượng cụ thể.

+ Giai đoạn bệnh (theo Steinbroker)

Giai đoạn 1: Hình ảnh mất chất khoáng

Giai đoạn 2: Hình ảnh khuyết xương

Giai đoạn 3: Hình ảnh hẹp khe khớp

Giai đoạn 4: Hình ảnh dính khớp

2.3.1.2. Kết quả điều trị

Đánh giá tại 4 thời điểm: T0, T1, T2, T3 tương ứng với 0 tuần, 6 tuần,

14 tuần, 22 tuần.

- Thời gian cứng khớp buổi sang: tính bằng phút.

- Vị trí khớp viêm: được tính trên 28 vị trí khớp theo DAS28 (5 khớp bàn

ngón, 5 khớp ngón gần, khớp cổ tay, khớp khuỷu, khớp vai và khớp gối 2 bên).

- Số lượng khớp viêm: được đếm trên 28 vị trí khớp theo DAS28 (5

khớp bàn ngón, 5 khớp ngón gần, khớp cổ tay, khớp khuỷu, khớp vai và khớp

gối 2 bên).

- Số lượng khớp sưng: được đếm như trong khớp viêm.

- Số lượng khớp đau: được đếm như trong khớp viêm.

- Mức độ đau (VAS): bệnh nhân được nhìn vào 1 thước có biểu thị các mức

độ đau theo hình ảnh, sau đó bệnh nhân tự đánh giá mức độ đau của mình theo hình

ảnh đó. Phía sau thước có các vạch chia mức độ từ 1 đến 10cm tương ứng với từng

hình ảnh ở mặt trước.Thầy thuốc đánh giá mức độ đau của bệnh nhân theo các vạch

chia đó.Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS (0 là không đau; 1- 4 điểm là

đau nhẹ; 5 – 6 điểm là đau vừa; ≥ 7 điểm là đau nặng)[3].

Hình 2.1: 28 vị trí khớp và thước đánh giá thang điểm VAS[4]

- Chỉ số Ritchi trung bình: Chỉ số này được đánh giá như sau: thầy thuốc

dùng đầu ngón tay cái của mình ấn lên trên diện khớp của bệnh nhân với áp

lực vừa phải. Tổng cộng có 26 vị trí bao gồm:

+ Khớp vai, khớp khuỷu, khớp cổ tay, khớp bàn ngón tay, khớp ngón

gần, khớp háng, khớp gối, khớp cổ chân, khớp sên-gót, khớp bàn cổ chân (khớp

sên-hộp), khớp bàn ngón chân. Lấy cả hai bên có 22 vị trí khớp

+ Khớp thái dương hàm, khớp ức đòn, khớp mỏm cùng vai (cả hai bên

đều tính là một vị trí), cột sống cổ

Mỗi vị trí khớp được tính điểm như sau: 0 điểm - không đau 1 điểm -

Đau ít, bệnh nhân nói là thao tác gây đau 2 điểm - Đau vừa, bệnh nhân kêu đau

và nhăn mặt. 3 điểm - Đau nhiều, đến nỗi bệnh nhân rút chi lại: đau tối đa là

78 điểm, hoàn toàn không đau là 0 điểm, đợt tiến triển của bệnh là từ 9 điểm

trở lên.

- Điểm DAS 28: mức độ hoạt động bệnh [43]. Điểm số được tính bằng phần

mềm trên trang web. http://www.4s-dawn.com/DAS28/DAS28.html [44]

DAS 28 < 2,6: Bệnh không hoạt động

2,6≤ DAS 28 < 3,2: Hoạt động bệnh mức độ nhẹ

3,2 ≤ DAS 28 ≤ 5,1: Hoạt động bệnh mức độ trung bình

DAS 28 > 5,1: Bệnh hoạt động mạnh

Tiêu chuẩn đánh giá cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào hiệu

số của DAS 28 trước điều trị với DAS 28 sau điều trị. Hiệu số < 0,6 :

không cải thiện

0,6 ≤ hiệu số < 1,2 : cải thiện trung bình Hiệu số > 1,2 : cải thiện tốt.

- Điểm HAQ: : Đánh giá khả năng vận động của bệnh nhân theo bộ câu

hỏi HAQ-DI (Health Assessment Question Disability Index- Xem bộ câu hỏi

ở phần phụ lục).

Thang điểm này gồm 8 phạm trù là 1) Mặc quần áo; 2) Sự trở dậy; 3) ăn

uống; 4) Đi bộ; 5) vệ sinh thân thể; 6) Tầm với; 7) cầm nắm và vặn; 8) Các

hoạt động thường ngày. Trong mỗi phạm trù, bệnh nhân sẽ đánh dấu vào ô

thích hợp nhất về mức độ vận động của bệnh nhân trong tuần vừa qua.

Cách cho điểm:

Không gặp khó khăn = 0 điểm Rất khó khăn= 2 điểm

Hơi khó khăn = 1 điểm Không thể làm được = 3 điểm

Điểm HAQ về mức độ khuyết tât về vận động của bệnh nhân sẽ là tổng

điểm của các phạm trù chia cho số phạm trù đó được trả lời, điểm sẽ

giao động từ 0 đến 3 điểm. Nếu có hơn 2 phạm trù không có câu trả lời, không

được tính điểm

HAQ=0: Không cần sự trợ giúp nào

HAQ=1: Cần dụng cụ trợ giúp đặc biệt

HAQ=2: Cần sự trợ giúp của người khác

HAQ=3: Cần cả sự trợ giúp của dụng cụ đặc biệt và người khác.

 Các xét nghiệm máu

Bệnh nhân sẽ được lấy máu lúc đói tại các thời điểm T0, T1, T2, T3 để định

lượng tốc độ máu lắng( ESR), định lượng hemoglobin máu, số lượng bạch cầu, số

lượng bạch cầu ĐNTT trong máu, định lượng nồng độ creatinin, GPT, định lượng

CRP. Ngoài ra yếu tố dạng thấp (RF) và Anti CCP được chỉ định.

- Tốc độ máu lắng được đánh giá bằng phương pháp Westergren, xét

nghiệm thống nhất là tăng khi máu lắng

ở nam giới: > 15mm/giờ (<50 tuổi) và >20mm/h (>50 tuổi)

ở nữ giới: > 20mm/giờ ( <50 tuổi) và >30mm/h (>50 tuổi).

- Nồng độ CRP huyết thành: Nồng độ CRP huyết thanh được tiến hành

tại khoa Sinh hoá Bệnh viện trung ương Thái Nguyên theo phương pháp miễn

dịch. Đánh giá:nồng độ CRP > 0,5mg/dl được coi là tăng.

- Anti CCP được thực hiện tại khoa Sinh Hóa - Bệnh viện Trung ương

Thái Nguyên, định lượng theo phương pháp ELISA, nồng độ Anti CCP > 5

UI/ml thống nhất là dương tính.

- Yếu tố dạng thấp (RF) được thực hiện tại khoa Vi Sinh - Bệnh viện Đa

khoa Trung ương Thái Nguyên, định lượng theo phương pháp đo độ đục.

RF > 8 UI/ml thống nhất là dương tính.

 Các chẩn đoán hình ảnh

- Xquang khớp cổ tay:

Được thực hiện tại khoa Chẩn đoán hình ảnh - Bệnh viện Đa khoa Trung

ương Thái Nguyên, sử dụng máy Shimaru (Nhật Bản), bàn tay bệnh nhân đặt trên

mặt phẳng của phim, cách nguồn phát 1m, chụp theo 2 tư thế thẳng - nghiêng. do

bác sĩ chuyên khoa chẩn đoán hình ảnh đọc. Tất cả các phim đều được đọc theo

một quy trình thống nhất Các tổn thương trên Xquang cùng với lâm sàng sẽ được

sử dụng để đánh giá giai đoạn bệnh theo Steinbrocker [28], [53].

- Siêu âm khớp cổ tay:

Siêu âm được thực hiện tại khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Trung ương

Thái Nguyên bởi bác sĩ bác sĩ Cơ xương khớp. Máy siêu âm Philips HD5 với

đầu dò thẳng tần số 7,5-10 MHz. Các thông số mặc định trong chương trình

Doppler năng lượng được giữ nguyên, không điều chỉnh trong tất cả các lần

thăm khám: gain màu được cài đặt sát mức nhiễu để tăng độ nhạy phát hiện tín

hiệu tăng sinh mạch (giới hạn Nyquist 0.014 m/s, mức lọc tường thấp nhất và

tần số Doppler là 7,5 MHz). Bàn tay bệnh nhân được đặt trên nền cứng. Tại

mỗi khớp cổ tay, các lát cắt chuẩn mực được thực hiện gồm 2 mặt cắt [19].Trên

lát cắt 2D các thông số sau được đánh giá:

+ Bào mòn xương: là hình khuyết mất liên tục trên bề mặt xương thấy

trên 2 lát cắt vuông góc với nhau [19].

+ Viêm MHD: theo tiêu chuẩn của Backhaus và cộng sự, MHD được định

nghĩa là viêm khi bề dày MHD > 3mm hoặc chênh lệch 2 bên > 1mm hoặc có

dịch ổ khớp [12], [17], [19].

+ Tràn dịch khớp là hình ảnh giảm âm hoặc trống âm trong ổ khớp, có thể di

chuyển khi đè ép đầu dò và không có tín hiệu Doppler trên PDUS [17], [19].

* Các chỉ số đánh giá điều trị:

- Giảm đau theo thang điểm đau VAS

- Trên thời gian cứng khớp buổi sáng

- Điều trị qua số khớp đau, số khớp sưng

- Chỉ số Ritchie:

- Thang điểm HAQ

- Điều trị qua chỉ số DAS 28-VSS

- Điều trị qua các chỉ số viêm: Tốc độ máu lắng giờ thứ nhất.

- Điều trị qua thay đổi nồng độ RF tại thời điểm T0 và T3

- Điều trị qua thay đổi lượng hemoglobin

- Điều trị qua giảm liều corticoid

* Các chỉ số đánh giá tính an toàn của thuốc:

+ Dị ứng thuốc

+ Sốt, đau khớp, cơ.

+ Thay đổi huyết áp.

+ Rối loạn tiêu hóa, tắc ruột.

