Khóa luận cung cấp thông tin một cách toàn diện và hệ thống về các đặc điểm và xu hướng chỉ định kháng sinh trong điều trị đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính từ các nghiên cứu trên thế giới, qua đó, định hướng cho các nghiên cứu trong tương lai để làm rõ các vấn đề còn tranh cãi liên quan đến việc sử dụng kháng sinh trong quản lý đợt cấp.
TỔNG QUAN HỆ THỐNG
LỜI CẢM ƠN
Trước tiên, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc đến ThS.
Cao Thị Thu Huyền – Chuyên viên Trung tâm DI & ADR Quốc gia, người đã tận tâm
dìu dắt tôi những bước đầu tiên trên con đường nghiên cứu khoa học. Chị đã dành rất
nhiều thời gian, tâm huyết để hỗ trợ, lắng nghe, giúp tôi giải quyết từ những vấn đề nhỏ
nhất.
Tôi xin chân thành cảm ơn NCS.ThS. Nguyễn Thu Minh - Phó trưởng khoa
Dược, Bệnh viện Bạch Mai, chị đã luôn nhiệt tình chỉ bảo, hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong
suốt thời gian thực hiện nghiên cứu.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh - Giảng
viên bộ môn Dược lực, Giám đốc Trung tâm DI&ADR Quốc gia, người
thầy đã định hướng và cho tôi những lời khuyên quý báu trong suốt thời gian thực hiện
nghiên cứu.
Tôi xin tỏ lòng biết ơn tới các cán bộ của tổ Dược Lâm Sàng - Khoa Dược, Bệnh
viện Bạch Mai đã tạo điều kiện tốt nhất cho tôi hoàn thành khóa luận này.
Đồng thời, tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn tới các cán bộ Trung
tâm DI & ADR Quốc gia đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi. Nơi đây luôn tạo cho tôi
cảm giác gần gũi, thân thiện và gắn bó với tôi trong suốt thời gian thực hiện khóa
luận.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình và bạn bè tôi, những người đã
luôn ở bên, động viên và khích lệ giúp tôi vượt qua những lúc chán nản, khó khăn
trong suốt 5 năm đại học cũng như quá trình thực hiện khóa luận này.
Hà Nội, ngày 22 tháng 6 năm 2020
Sinh viên
Nguyễn Thị Diệp Anh
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ............................................................................................................... 22
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ....................................................................................... 24
1.1. Tổng quan về đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính ................................ 24
1.1.1. Định nghĩa ........................................................................................................ 24
1.1.2. Dịch tễ bệnh ..................................................................................................... 24
1.1.3. Nguyên nhân gây bệnh ..................................................................................... 25
1.1.4. Chẩn đoán và phân loại mức độ nặng .............................................................. 26
1.1.5. Quản lý và điều trị đợt cấp BPTNMT ............................................................. 27
1.2. Sử dụng kháng sinh trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính ........... 29
1.2.1. Vai trò của kháng sinh cho đợt cấp BPTNMT ................................................ 29
1.2.2. Các nghiên cứu trên thế giới về sử dụng kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT29
1.2.3. Hướng dẫn điều trị về đợt cấp BPTNMT ........................................................ 33
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 37
2.1. Đối tượng nghiên cứu ......................................................................................... 37
2.2. Nguồn dữ liệu ...................................................................................................... 37
2.3. Chiến lược tìm kiếm ........................................................................................... 37
2.4. Quy trình lựa chọn nghiên cứu ......................................................................... 38
2.4.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ......................................................................................... 38
2.4.2. Tiêu chuẩn loại trừ ........................................................................................... 38
2.5. Chỉ tiêu nghiên cứu ........................................................................................ 39
2.6. Chiết xuất và xử lý dữ liệu ............................................................................ 39
2.6.1. Chiết xuất dữ liệu ............................................................................................. 39
2.6.2. Xử lý dữ liệu .................................................................................................... 40
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................. 41
3.1. Kết quả lựa chọn nghiên cứu............................................................................. 41