+ Nhiễm trùng hô hấp.

+ Công thức máu: thay đổi bạch cầu trung tính, số lượng tiểu cầu.

+ Xét nghiệm chức năng gan, thận, VSS, RF

2.3.2.3. Phân tích một số yếu tố liên quan đến điều trị

- Liên quan giữa tuổi điều trị: chia làm 2 nhóm ≥ 50 tuổi, và nhỏ

< 50 tuổi.

- Liên quan giới với điều trị: nam và nữ

- Liên quan thời gian phát hiện bệnh với điều trị: giai đoạn sớm < 1

năm, muộn ≥ 1 năm.

- Liên quan giữa các mức độ tổn thương trên XQ với điều trị: giai đoạn

sớm là giai đoạn 1,2 ; giai đoạn muộn là giai đoạn 3,4.

- Liên quan nồng độ xét nghiệm RF tại T0 với điều trị: giá trị thấp khi

RF < 24 UI/L, cao khi ≥ 24UI/L.

- Liên quan nồng độ xét nghiệm anti CCP tại T0 với điều trị: giá trị thấp

khi anti CCP < 15 UI/L, cao khi ≥ 15 UI/L

2.3.3. Đạo đức trong nghiên cứu

- Nghiên cứu phải đảm bảo sức khoẻ và tính mạng cho bệnh nhân

- Nghiên cứu chỉ nhằm mục đích chăm sóc và bảo vệ sức khoẻ cho cộng

đồng ngoài ra không có mục đích nào khác.

2.4. Xử lý số liệu

Sử dụng chương trình SPSS 20.0

So sánh trước sau dùng Test T.

So sánh trung bình hai nhóm TEST 2, ANOVA.

p < 0,05 : sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.

p > 0,05: sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê.

2.5. Sơ đồ nghiên cứu:

30 Bệnh nhân VKDT

Hỏi bệnh, tiền sử bệnh, khám

Xét nghiệm máu, chụp x quang và siêu âm khớp cổ tay lâm sàng

Đánh giá tại T0 (lúc vào) Hoạt tính bệnh (DAS 28) Mức độ đau (VAS) Mức độ vận động HAQ

Điều trị Remicade+Methotrexat theo liệu trình chuẩn

Đánh giá sau 6 tuần (T1) Đánh giá sau 14 tuần (T2) Đánh giá sau 22 tuần (T3)

- Kết quả điều trị - Phân tích một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị

Chương 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Kết quả điều trị

3.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới và giai đoạn bệnh

Bảng 3.1: Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu

Đặc điểm n %

< 50 20 66,6 Tuổi ≥ 50 10 33,4

Nam 3 10 Giới Nữ 27 90

Giai đoạn 1 5 16,7

Giai đoạn 2 20 66,6 Giai đoạn

bệnh Giai đoạn 3 5 16,7

Giai đoạn 4 0 0

Nhận xét: Tuổi trung bình của nhóm nghiên cứu là: 43,60 ± 12,78 tuổi

(từ 31 tuổi đến 72 tuổi) Đa số bệnh nhân đều nằm trong độ tuổi < 50 (chiếm

66,6%). Tỷ lệ bệnh nhân nữ chiếm chủ yếu (90%). Trong nhóm nghiên cứu,

bệnh chủ yếu ở giai đoạn 2 theo phân loại trên hình ảnh X quang của Stein

Blocker (66,7%).

3.1.2. Đặc điểm về thời gian mắc bệnh

Bảng 3.2: Thời gian mắc bệnh trung bình

Số lượng ± SD n % Thời gian

< 12 tháng 2 6,7

63,5 ± 40.4 ≥ 12 tháng 28 93,3

Nhận xét: thời gian mắc bệnh trung bình trên 12 tháng chiếm tỷ lệ

cao nhất chiếm tỷ lệ 60%.

3.1.3 Các chỉ số về mức độ hoạt động bệnh tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu:

Bảng 3.3: Các chỉ số về mức độ hoạt động của bệnh tại thời điểm T0

Chỉ số X TB

17,5 ± 4,1 Số khớp đau TB

17,5 ± 4,1 Số khớp sưng TB

7,7 ± 0,9 Chỉ số VAS TB

111,1 ± 42,9 Máu lắng 1h TB (mm)

6,4 ± 1,7 Chỉ số DAS 28 TB

2,9 ± 0,3 Điểm HAQ TB

Nhận xét: Tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, các chỉ số về mức độ hoạt

động bệnh là khá cao.

3.1.4. Kết quả điều trị của Infliximab phối hợp với Methotrexat

3.1.4.1. Kết quả trên thời gian cứng khớp buổi sáng

Bảng 3.4: Thời gian cứng khớp buổi sáng qua các thời điểm nghiên cứu

Thời điểm T0 T1 T2 T3 Time CKBS

111 ± 17,9 63,5 ± 16,4 43,2 ± 11,9 16,8 ± 7,5 ± SD

Nhận xét: Sau 6 tuần điều trị thời gian CKBS trung bình của nhóm

nghiên cứu giảm so với trước điều trị. Chỉ số này tiếp tục giảm sau 14 tuần

và sau 22 tuần điều trị với p<0,001.

3.1.4.2. Kết quả điều trị qua số khớp đau

SỐ KHỚP ĐAU

Biểu đồ 1: Kết quả điều trị trên số khớp đau

Nhận xét: Sau 6 tuần, số khớp đau TB của nhóm đều giảm so với trước

điều trị. Chỉ số này tiếp tục giảm sau 14 tuần và sau 22 tuần

3.1.4.3. Kết quả điều trị qua số khớp sưng

Bảng 3.5: Kết quả điều trị trên số khớp sưng

Thời điểm T0 T1 T2 T3 Số KS

17,5 ± 4,1 12,0 ± 3,7 7,3 ± 2,2 0,2 ± 0,6 ± SD

Nhận xét: Ở tuần điều trị thứ 22 số khớp sưng trung bình ở nhóm nghiên

cứu giảm rõ rệt so với trước điều trị với p<0,001.

3.1.4.4. Kết quả giảm đau theo thang điểm VAS

Bảng 3.6: Kết quả giảm đau theo thang điểm VAS

Thời điểm T0 T1 T2 T3 VAS

7,7 ± 0,9 4,8 ± 1,3 2,9 ± 1,1 0,6 ± 0,8 ± SD

Nhận xét: Ở tuần điều trị thứ 22 giá trị điểm đau VAS trung bình ở nhóm

nghiên cứu giảm rõ rệt so với trước điều trị với p<0,001.

3.1.4.5. Kết quả điều trị qua thang điểm HAQ

ĐIỂM HAQ

3.5

2.5

ĐIỂM HAQ

1.5

0.5

Biểu đồ 2: HAQ-DI TB qua các thời điểm nghiên cứu

Nhận xét: Ở tuần điều trị thứ 22 giá trị mức độ vận động bệnh trung bình

ở nhóm nghiên cứu giảm rõ rệt so với trước điều trị với p<0,001.

3.1.4.6. Kết quả điều trị qua các chỉ số viêm

Bảng 3.7: Tốc độ máu lắng giờ thứ nhất

Thời điểm T0 T1 T2 T3 VSS

60,1 ± 42,9 46,7 ± 33,7 54,3 ± 36,9 46,1 ± 39,6 ± SD

Nhận xét: Tốc độ máu lắng giờ thứ nhất ở nhóm nghiên cứu giảm

tại thời điểm sau 22 tuần điều trị so với trước điều trị với p < 0,001

3.1.4.7. Kết quả điều trị qua DAS28 sử dụng VSS (máu lắng)

Bảng 3.8: DAS28VSS trung bình qua các thời điểm nghiên cứu

Thời điểm T0 T1 T2 T3 DAS 28 vss

6,4 ± 1,7 5,4 ± 0,9 4,9 ± 0,6 2,9 ± 0,8 ± SD

Nhận xét: Chỉ số DAS28 ở nhóm nghiên cứu giảm rõ rệt tại thời

điểm sau 22 tuần điều trị so với trước điều trị với p < 0,001

3.1.4.8. Kết quả điều trị qua thay đổi nồng độ RF sau 22 tuần điều trị:

Bảng 3.9: RF trung bình qua các thời điểm nghiên cứu

Thời điểm T0 T3 RF

97,3 ± 134,5 65,7 ± 109,4 ± SD

Nhận xét: Nồng độ RF trung bình tại thời điểm 22 tuần giảm so với

trước điều trị, với p < 0,001.

3.1.4.9. Kết quả điều trị qua thay đổi lượng Hemoglobin trung bình:

Bảng 3.10: Đặc điểm nồng độ Hemoglobin trung bình qua các

thời điểm nghiên cứu

Thời điểm T0 T1 T2 T3 Hb

119,6 ± 14,4 121,8 ± 12,6 122,1 ± 12,4 121,2 ± 13,2 ± SD

Nhận xét: Nồng độ Hemoglobin ở nhóm nghiên cứu tăng rõ rệt tại thời

điểm sau 22 tuần điều trị so với trước điều trị với p < 0,001

3.1.4.10. Kết quả điều trị qua sự giảm liều các thuốc đã điều trị

Bảng 3.11: Kết quả điều trị qua giảm liều các thuốc đã điều trị

Thời điểm T0 T3 Liều corticoid

Corticoid (mg/ngày) 17,3 ± 7,3 2,4 ± 1,9

Nhận xét: Tại tuần 22 tuần của điều trị điều trị, liều dùng corticoid

(Medrol) đã giảm rõ rệt so với trước khi điều trị với p < 0,001

3.1.5. Các chỉ số đánh giá cải thiện hoạt động bệnh

3.1.5.1. Đánh giá tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-VSS tại thời điểm 22 tuần

Bảng 3.12: Tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-VSS tại thời điểm 22 tuần

Số lượng n % DAS28 - VSS

< 2,6 17 56,6

2,6 – 3,2 7 23,4

>3,2 6 20

3.1.5.2. Cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS 28-VSS

Bảng 3.13: Mức độ cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào

DAS28-VSS

DAS28 Chỉ số DAS 28 –vss trung bình Thời gian

0 tuần 6,4 ± 1,7

22 tuần 2,9 ± 0,8

p < 0,001

3.1.6 Các chỉ số đánh giá tính an toàn của Infliximab phối hợp với

Methotrexat:

3.1.6.1 Xét nghiệm đánh giá chức năng gan sau 22 tuần điều trị

Bảng 3.14: GPT sau 22 tuần điều trị

Số lượng n % Chức năng

GPT>3xULN ( > 111) 0 0

Nhận xét: Sau 22 tuần điều trị, men gan GPT của tất cả bệnh nhân

đều không tăng, giá trị trung bình 38,3 UI/L.

3.1.6.2. Xét nghiệm đánh giá chức năng thận (creatinin TB) sau 22 tuần

điều trị

Bảng 3.15: Creatinin trung bình sau 22 tuần điều trị

Giá trị Creatinine TB Thời gian

0 tuần 68,5 ± 19,2

22 tuần 65,4 ± 14,4

P > 0,05

Nhận xét: Sau 22 tuần điều trị, không có sự thay đổi rõ rệt về nồng độ

creatinie huyết thanh với p > 0,05.

3.1.6.3. Xét nghiệm BCTT sau 22 tuần điều trị

Bảng 3.16: Bạch cầu trung tính sau 22 tuần điều trị

Nhóm Nhóm NC

BCTT n %

0 0 < 1G/l

1-2 G/l 30 100

0 0 > 2G/l

Nhận xét: Sau 22 tuần điều trị, số lượng bạch cầu đa nhân trung tính của

100% bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu đều trong giới hạn bình thường.

3.1.6.4. Theo dõi các tác dụng không mong muốn

Bảng 3.17: Tác dụng không mong muốn

Nhóm n % Tác dụng phụ

1 3,3 Dị ứng thuốc

0 0 Phát ban

1 3,3 Nhiễm khuẩn hô hấp

1 1 Triệu chứng khác

Nhận xét: Sau 22 tuần điều trị, 100% bệnh nhân trong nhóm nghiên

cứu không ghi nhận được tác dụng phụ rõ rệt của thuốc .

3.2. Xác định một số yếu tố liên quan đến điều trị Infliximab kết hợp với

Methtrexate

Bảng 3.18 Liên quan giữa tuổi và giới với điều trị của đối tượng

nghiên cứu

DAS28 HAQ

T0 T3 T0 T3

NAM 6,0 ± 1,7 3,1 ± 1,6 3 ± 0 0,7 ± 0,6

GIỚI 6,1 ± 0,8 2,8 ± 0,7 2,9 ± 0,3 0,7 ± 0,4 NỮ

> 0,05 > 0,05 p

Tuổi <50 6,3 ± 0 3,8 ± 0 3 ± 0 1 ± 0

≥ 50 6,5 ± 0,8 2,9 ± 0,7 2,9 ± 0,3 0,7 ± 0,4

p > 0,05 > 0,05

Nhận xét: sau 22 tuần điều trị phối hợp, không nhận thấy sự thay đổi

điều trị giữa 2 yếu tố giới tính và tuổi của bện nhân, với p > 0,05

Bảng 3.19 Liên quan giữa thời gian mắc bệnh với điều trị của đối tượng

nghiên cứu

DAS28 HAQ

T0 T3 T0 T3

< 12 5,9 ± 2,1 2,8 ± 0,6 2,8 ± 0,7 0,5 ± 0,7 THỜI

GIAN THÁNG

MẮC ≥12 6,2 ± 2,8 3,3 ± 1 2,9 ± 0 0,6 ± 0,5

BỆNH Tháng

p p> 0,05 < 0,001  0,05 < 0,001

Nhận xét: Tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, chỉ số về mức độ hoạt động

bệnh ở 2 nhóm nghiên cứu không có sự khác biệt với p > 0,05. Nhưng sau 22

tuần điều trị, chỉ số mức độ hoạt động bệnh ở nhóm thời gian mắc bệnh sớm

có cải thiện rõ rệt hơn với p < 0,001.

Bảng 3.20 Liên quan nồng độ xét nghiệm miễn dịch với điều trị của đối

tượng nghiên cứu

DAS28 HAQ

T0 T3 T0 T3

Thấp 6,2 ± 1,2 3,2 ± 0,5 2,9 ± 0,4 0,7 ± 0,5 RF Cao 5,5 ± 0,7 2,3 ± 0,7 3 ± 0 0,5 ± 0,7

p > 0,05 < 0,001 > 0,05 >0,05

Thấp 5,9 ± 4,8 3,3 ± 1,9 3 ± 0 0,7 ± 0,6 ANTI

CCP Cao 6,1 ± 0,3 2,7 ± 0,4 2,8 ± 0,5 0,8 ± 0,5

p > 0,05 < 0,001 > 0,05 > 0,05

Nhận xét: Tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, chỉ số về mức độ hoạt động

bệnh ở 2 nhóm nghiên cứu không có sự khác biệt với p > 0,05. Nhưng sau 22

tuần điều trị, chỉ số mức độ hoạt động bệnh DAS28 ở nhóm có xét nghiệm

miễn dịch thấp có cải thiện rõ rệt hơn nhóm có xét nghiệm miễn dịch cao với

p < 0,001. Chỉ số vận động bệnh HAQ không thấy sự thay đôi rõ rệt ở cả 2

nhóm với p > 0,05.

Chương 4

BÀN LUẬN

4.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu

4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới

Viêm khớp dạng thấp là bệnh thường gặp ở nữ giới, tuổi trung niên.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, nhóm nghiên cứu có 62,5% bệnh nhân nằm

trong độ tuổi 35-65. Tuổi trung bình của nhóm nghiên cứu là 55,50 ± 15,43.

Tỷ lệ bệnh nhân nữ ở nhóm nghiên cứu của chúng tôi là 84,4%. Tỷ lệ

bệnh nhân nam là 15,6%.

Theo nghiên cứu của Nguyễn Thị Hiền về tình hình bệnh tật của khoa

cơ xương khớp BV Bạch Mai từ 1991 đến 2000, bệnh nhân VKDT có tuổi

trung bình là 49,2 tuổi, nữ giới chiếm 92,3%, nhóm tuổi có tỷ lệ cao nhất

là 36-65 tuổi, chiếm tỷ lệ 72,6%[6].

Theo nghiên cứu của Peter E. Lipsky và cộng sự năm 2000 về hiệu quả

điều trị của Infliximab phối hợp với MTX trong điều trị VKDT thì tuổi trung

bình nhóm nghiên cứu là 51±12 năm, của nhóm chứng là 52±3 năm. Trong đó

tỷ lệ bệnh nhân nữ của hai nhóm lần lượt là 77% và 80%. [55].

Như vậy các số liệu về tuổi và giới trong nghiên cứu của chúng tôi cũng

tương tự như các nghiên cứu trên.

4.1.2. Đặc điểm về giai đoạn bệnh của hai nhóm bệnh nhân

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu nhóm

nghiên cứu có 16,7% bệnh nhân ở giai đoạn 1; 66,6% bệnh nhân ở giai đoạn 2;

16,7% bệnh nhân ở giai đoạn 3, không có bệnh nhân nào ở giai đoạn 4.

Trong nghiên cứu Hoàng Thị Hà (2014), tại thời điểm bắt đầu nghiên

cứu nhóm nghiên cứu có 6,3% bệnh nhân ở giai đoạn 1; 65,6% bệnh nhân

ở giai đoạn 2, 28,1 % bệnh nhân ở giai đoạn 3. [2]

Như vậy, số liệu về giai đoạn bệnh trong nghiên cứu của chúng tôi cũng

phù hợp với nghiên cứu trên.

4.1.3 Đặc điểm về thời gian mắc bệnh:

Tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, thời gian mắc bệnh trung bình của

nhóm nghiên cứu là 63,5 ± 40.4 tháng.

Theo nghiên cứu của Ranvinder Maini và cộng sự năm 1999, thời gian

mắc bệnh trung bình của nhóm nghiên cứu là 7,2 năm, còn của nhóm chứng là

8,9 năm [54].

Theo nghiên cứu của Peter E. Lipsky và cộng sự năm 2000 về hiệu quả

điều trị của Infliximab phối hợp với MTX trong điều trị VKDT, thời gian mắc

bệnh trung bình của nhóm nghiên cứu là 9±8 năm, của nhóm chứng là 11±8

năm [55].

Trong nghiên cứu của chúng tôi, thời gian mắc bệnh trung bình cao hơn

so với nghiên cứu trên là vì bệnh nhân Việt Nam thường đến viện khám rất

muộn sau nhiều năm bắt đầu có triệu chứng, chính vì thế thời gian được

chẩn đoán bệnh cũng muộn hơn.

4.1.4. Các chỉ số về mức độ hoạt động bệnh tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu

4.1.4.1. Số khớp đau và số khớp sưng trung bình

Số khớp đau và số khớp sưng trung bình tại thời điểm T0 của nhóm

nghiên cứu là 17,5 ± 4,1 khớp và 17,5 ± 4,1 khớp.

Theo nghiên cứu của Lê Thị Hải Hà về hình ảnh tổn thương khớp cổ tay

của bệnh nhân VKDT trên XQ và cộng hưởng từ thì số khớp đau trung bình là

14,9 ± 3,8 khớp, số khớp sưng trung bình là 9,7 ± 4,6 khớp[3].

Nghiên cứu của chúng tôi có số khớp đau và số khớp sưng trung bình

cũng tương tự như nghiên cứu của Lê Thị Hải Hà.

4.1.4.2. Điểm VAS trung bình

Điểm VAS trung bình của nhóm nghiên cứu tại thời điểm T0 là 77 ± 9.

Theo nghiên cứu của Ravinder Maini và cộng sự, điểm VAS trung bình tại

thời điểm T0 của nhóm nghiên cứu và nhóm chứng lần lượt là 69 và 67 [54].

Trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ số VAS cao hơn nghiên cứu trên, có

lẽ do bệnh nhân của chúng tôi thường đến viện khám muộn kể từ khi có triệu

chứng lâm sàng nên điều trị muộn vì thế các triệu chứng lâm sàng thường nặng

hơn, chỉ số VAS cũng cao hơn.

4.1.4.3. Điểm hoạt động của bệnh DAS28-VSS:

DAS28 là chỉ số được sử dụng để đánh giá mức độ hoạt động bệnh ở

bệnh nhân VKDT. DAS28 được xác định thông qua các chỉ số về số khớp đau,

số khớp sưng, bilan viêm (CRP hoặc ESR) và đánh giá sức khỏe của bệnh nhân

qua VAS.

Điểm hoạt động bệnh DAS28-CRP trung bình ở nhóm nghiên cứu tại

thời điểm T0 là 6,4 ± 1,6

Theo nghiên cứu của E.William St.Clair và cộng sự, chỉ số DAS28 trung

bình tại thời điểm T0 của nhóm nghiên cứu và nhóm chứng lần lượt là 6,6 ±

1,1 và 6,7 ± 1,0 với p>0,05[56].

Theo Hoàng Thị Hà (2014), điểm hoạt động bệnh DAS28-CRP trung

bình ở nhóm nghiên cứu và nhóm chứng tại thời điểm T0 lần lượt là 5,82 ± 0,61

và 5,86 ± 0,57 với p= 0,78. Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê[2].

Như vậy tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, nhóm nghiên cứu của chúng

tôi và của nghiên cứu trên đều không có sự khác biệt về DAS28.

Ngoài một số chỉ số trên, các chỉ số khác như tốc độ máu lắng giờ thứ

nhất, , điểm HAQ-DI trung bình tại thời điểm T0 cũng tương đồng với một số

nghiên cứu khác trên thế giới.

4.1.5. Kết quả điều trị của Infliximab phối hợp với Methotrexat

4.1.5.1. Kết quả trên thời gian cứng khớp buổi sáng:

Ở thời điểm bắt đầu nghiên cứu, thời gian cứng khớp buổi sáng trung

bình của nhóm là cao (111 ± 17,9 phút), nhưng sau 6 tuần và sau 14 tuần thời

gian CKBS trung bình ở nhóm nghiên cứu đã giảm nhanh lần lượt từ 111 phút

xuống 63,5 phút và 43,2 phút. Tại tuần thứ 22 thời gian CKBS trung bình ở

nhóm nghiên cứu là 16,8 ± 7,5 phút.

Nghiên cứu của chúng tôi cũng tương đồng với nghiên cứu của Hoàng

Thị Hà (2014), Ở thời điểm bắt đầu nghiên cứu, thời gian cứng khớp buổi sáng

trung bình của 2 nhóm là như nhau, nhưng sau 2 tuần và sau 6 tuần thời gian

CKBS trung bình ở nhóm nghiên cứu đã giảm nhanh lần lượt từ 136,88 phút

xuống 28,75 phút và 19,22 phút, trong khi đó ở nhóm chứng thời gian này chỉ

giảm được ít hơn so với nhóm chứng (từ 122,03 phút xuống 90,47 phút và 72,19

phút). Tại tuần thứ 14 tuần thời gian CKBS trung bình ở nhóm nghiên cứu là

6,25± 6,72 phút và nhóm chứng là 50,00±29,21 phút [2].

Theo EULAR, thời gian CKBS trên 45 phút là một trong những tiêu

chuẩn thể hiện bệnh đang hoạt động. Sau 22 tuần điều trị 100% bệnh nhân ở

nhóm nghiên cứu của chúng tôi đều có thời gian CKBS < 45 phút.

4.1.5.2. Kết quả qua số khớp đau, số khớp sưng.

Số khớp đau, số khớp sưng là hai trong số các chỉ số được sử dụng để

đánh giá mức độ hoạt động bệnh ở bệnh nhân VKDT thông qua DAS28.

Số khớp đau, khớp sưng trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi tại

thời điểm T0 là 17,5 ± 4,1, nhưng sau 6 tuần và sau 14 tuần điều trị các chỉ số

này đã có sự thay đổi lớn. Cụ thể ở nhóm nghiên cứu số khớp đau đã giảm rõ

rệt từ 17,5 khớp xuống 12,1 khớp và 7,6 khớp, số khớp sưng giảm từ 17,5 khớp

xuống còn 12,0 khớp và 7,3 khớp.

Tại tuần thứ 22, ở nhóm nghiên cứu số khớp đau và số khớp sưng tiếp

tục giảm còn lần lượt là 1,1 ±1,9 (giảm được -16,4 khớp đau) và 0,22±0,6 (giảm

được -17,3 khớp sưng). Kết quả giảm số khớp đau và số khớp sưng tại tuần thứ

22 so với trước điều trị có ý nghĩa thống kê với p< 0,001.

Theo nghiên cứu của Ranvinder Maini và cộng sự, sau 30 tuần điều trị

nhóm nghiên cứu có số khớp đau giảm được 20 khớp và số khớp sưng giảm

được 11 khớp so với trước điều trị (p<0,001) [54].

Theo nghiên cứu của Peter E. Lipsky và cộng sự, sau 54 tuần điều trị nhóm

nghiên cứu có số khớp đau giảm được 17,05 khớp và số khớp sưng giảm được

10,5 khớp so với trước điều trị (p<0,001) [55]. này cũng tương tự như trong

nghiên cứu của chúng tôi.

4.1.5.3. Kết quả giảm đau theo thang điểm đau VAS:

Tại thời điểm T0, điểm VAS trung bình của nhóm nghiên cứu là 77 mm.

Ở tuần thứ 22, nhóm nghiên cứu thang điểm VAS giảm -71mm .

Trong nghiên cứu của chúng tôi nhóm nghiên cứu thang điểm VAS trung

bình giảm có ý nghĩa so với trước điều trị với p<0,001.

Theo nghiên cứu của Ravinder Maini và cộng sự tại thời điểm 30 tuần

điểm đau VAS của nhóm nghiên cứu giảm -34 mm so với nhóm chứng là -

8mm [54].

Trong nghiên cứu của chúng tôi, sau 22 tuần điểm VAS giảm nhiều hơn so

với nghiên cứu trên có thể là do thời gian mắc bệnh trung bình trong nghiên cứu

của chúng tôi thấp hơn của nghiên cứu trên vì thế đáp ứng điều trị thể hiện bằng

giảm thang điểm VAS cũng cao hơn.

4.1.5.4. Kết quả điều trị theo chỉ số Ritchie

Tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu chỉ số ritchie trung bình ở nhóm nghiên

cứu là 39,3 ±12,6 . Sau 22 tuần điều trị, chỉ số ritchie ở nhóm nghiên cứu là

1,4±2,8. Chỉ số giảm có ý nghĩa so với thời điểm bắt đầu nghiên cứu với

p<0,001.

Theo tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển của EULAR, trong đợt tiến triển

bệnh nhân có chỉ số ritchie từ 9 điểm trở lên. Như vậy, trong nghiên cứu của

chúng tôi 96,9% bệnh nhân ở nhóm nghiên cứu có chỉ số ritchie dưới 9 điểm.

4.1.5.5. Thang điểm HAQ-DI đánh giá mức độ vận động của bệnh nhân.

Thang điểm đánh giá mức độ khuyết tật của bệnh nhân (Health

Assessment Questionaire Disability Index: HAQ-DI) được James F. Fries và

cộng sự tại trường đại học Stanford xây dựng nên từ năm 1978 và được đưa

vào sử dụng lần đầu tiên năm 1980. Đây là bảng đánh giá chức năng vận động

đầu tiên và trở thành một công cụ hữu ích trong rất nhiều lĩnh vực bệnh tật khác

nhau nhất là các bệnh về xương khớp như VKDT, Viêm cột sống dính

khớp…Thang điểm này có độ nhạy cao trong đánh giá sự thay đổi của mức độ

hoạt động bệnh do có tương quan chặt chẽ với các triệu chứng lâm sàng và xét

nghiệm[28].

Sau 22 tuần điều trị chúng tôi thấy ở nhóm nghiên cứ chỉ số HAQ giảm

được -2,1 (từ 2,9 điểm xuống 0,8 điểm), sự cải thiện chỉ số HAQ có ý nghĩa

thống kê với p<0,001.

Theo nghiên cứu của Ravider Maini và cộng sự , sau 30 tuần điều trị, ở

nhóm điều trị phối hợp Infliximab và MTX mức độ cải thiện về chỉ số HAQ

giảm được là -0,7 điểm, ở nhóm điều trị MTX đơn độc là -0,3 điểm với

p<0,001[4].

Theo nghiên cứu của E. William St. Clair và cộng sự , sau 54 tuần điều

trị, ở nhóm điều trị phối hợp Infliximab và MTX mức độ cải thiện về chỉ số

HAQ giảm được là -0,78 điểm [56].

Thang điểm HAQ-DI của nhóm bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng

tôi sau 22 tuần điều trị giảm nhiều hơn so với nghiên cứu trên. này có thể là do

tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, thang điểm HAQ-DI của bệnh nhân trong

nghiên cứu của chúng tôi cao hơn so với nghiên cứu trên (2,9 so với 1,8).

4.1.5.6. Kết quả điều trị qua các chỉ số viêm

Tốc độ máu lắng giờ đầu (TĐML):

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tốc độ máu lắng giờ thứ nhất trung bình

của nhóm nghiên cứu là 60,1± 42,90mm .

Ở thời điểm tuần thứ 22, tốc độ máu lắng giờ thứ nhất của nhóm nghiên

cứu giảm - 22,36 mm. Như vậy sau 22 tuần điều trị tốc độ máu lắng của nhóm

nghiên cứu giảm so với trước điều trị với p<0,001.

Trong nghiên cứu của chúng tôi tốc độ máu lắng cải thiện được ít hơn so với

nghiên cứu của J. S Smolen và cộng sự với tốc độ máu lắng của nhóm nghiên cứu

giảm -35,28 mm, nhóm chứng giảm được -8,46 so với thời điểm trước điều trị với

p<0,001 [28].Điều này có thể do thời gian nghiên cứu của chúng tôi ngắn hơn nên

chỉ số giảm ít hơn.

4.1.5.7. Kết quả điều trị qua DAS28 sử dụng VSS:

DAS28 là chỉ số được sử dụng để đánh giá mức độ hoạt động của bệnh

và mức độ cải thiện bệnh của bệnh nhân VKDT. Trong nghiên cứu này, chúng

tôi chỉ sử dụng DAS28-VSS để đánh giá kết quả điều trị bệnh.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, sau 22 tuần điều trị, nhóm bệnh nhân

điều trị bằng Infliximab phối hợp với MTX có chỉ số DAS28 - VSS giảm -3,5

(từ 6,4 xuống 2,9, giảm có ý nghĩa so với trước điều trị với p<0,001.

nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự như theo nghiên cứu của Mark

A. Quin và cộng sự chỉ số DAS28 ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng Infliximab

phối hợp với MTX sau 54 tuần điều trị giảm được là -3,5 (từ 6,3 tại thời điểm

bắt đầu nghiên cứu xuống 2,8 tại thời điểm 54 tuần) [36].

4.1.5.8. Kết quả điều trị qua thay đổi nồng độ RF sau 14 tuần điều trị

RF là yếu tố dạng thấp trong huyết thanh của bệnh nhân VKDT có bản

chất là các immunoglobulin do các tế bào lympho B sản xuất ra dưới tác động

của các cytokin. Các yếu tố dạng thấp sẽ tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng

đọng trong khớp và gây tổn thương khớp.

Theo nghiên cứu của chúng tôi, tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu nồng

độ RF của nhóm bệnh nhân điều trị bằng Infliximab phối hợp với MTX là 97,3

±134,5UI/ml .

Tại thời điểm 22 tuần, nồng độ RF trung bình của nhóm điều trị bằng

Infliximab phối hợp với MTX giảm -42,0UI/ml so với trước điều trị với

p<0,001.

Theo nghiên cứu của Ravinder Maini nhóm điều trị Infliximab phối hợp

MTX, nồng độ RF giảm được -114UI/ml so với trước điều trị, nhóm điều tri

MTX đơn độ giảm được -16UI/ml(p< 0,001) [54].

4.1.5.9 Kết quả điều trị dựa trên thay đổi lượng HST trung bình

Thiếu máu là một trong số các triệu chứng của VKDT. Nguyên nhân

thiếu máu trong VKDT thường là do quá trình viêm mạn tính hoặc do biến

chứng của quá trình điều trị bệnh. Triệu chứng thiếu máu do quá trình viêm

mạn tính sẽ được cải thiện khi điều trị viêm khớp tốt.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, sau 22 tuần điều trị nồng độ HST TB

đã tăng lên rõ rệt (từ 111 g/l lên 121 g/l với p < 0,001).

4.3.10. Kết quả điều trị qua sự giảm liều các thuốc đã điều trị:

Tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, liều corticoid TB (tính theo

prednisolon) ở nhóm nghiên cứu là 17,3 mg/ ngày.

Ở tuần thứ 22, liều corticoid ở nhóm điều trị bằng Infliximab phối hợp

với MTX là 2,4 ± 1,9 mg/ngày. Như vậy liều corticoid ở nhóm nghiên cứu giảm

rõ rệt với p<0,001. Đồng thời nhóm nghiên cứu có 75,6% bệnh nhân không

phải dùng corticoid.

Theo nghiên cứu của Hoàng Thị Hà (2014), Tại thời điểm bắt đầu nghiên

cứu, liều corticoid TB (tính theo prednisolon) ở hai nhóm là không có sự khác

biệt với p>0,05. Ở tuần thứ 14, liều corticoid ở nhóm điều trị bằng Infliximab

phối hợp với MTX là 4,88mg/ngày so với nhóm điều trị bằng MTX đơn độc là

7,88 mg/ngày. Như vậy liều corticoiở nhóm nghiên cứu giảm được nhiều hơn

so với nhóm chứng với p<0,001. Đồng thời nhóm nghiên cứu có 45,6% bệnh

nhân không phải dùng corticoid trong khi đó nhóm chứng chỉ có 21,8% bệnh

nhân ngừng được corticoid.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, sự giảm liều phụ thuốc corticoid tốt

hơn nghiên cứu trên, cũng có thể là do nghiên cứu của chúng tôi dài hơn nên

sẽ tốt hơn.

4.1.6. Các chỉ số đánh giá cải thiện hoạt động bệnh:

4.1.6.1. Kết quả điều trị qua DAS28 sử dụng VSS:

DAS28 là chỉ số được sử dụng nhằm đánh giá mức độ hoạt động bệnh của

bệnh VKDT. Mục đích điều trị bệnh VKDT là đạt lui bệnh hoàn toàn (DAS28 <

2,6) hoặc là đạt được bệnh hoạt động mức độ nhẹ (2,6≤DAS28 ≤ 3,2).

Theo nghiên cứu của chúng tôi, sau 22 tuần điều trị, ở nhóm nghiên cứu

có 56,6% bệnh nhân đạt được mức độ bệnh không hoạt động, 23,4% bệnh nhân

đạt được bệnh hoạt động mức độ nhẹ, và chỉ có 20% bệnh nhân đạt mức độ

bệnh hoạt động trung bình hoặc mạnh so với thời điểm trước điều trị tất cả các

bệnh nhân đều ở mức độ hoạt động bệnh trung bình trở lên (DAS28 >3,2).

4.1.6.2. Cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS28-VSS:

Theo tiêu chuẩn đánh giá cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa

vào hiệu số của DAS28 trước điều trị và DAS28 sau điều trị thì:

Hiệu số < 0,6: không cải thiện

0,6 ≤ hiệu số < 1,2: cải thiện trung bình Hiệu số > 1,2: cải thiện tốt.

Đây cũng là chỉ số quan trọng để đánh giá cải thiện điều trị ở bệnh nhân

VKDT

Trong nghiên cứu của chúng tôi, hiệu số giữa DAS28-CRP TB trước và

sau điều trị là 3,28. Như vậy đa số bệnh nhân trong nhóm điều trị có cải thiện

bệnh tốt so với trước điều trị với p<0,001.

Theo NathanVastesaeger, Stephen Xu (2009), hiệu số giữa DAS28-

CRP TB trước và sau điều trị là 3,4 trong nhóm điều trị phối hợp MTX và

Infliximab [59]. Trong khi đó hiệu số này của nhóm chứng sử dụng MTX đơn

độc là 0,98. Vì vậy đa số bệnh nhân trong nhóm chứng có cải thiện bệnh ở mức

trung bình. Khi so sánh hiệu số này giữa hai nhóm thấy nhóm nghiên cứu có

cải thiện bệnh rõ rệt hơn so với nhóm chứng với p<0,001.

Như vậy, kết quả điều trị của nhóm bệnh nhân dùng Infliximab phối hợp

với MTX tốt hơn so với nhóm bệnh nhân dùng MTX đơn độc.

4.1.7 Tính an toàn của Infliximab phối hợp MTX trong điều trị VKDT

4.1.7.1. Lâm sàng

Trong nghiên cứu của chúng tôi, ở nhóm nghiên cứu có 3 bệnh nhân

(chiếm 10%) số bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn. Trong đó không có

bệnh nhân nào gặp tác dụng phụ nghiêm trọng phải ngừng điều trị hay thay đổi

liều thuốc điều trị.

- Cụ thể, sau 22 tuần điều trị, nhóm bệnh nhân điều trị bằng Infliximab

phối hợp với MTX có:

+ 1 BN bị nhiễm khuẩn hô hấp (chiếm 3,3%): Bệnh nhân này bị viêm

phổi sau lần truyền thuốc thứ 3 với các triệu chứng ho khạc đờm vàng, hai phổi

có ít rale nổ, nhưng không có tình trạng suy hô hấp. Bệnh nhân đã được chụp

Xquang phổi có hình ảnh viêm phổi. Bệnh nhân đã được điều trị kháng sinh

Ciprobay 1g/ngày trong 1 tuần thì hết triệu chứng. Sau đó vẫn tiếp tục liệu trình

điều trị Infliximab phối hợp với MTX khi bệnh khỏi.

+ Trong nghiên cứu của chúng tôi có 1 bệnh nhân (chiếm 3,3%) bị phát ban ở

tuần thứ 14, với các biểu hiện: ban đỏ toàn thân, ngứa ít. Bệnh nhân này đã được

dùng Telfast 180mg/ngày, và đã khỏi sau 1 tuần điều trị.

+ Ngoài ra, trong 22 tuần sử dụng thuốc, có 1 bệnh nhân nhiễm Zona thần kinh ở

vùng miệng và ngực trái ở lần truyền thứ 3. Bệnh nhân được sử dụng thuốc uống

và bôi Acyclovir sớm và sau 2 tuần điều trị, bệnh nhân lại được tiếp tục truyền

thuốc theo liệu trình.

Theo nghiên cứu của Ravinder Maini và cộng sự năm 1999, tỷ lệ bệnh

nhân bị nhiễm khuẩn chiếm 47%, trong đó nhiễm khuẩn hô hấp trên chiếm

20%. Tỷ lệ này ở nhóm chứng tương ứng là 40% và 16%. Ngoài ra ở cả hai

nhóm cũng gặp một số tác dụng phụ khác như viêm dạ dày, viêm mũi

xoang,tăng huyết áp, sốt… [54].

Theo nghiên cứu của W. G. Dixon và cộng sự, tỷ lệ bệnh nhân bị nhiễm

khuẩn ở nhóm điều trị MTX + Infliximab chiếm 5,52% (trong đó nhiễm khuẩn

hô hấp dưới là 2,06%).Ở nhóm điều trị cơ bản tỷ lệ này là 4,14%(trong đó

nhiễm khuẩn hô hấp dưới chiếm 2,66%), tuy nhiên không có sự khác biệt giữa

2 nhóm về tác dụng phụ này [58].

Như vậy, Trong nghiên cứu của chúng tôi số bệnh nhân gặp tác dụng

phụ của thuốc thấp hơn so với các nghiên cứu trên. Có thể do nghiên cứu

của chúng tôi chưa dài nên số bệnh nhân gặp phải tác dụng không mong

chưa nhiều.

4.1.7.2. Xét nghiệm đánh giá chức năng gan, chức năng thận sau 22 tuần

điều trị

Sau 14 tuần điều trị, nồng độ Creatinin, GPT của nhóm nghiên cứu lần

lượt là 68,5± 19,2 và 38,4 ± 12,1. Tất cả bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu này

đều nằm trong giới hạn bình thường.

Tại thời điểm T3 nồng độ Creatine, GPT huyết thanh của nhóm nghiên

cứu vẫn trong giới hạn bình thường (65,4 + 14,4 và 38,6 ± 10,1). Không có sự

khác biệt giữa trước và sau điều trị với p > 0,05.

4.1.7.3. Xét nghiệm bạch cầu trung tính sau 22 tuần điều trị:

Sau 22 tuần điều trị, nhóm nghiên cứu không có bệnh nhân nào có xét

nghiệm BCTT <1G/l,không có sự khác biệt về số lượng bạch cầu giữa trước

và sau điều trị với p>0,05.

4.2. Một số yếu tố liên quan đến điều trị.

4.2.1. Liên quan giữa tuổi và giới với điều trị của nhóm nghiên cứu

Bệnh viêm khớp dạng thấp thường gặp ở nữ giới, tỉ lệ nữ/nam rất khác

nhau tuỳ theo các nghiên cứu nhưng không thấp hơn 3/1. Tuổi trung niên (30 –

65 tuổi) là lứa tuổi hay gặp nhất. Đây là những đặc thù của bệnh viêm khớp

dạng thấp.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ bệnh nhân nam/ nữ, và độ tuổi

mắc bệnh cũng tương đồng với những nghiên cứu trước đó.

Tại thời điểm nghiên cứu, chỉ số hoạt động bệnh DAS28 ở nhóm bệnh

nhân nam, bệnh nhân nữ lần lượt là 6,0 ± 1,7; 6,1 ± 0,8 và nhóm bệnh nhân dưới

50 tuổi, bệnh nhân trên 50 tuôi lần lượt là 6,3 ± 0; 6,5 ± 0,8. Không có sự khác

biệt giữa các nhóm nghiên cứu với p > 0,05. Tại thời điểm 22 tuần, các chỉ số

trên đều giảm tại tất cả các nhóm lần lượt tương ứng là 3,1 ± 1,6; 2,8 ± 0,7 và

3,8 ± 0; 2,9 ± 0,7. điều trị không có sự khác biệt giữa 2 nhóm nghiên cứa với

p > 0,05.

Tại thời điểm nghiên cứu, thang điểm đánh giá mức vận động của bệnh

HAQ ở nhóm bệnh nhân nam, bệnh nhân nữ lần lượt là 3 ± 0; 2,9 ± 0,3 nhóm

bệnh nhân dưới 50 tuổi, bệnh nhân trên 50 tuôi lần lượt là 3 ± 0; 2,9 ± 0,3. Không

có sự khác biệt giữa các nhóm nghiên cứu với p > 0,05. Tại thời điểm 22 tuần,

các chỉ số trên đều giảm tại tất cả các nhóm lần lượt tương ứng là 0,7 ± 0,6; 0,7

± 0,4 và 1 ± 0; 0,7 ± 0,4 . điều trị không có sự khác biệt giữa 2 nhóm nghiên

cứa với p > 0,05.

trên cũng tương đồng với những nghiên cứu trên thế giới, cũng chưa

tìm thấy mối liên quan giữa nhóm tuổi và giới với điều trị bằng Infliximab.

4.2.2. Liên quan giữa thời gian mắc bệnh với điều trị của nhóm

nghiên cứu

Cũng như nhiều bệnh khác, thời gian chẩn đoán sớm của bệnh ảnh

hưởng đến điều trị và tiên lượng bệnh. Theo Hội thấp khớp học Hoa Kỳ và

Hội thấp khớp học Châu Âu 2010, thời gian mắc bệnh sớm là những bệnh

nhân đến viện sớm hơn 12 tháng, đặc biệt những bệnh nhân đến viện sớm

hơn 6 tháng được gọi là cửa sổ của bệnh rất có ý nghĩa trong việc điều trị đạt

được lui bệnh hoàn toàn [16].

Trong nghiên cứu của chúng tôi, Tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, chỉ

số về mức độ hoạt động bệnh DAS28 ở 2 nhóm nghiên cứu ( < 12 tháng và >

12 tháng) lần lượt là 5,9 ± 2,1; 6,2 ± 2,8 không có sự khác biệt với p > 0,05.

Nhưng sau 22 tuần điều trị, chỉ số mức độ hoạt động bệnh ở nhóm thời gian

mắc bệnh sớm có cải thiện hơn lần lượt là 2,8 ± 0,6; 3,3 ± 1 với p < 0,001.

Chỉ số về mức độ vận động bệnh HAQ ở 2 nhóm nghiên cứu lần lượt là 2,8 ±

0,7; 2,9 ± 0 không có sự khác biệt với p > 0,05. Tại tuần thứ 22, chỉ số HAQ

ở nhóm thời gian mắc bệnh sớm có cải thiện hơn với p < 0,001.

Theo Smolen JS, Van Der Heijde DM (2006) trong nghiên cứu SPIRE.

Đây là một nghiên cứu ngẫu nhiên, đa trung tâm, mù đôi, với 1054 bệnh nhân

được xác định viêm khớp dạng thấp sớm . Nghiên cứu kéo dài 54 tuần. Chia làm

2 nhóm nghiên cứu, nhóm sử dụng MTX + Placebo và nhóm sử dụng Infliximab

+ MTX. nghiên cứu, tại tuần thứ 54 nhóm điều trị sớm IFX+MTX làm tăng tỉ lệ

lui bệnh từ 52% đến 73% hơn MTX đơn thuần, với tỷ lệ lui bệnh (DAS28 < 2,6)

là 24,7% so với 6,3 % của nhóm không sử dụng IFX [61].

Điểm số HAQ giảm ( giảm > 0,25 điểm), với tỷ lệ 76 % bệnh nhân trong nhóm có

sử dụng IFX so với tỷ lệ 56 % nhóm sử dụng MTX + Placebo. Mức khác bieetj có

ý nghĩa thống kê với p < 0,001 [61].

4.2.3. Liên quan giữa nồng độ xét nghiệm miễn dịch với điều trị của nhóm

nghiên cứu

Yếu tố dạng thấp RF (Rheumatoid Factor) huyết thanh: trước kia được

gọi là phản ứng Waaler- Rose do mang tên hai tác giả đã phát hiện ra yếu tố

dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu, hoặc phản ứng gama latex

khi thay hồng cừu bằng các hạt nhựa latex. Hiện nay RF được định lượng bằng

phương pháp đo độ đục, với nồng độ trên 8 IU/ml được coi là dương tính- là

một trong bảy yếu tố thuộc tiêu chuẩn chẩn đoán do Hội Thấp khớp học Mỹ

(American College of Rheumatology- ACR) đề nghị năm 1987. Các nghiên

cứu tại Việt nam cho thấy RF có độ nhạy dao động 80%; độ đặc hiệu khoảng

88% và giá trị tiên đoán dương là 90%; giá trị tiên đoán âm là 80%. Việc định

lượng được yếu tố dạng thấp cho phép tiên lượng, đặc biệt khi kết hợp với

kháng thể kháng CCP.

Kháng thể kháng CCP (anti-CCP): Đây là một phát hiện mới vào giữa

năm 1970, khi người ta nghiên cứu phản ứng kháng thể chống lại keratin và

filaggrin, Các nghiên cứu cho thấy kháng thể trong máu bệnh nhân bị RA phản

ứng với một loạt các kháng nguyên citrulline khác nhau. Xét nghiệm này nhanh

chóng được ứng dụng vào lâm sàng, giá trị của xét nghiệm kháng thể này là

xuất hiện sớm, thậm chí trước khi có viêm khớp, và có giá trị tiên lượng viêm

khớp dạng thấp. Với một bệnh nhân tại giai đoạn chưa đủ tiêu chuẩn xác định

bệnh, sự có mặt đồng thời cả RF và Anti-CCP giúp tiên lượng về sự biểu hiện

thành một viêm khớp dạng thấp thực sự trong tương lai. Xét nghiệm Anti-CCP

và RF có độ nhạy tương tự nhau, song những xét nghiệm anti-CCP có độ đặc

hiệu cao (98% so với 88%). Đặc biệt, sự có mặt của cả hai tự kháng thể này

cho thấy bệnh nhân có nguy cơ xuất hiện tổn thương bào mòn xương trên X-

quang khớp cổ bàn tay sớm và trầm trọng, bệnh diễn biến dai dẳng, không có

đợt thuyên giảm, nhiều đợt tiến triển. [13].

Theo Hội thấp khớp học Hoa Kỳ 2010, nồng độ xét nghiệm miễn dịch

thấp ≤ 3 lần giới hạn bình thường [16].

Nghiên cứu của Klaasen R và cộng sự (2011) trên 101 bệnh nhân viêm khớp

dạng thấp có sử dụng Infliximab trong 54 tuần. nghiên cứu thấy chỉ số DAS 28 đạt

lui bệnh hoàn toàn ở nhóm có nồng độ kháng thể anti CCP, RF thấp chiếm tỷ lệ cao

hơn nhóm có nồng độ xét nghiệm miễn dịch cao [62].

Trong nghiên cứu của chúng tôi, Tại thời điểm T0 chỉ số hoạt động bệnh

DAS28 ở nhóm bệnh nhân có nồng độ xét nghiệm RF thấp , bệnh nhân có RF cao

lần lượt là 6,2 ± 1,2; 5,5 ± 0,7 và nhóm bệnh nhân có anti CCP thấp , bệnh nhân anti

CCP cao lần lượt là 5,9 ± 4,8; 6,1 ± 0,3. Không có sự khác biệt giữa các nhóm

nghiên cứu với p > 0,05. Tại thời điểm 22 tuần, các chỉ số trên đều giảm tại tất cả

các nhóm lần lượt tương ứng là 3,2 ± 0,5; 2,3 ± 0,7 và 3,3 ± 1,9; 2,7 ± 0,4. điều trị

có sự khác biệt giữa 2 nhóm nghiên cứa với p < 0,001.

Tương tự, Tại thời điểm T0 chỉ số vận động bệnh HAQ ở nhóm bệnh nhân

có nồng độ xét nghiệm RF thấp , bệnh nhân có RF cao lần lượt là 2,9 ± 0,4; 3 ± 0

và nhóm bệnh nhân có anti CCP thấp , bệnh nhân anti CCP cao lần lượt là . 3 ± 0;

2,8 ± 0,5 Không có sự khác biệt giữa các nhóm nghiên cứu với p > 0,05. Tại thời

điểm 22 tuần, các chỉ số trên đều giảm tại tất cả các nhóm lần lượt tương ứng là. 0,7

± 0,5, 0,5 ± 0,7 và 0,7 ± 0,6; 0,8 ± 0,5. điều trị có sự khác biệt giữa 2 nhóm nghiên

cứa với p < 0,001.

Chương 5

KẾT LUẬN

Qua nghiên cứu kết quả và tính an toàn của Infliximab phối hợp với MTX

trong điều trị VKDT tại khoa Cơ Xương Khớp BV Trung ương Thái Nguyên.

Sau 22 tuần điều trị chúng tôi nhận thấy:

5.1. Kết quả điều trị của Infliximab phối hợp với MTX trong điều trị VKDT:

Nhóm nghiên cứu điều trị kết hợp Infliximab với methotrexat đạt tốt

so với trước điều trị. Điều này được thể hiện tiêu biểu qua một số thông số như:

+ Thời gian CKBS: Nhóm nghiên cứu giảm thời gian cứng khớp buổi

sáng sau 22 tuần điều trị (84 phút với p<0,001)

+ Điểm HAQ-DI: Sau điều trị giảm so với trước điều trị(2,1 điểm

với p < 0,001).

+ DAS28<2,6 (đạt được lui bệnh theo EULAR): Nhóm nghiên cứu

có 56,6%

+ Nồng độ RF trong huyết thanh: Sau điều trị giảm so với trước điều

trị (Giảm 30,77 UI/ml với p < 0,001)

Nhận xét tính an toàn của Infliximab và MTX trong điều trị VKDT:

- Phát ban: Nhóm nghiên cứu có 3,3% bệnh nhân

- Viêm đường hô hấp dưới: Nhóm nghiên cứu có 3,3% bệnh nhân.

Không có bệnh nhân nào phải ngừng điều trị do nhiễm khuẩn hô hấp.

5.2 Một số yếu tố liên quan đến điều trị.

- Có mối tương quan giữa thời gian mắc bệnh, nồng độ miễn dịch RF

và anti CCP trong huyết thanh với điều trị bệnh VKDT bằng Infliximab phối

hợp với Methotrexate.

Chương 6

KIẾN NGHỊ

Đây là nghiên cứu kết quả điều trị của Infliximab (Remicade) phối hợp với

Methotrexat trong điều trị Viêm khớp dạng thấp. Sau 22 tuần nghiên cứu chúng

tôi xin đưa ra một số kiến nghị sau:

Điều trị kết hợp Infliximab và methotrexat có tác dụng tốt, giảm rõ rệt các triệu

trứng lâm sàng, cải thiện rõ rệt các kết quả xét nghiệm. Số bệnh nhân đạt lui

bệnh hoàn toàn và cải thiện mức độ vận động bệnh đạt kết quả tốt. Không gặp

các tác dụng không mong muốn nặng, không có bệnh nhân nào phải ngừng điều

trị. Các yếu tố như thời gian mắc bệnh, nồng độ các xét nghiệm miễn dịch của

bệnh có liên quan đến điều trị bệnh. Vì vậy có thể áp dụng được để điều trị

bệnh nhân VKDT.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tài liệu tiếng việt

1. Trần Ngọc Ân (2002), Bệnh thấp khớp. NXB Y học, Hà Nội.

2. Hoàng Thị Hà (2014), Bước đầu đánh giá kết quả và tác dụng không mong

muốn của Infliximab (Remicade) phối hợp với Methotrexat trong điều trị

viêm khớp dạng thấp, Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.

3. Lê Thị Hải Hà (2006), Nghiên cứu tổn thương khớp cổ tay trong bệnh

VKDT trên lâm sàng, Xquang quy ước và cộng hưởng từ. Trường Đại học

Y Hà Nội, Hà Nội.

4. Trần Thị Minh Hoa (2012), Đánh giá điều trị của tocilizumab (actemra)

ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Tcncyh 80 (3), 22- 26

5. Lê Thị Huệ (2013), Khảo sát mô hình bệnh tật tại khoa nội cơ xương

khớp bệnh viện thống nhất năm 2012‐2013. Y Học TP. Hồ Chí Minh *

Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013

6. Nguyễn Thị Hiền (2001), Nghiên cứu mô hình bệnh tật tại khoa Cơ xương

khớp Bệnh viện Bạch Mai trong 10 năm (1991-2001), Trường Đại học Y

Hà Nội, Hà Nội.

7. Đỗ Thị Thu Hương (2012), Đánh giá kết quả và tính an toàn của

etanercept phối hợp với methotrexat trong điều trị viêm khớp dạng thấp,

Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.

8. Nguyễn Thị Ngọc Lan (2010), Bệnh học cơ xương khớp nội khoa, NXB

Giáo dục Việt Nam, Hà Nội.

9. Nguyễn Huy Thông; Đoàn Việt Cường (2015), Bước đầu đánh giá điều

trị viêm khớp dạng thấp bằng tocilizumab ở bệnh nhân đáp ứng không

đầy đủ với methotrexat tại bệnh viện quân y 103. tạp chí y - dược học

quân sự số 1-2015 , 69 – 74.

10. Lê Anh Thư (2009), Viêm khớp dạng thấp , Nhà xuất bản Y học, Hà Nội

11. Nguyễn Công Trình (2015), Nghiên cứu hình ảnh siêu âm Doppler năng

lượng khớp cổ tay bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tại Bệnh viện Đa khoa

Trung ương Thái Nguyên, Trường Đại Học Y Dược Thái Nguyên, Thái

Nguyên.

12. Nguyễn Hoàng Thanh Vân (2012), Cập nhật chẩn đoán và điều trị bệnh

viêm khớp dạng thấp. Tạp chí Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế

- Số 11 , 135

13. Trần Thị Hải Yến, Lưu Thị Bình (2014), Mô tả một số đặc điểm lâm sàng,

cận lâm sàng bệnh viêm khớp dạng thấp tại thái nguyên, bản tin y học

miền núi, số 3,

14. Bệnh viện Bạch Mai - Khoa Cơ Xương Khớp (2012), Chẩn đoán và điều

trị những bệnh cơ xương khớp thường gặp, NXB Y học, 88-109. 7 chuẩn

15. BỘ Y TẾ (2016), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị các bệnh cơ xương

khớp

Tài liệu Tiếng Anh

16. AletahaD, Neogi T, Silman A J et al (2010), 2010 rheumatoid arthritis

classification criteria: an American College of Rheumatology/European

League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis,

69(9): p. 1580-8.

17. Arend WP (1991), “Interleukin -1 receptor antagonist. A new member of

the interleukin family”, J Clin Invest, 88, 1445-55.

18. B Ejbjerg, F McQueen, M Lassere, E Haavardsholm( 2004), The Eular

Omeract rheumatoid arthritis MRI reference

image atlas: the wrist joint. Ann Rheum Dis 2005;64(Suppl I):i23–i47.

19. Bredemeier, M., F.K. de Oliveira, and C.M. Rocha (2013), Low- versus

high-dose rituximab for rheumatoid arthritis: A systematic review and

meta-analysis. Arthritis Care Res (Hoboken)

20. Brezinschek H.P, Brickmann K, Yazdani-Biuki B, Dorner T et al (2006),

Treatment of rheumatoid arthritis in the 21st century: targeting B-

lymphocytes. Wien Med Wochenschr, 156(1-2): 61-7.

21. Dayer, J.M. and E. Choy, (2010). Therapeutic targets in rheumatoid arthritis:

the interleukin-6 receptor. Rheumatology (Oxford), 49(1): 15-24.

22. Dov B Ballak1,3,4, Rinke Stienstra (2015), IL-1 family members in the

pathogenesis and treatment of metabolic disease: Focus on adipose

tissue inflammation and insulin resistance. HHS Public Access Author

manuscript, 75(2): 280–290

Edwards JC, Szczepanski, L, Szechinski, J, et al (2004), “Efficacy of B-

cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid

arthritis”, N Engl J Med, 305, 2572-92.

23. Emery P, Breedveld FC, Dougados M et al (2002), Early referral

recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based

development of a clinical guide. Ann Rheum Dis, 61(4): 290-297.

24. Gaffo, A., K.G. Saag, and J.R. Curtis (2006), Treatment of rheumatoid

arthritis. Am J Health Syst Pharm, 63(24): 2451-65

25. H R M Peeters, M Jongen-Lavrencic, A N Raja (1996) Course and

characteristics of anaemia in patients with rheumatoid arthritis of recent

onset. nnals of the Rheumatic Diseases; 55: 162-168

26. Henrike Van Dongen et al (2007), “Eficacy of Methotrexat treatment in

patiens with probable Rheumatoid arthristis”, Arthristis & Rheumatism,

vol 56, No 5, 1424-32.

27. Hochberg MC1, Chang RW, Dwosh I (1992), The American College of

Rheumatology 1991 revised criteria for the classification of global

functional status in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1992

May;35(5):498-502.

28. J S Smolen, C Han, D M F M van der Heijde,P Emery,et al (2009),

Radiographic changes in rheumatoid arthritis patients attaining different

disease activity states with methotrexate monotherapy and infliximab

plus methotrexate: the impacts of remission and tumour necrosis factor

blockade. Ann Rheum Dis;68:823–827.

29. Jan Kildesg, PhD,' David Wyon, PhD,2 Torsten Skov (1990), Visual

analogue scales for detecting changes in symptoms of the sickbuilding

syndrome in an intervention study. Scand J Work Environ Health

1999;25(4):361-367

30. Janet E Pope, Boulos Haraoui (2014) The Canadian Methotrexate and

Etanercept Outcome Study: a randomised trial of discontinuing versus

continuing methotrexate after 6 months of etanercept and methotrexate

therapy in rheumatoid arthritis . Ann Rheum Dis 2014;73:2144–2151 32x

thay 32

31. Kalle J. Aaltonen1, Liisa M. Virkki2 (2012), Antti Malmivaara

Systematic Review and Meta-Analysis of the Efficacy and Safety of

Existing TNF Blocking Agents in Treatment of

Rheumatoid Arthritis. PLoS ONE 7(1): e30275. 45x

32. Klarenbeek NB, Güler-Yüksel M, van der Kooij SM, et al (2011), The

impact of four dynamic, goal-steered treatment strategies on the 5-year

outcomes of rheumatoid arthritis patients in the BeSt study. Ann Rheum

Dis. doi:10.1136/ard.2010.141234.

33. Laith Alamlih, Mohamed Alkahlout, Abdulrahim Siam, Syed Alam

(2018), Seropositive Rheumatoid Arthritis with Very Unusual X-ray

Findings. European Journal of Case Rep. 18: 818 _829

34. Lanlan JI,1 Guangtao LI (2015), Early prediction of rheumatoid arthritis

by magnetic resonance imaging in the absence of anti-cyclic citrullinated

peptide antibodies and radiographic erosions in

undifferentiated inflammatory arthritis patients: aprospective study.

International Journal of Rheumatic Diseases 2015; 18: 859–865

35. Low- Versus High-Dose Rituximab for Rheumatoid Arthritis: A

Systematic Review and Meta-Analysis. Arthritis Care & Research. Vol.

66, No. 2, February 2014, pp 228–235 .

36. Mark A. Quinn, Philip G. Conaghan (2005), Very Early Treatment With

Infliximab in Addition to Methotrexate in Early, Poor-Prognosis

Rheumatoid Arthritis Reduces Magnetic Resonance Imaging Evidence of

Synovitis and Damage, With Sustained Benefit After Inflixima

Withdrawal. Arthritis & Rheumatism Vol. 52, 27–35.

37. Markus Bredemeier, Fernando K. De Oliveira, And Cla´ Udia M. Rocha

(2014), Low- versus high-dose rituximab for rheumatoid arthritis: A

systematic review and meta-analysis. Arthritis Care Res (Hoboken)

38. Maurizio Cutolo, Cornelia M Spies (2014), The supplementary

therapeutic DMARD role of low-dose glucocorticoids in rheumatoid

arthritis. Cutolo et al. Arthritis Research & Therapy 2014, 16(Suppl 2):S1

39. Oligino, T.J. and S.A. Dalrymple, (2003), Targeting B cells for the

treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 5 Suppl 4: 7-11.

40. Pedro Santos-Moreno, MDa, Guillermo Sánchez, MD (2019)

Rheumatoid factor as predictor of response to treatment with anti-TNF

alpha drugs in patients with rheumatoid arthritis. Santos-Moreno et al.

Medicine (2019) 98:5(e14181).

41. Pi-Yueh CHANG, Cheng-Tao YANG (2016), Diagnostic performance of

anti-cyclic citrullinated peptide and rheumatoid factor in patients with

rheumatoid arthritis. International Journal of Rheumatic Diseases 2016;

19: 880–886

42. Robert Wong, Xiaohui Li, Subhashis Banerjee and Rieke Alten (2018),

Longterm Safety and Efficacy of Subcutaneous Abatacept in Patients

with Rheumatoid Arthritis: 5-year Results from a Phase IIIb Trial . J

Rheumatol 2018;45;1085-1092

43. Roy M Fleischmann,1 Désirée van der Heijde (2017), DAS28- CRP and

DAS28-ESR cut-offs for high disease activity in rheumatoid arthritis are not

interchangeable. RMD Open2017;3: e000382.

44. Sanjoy Ketan Paul, PhDa,n, Olga Montvida (2018), Effectiveness of

biologic and non-biologic antirheumatic drugs on anaemia markers in

153,788 patients with rheumatoid arthritis: New evidence from real-

world data. elsevier journal . Seminars in Arthritis and Rheumatism 47

(2018) 478–484

45. Satoshi Ito, Daisuke Kobayashi, Eriko Hasegawa ( 2019), An Analysis

of the Biological Disease-modifying Antirheumatic Drug-free Condition

of Adalimumab-treated Rheumatoid Arthritis Patients . Intern Med 58:

511-519

46. Schneider, M. and K. Kruger (2013), Rheumatoid arthritis-early diagnosis

and disease management. Dtsch Arztebl Int. 110(27-28), 477-84.

47. Sherrer YS, Bloch DA et al (2005), “The development of disability in

rheumatoid arthristis”, Arthristis & Rheumatism, Vol 29, Issue 4, 494-500

48. So A, De Smedt T, Revaz S et al (2007), A pilot study of IL-1 inhibition

by anakinra in acute gout. Arthritis Res Ther, 9(2): p. R28.

49. Swaak A.J, van Rooyen A, Nieuwenhuis E et al (1988), Interleukin-6 (IL-

6) in synovial fluid and serum of patients with rheumatic diseases. Scand

J Rheumatol, 17(6): 469-74.

50. Victoria Bejarano1, Philip G. Conaghan1, Mark A. Quinn1,et al (2010),

Benefits 8 years after a remission induction regime with an infliximab

and methotrexate combination in early rheumatoid arthritis.

Rheumatology; 49:1971–1974.

51. Weiman MH (2002), Newly diagnosed rheumatoid arthritis. Ann Rheu

Dis, Vol 61, 287-289.

52. Wewers, M.E. and N.K. Lowe (1990), A critical review of visual

analogue scales in the measurement of clinical phenomena.Res Nurs

Health. 13(4): 227-36.

53. Yoo-Seob Shin,1 Jeong-Hee Choi,1 Dong-Ho Nahm,1 Hae-Sim Park

(2005), Rheumatoid Factor is a Marker of Disease Severity in Korean

Rheumatoid Arthritis , Yonsei Medical Journa . Vol. 46, No. 4, pp. 464 -

470, 2005

54. W Maini R, St Clair EW, Breedveld F, Furst D, Kalden J, Weisman M, et

al (1999), Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor alpha

monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients

receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. Lancet,

354(9194):1932-9.

55. wLipsky PE, van der Heijde DM, (2000). Infliximab and methotrexate in

the treatment of rheumatoid arthritis. Anti-Tumor Necrosis Factor Trial

in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. The

New England journal of medicine. 2000 Nov 30;343(22):1594-602.

56. William E St.Clair, Désirée M.F M. vander Heijde (2004),Combination

of Infliximab and Methotrexate Therapy for Early Rheumatoid

Arthritis » Arthritis & Rheumatism. Vol. 50, 3432–3443.

58 W. G. Dixon, K.Watson, et al (2006), Rates of Serious Infection, Including

Site-Specific and Bacterial Intracellular Infection, in Rheumatoid Arthritis

Patients Receiving Anti–Tumor Necrosis Factor Therapy. Arthritis &

Rheumatism Vol. 54, No. 8, August 2006, 2368–2376.

59 NathanVastesaeger, Stephen Xu (2009), A pilot risk model for the

prediction of rapid radiographic progression in rheumatoid arthritis.

Rheumatology 2009;48:1114–1121

60. WMarkusse IM (2016), Long-Term Outcomes of Patients With Recent-Onset

Rheumatoid Arthritis After 10 Years of Tight Controlled Treatment: A

Randomized Trial. Ann Intern Med. 2016 Apr 19;164(8):523-31. doi:

10.7326/M15-0919. Epub 2016 Mar 1.

61. Smolen JS, Van Der Heijde DM (2006), Predictors of joint damage in patients

with early rheumatoid arthritis treated with high-dose methotrexate with or

without concomitant infliximab: results from the ASPIRE trial. Arthritis

Rheum. 2006 Mar;54(3):702-10. Rheumatology (Oxford).

62. Klaasen R1, Cantaert T (2011), The value of rheumatoid factor and anti-

citrullinated protein antibodies as predictors of response to infliximab in

rheumatoid arthritis: an exploratory study. 2011 Aug;50(8):1487-93. doi:

10.1093/rheumatology/ker010. Epub 2011 Mar 30.

Luận văn Thạc sĩ Y học: Kết quả điều trị bệnh nhân viêm khớp dạng thấp bằng Infliximab kết hợp Methotrexate tại Bệnh viện trung ương Thái Nguyên

Hủy cốt bào

TB sụn

TB màng Hoạt Dịch

Sưng

Hẹp khe khớp

đau

Bào mòn

SỐ KHỚP ĐAU

ĐIỂM HAQ

Bảng 3.10: Đặc điểm nồng độ Hemoglobin trung bình qua các

thời điểm nghiên cứu

3.1.6 Các chỉ số đánh giá tính an toàn của Infliximab phối hợp với

Có thể bạn quan tâm

Tài liêu mới

Giới thiệu

Về chúng tôi

Việc làm

Quảng cáo

Liên hệ

Chính sách

Thoả thuận sử dụng

Chính sách bảo mật

Chính sách hoàn tiền

DMCA

Hỗ trợ

Hướng dẫn sử dụng

Đăng ký tài khoản VIP

093 303 0098

support@tailieu.vn

Phương thức thanh toán

Theo dõi chúng tôi

Facebook

Youtube

TikTok

Luận văn Thạc sĩ Y học: Kết quả điều trị bệnh nhân viêm khớp dạng thấp bằng Infliximab kết hợp Methotrexate tại Bệnh viện trung ương Thái Nguyên

Hủy cốt bào

TB sụn

TB màng Hoạt Dịch

Sưng

Hẹp khe khớp

đau

Bào mòn

SỐ KHỚP ĐAU

ĐIỂM HAQ

Bảng 3.10: Đặc điểm nồng độ Hemoglobin trung bình qua các

thời điểm nghiên cứu

3.1.6 Các chỉ số đánh giá tính an toàn của Infliximab phối hợp với

Có thể bạn quan tâm

Tài liêu mới

AI tóm tắt

Giới thiệu tài liệu

Đối tượng sử dụng

Từ khoá chính

Nội dung tóm tắt

Giới thiệu

Về chúng tôi

Việc làm

Quảng cáo

Liên hệ

Chính sách

Thoả thuận sử dụng

Chính sách bảo mật

Chính sách hoàn tiền

DMCA

Hỗ trợ

Hướng dẫn sử dụng

Đăng ký tài khoản VIP

093 303 0098

support@tailieu.vn

Phương thức thanh toán

Theo dõi chúng tôi

Facebook

Youtube

TikTok