3.2. Tổng quan hệ thống về đặc điểm sử dụng kháng sinh trong đợt cấp bệnh
phổi tắc nghẽn mạn tính .............................................................................................. 43
3.2.1. Đặc điểm các nghiên cứu được lựa chọn ........................................................ 43
3.2.2. Đặc điểm bệnh nhân được chỉ định kháng sinh trong các nghiên cứu ........... 28
3.2.3. Các yếu tố nguy cơ trong phân loại bệnh nhân sử dụng kháng sinh ............... 33
3.2.4. Lựa chọn kháng sinh điều trị đợt cấp BPTNMT ............................................. 37
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................................... 47
4.1. Đặc điểm của nghiên cứu trong tổng quan hệ thống ....................................... 47
4.2. Đặc điểm bệnh nhân cần chỉ định kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT ....... 48
4.2.1. Đặc điểm lâm sàng ........................................................................................... 48
4.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng .................................................................................... 50
4.2.3. Đặc điểm khác (vi sinh, tuổi, bệnh mắc kèm, thuốc dùng kèm/can thiệp) ...... 51
4.3. Các yếu tố nguy cơ trong phân loại bệnh nhân sử dụng kháng sinh ............. 52
4.3.1. Yếu tố nguy cơ gặp đợt cấp phức tạp .............................................................. 52
4.3.2. Yếu tố nguy cơ dự đoán nhiễm P.aeruginosa .................................................. 53
4.4. Lựa chọn kháng sinh chỉ định trong đợt cấp BPTNMT ................................. 54
4.4.1. Đặc điểm vi sinh của đợt cấp BPTNMT .......................................................... 54
4.4.2. Kháng sinh được chỉ định trong đợt cấp BPTNMT ......................................... 55
4.5. Sơ đồ phân tầng bệnh nhân để chỉ định kháng sinh trong đợt cấp
BPTNMT ...................................................................................................................... 56
4.6. Ưu điểm, hạn chế của đề tài ............................................................................... 60
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ..................................................................................... 62
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AECOPD Đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (Acute Exacerbation of
Chronic Obstructive Pulmonary Disease)
ATS/ERS Hiệp hội Lồng ngực Hoa Kỳ và Hội Hô hấp châu Âu (American
Thoracic Society/ European Respiratory Society)
BN Bệnh nhân
BPTNMT Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
COPD Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (Chronic Obstructive Pulmonary
Disease)
Protein phản ứng C (C-reactive protein) CRP
Tác dụng kéo dài (Extended release) ER
Nồng độ NO trong hơi thở (Fraction of exhaled NO) FENO
Thể tích thở ra gắng sức trong giây đầu tiên (Forced Expiratory FEV1
Volume in One Second)
Kháng sinh nhóm Fluoroquinolon FQ
Dung tích sống gắng sức (Force vital capacity) FVC
GOLD Chiến lược toàn cầu về bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (Global
Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)
Hướng dẫn điều trị HDĐT
Khoa hồi sức tích cực (Intensive care unit) ICU
Tác dụng nhanh (Immediated Release) IR
Đường tĩnh mạch (Intravenous) IV
Kháng sinh KS
mMRC Thang điểm đánh giá mức độ khó thở (modified Medical
Research Council)
Tụ cầu vàng kháng methicillin (Methicillin resistant S.aureus) MRSA
Nghiên cứu NC
Viện Chăm sóc sức khỏe quốc gia Anh (National Institute for NICE
Health and Care Excellence)
Procalcitonin PCT
Đường uống (Per Os) PO
Thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng (Randomized controlled RCT
trial)
Thuốc cường beta2 tác dụng ngắn (Short-acting beta2-agonists) SABA
TL Tài liệu
TMP-SMX Trimethoprim/sulfamethoxazol (co-trimoxazol)
Trung tâm DI&ADR Trung tâm Quốc gia về thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có
Quốc gia hại của thuốc
VK Vi khuẩn
Tổ chức y tế thế giới (World Health Organization) WHO
YTNC Yếu tố nguy cơ
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Quản lý đợt cấp BPTNMT của GOLD 2020………………………………..7
Bảng 1.2. Khuyến cáo về kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT của NICE ………..….15
Bảng 3.1. Đặc điểm các nghiên cứu can thiệp trong tổng quan hệ thống……………..22
Bảng 3.2. Đặc điểm các nghiên cứu quan sát trong tổng quan hệ thống………………25
Bảng 3.3. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân được chỉ định kháng sinh……………...28
Bảng 3.4. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân được chỉ định kháng sinh………….30
Bảng 3.5. Một số đặc điểm khác của bệnh nhân được chỉ định kháng sinh……………32
Bảng 3.6. Đặc điểm của bệnh nhân có nguy cơ gặp đợt cấp phức tạp………………...34
Bảng 3.7. Yếu tố nguy cơ dự đoán nhiễm P.aeruginosa……………………………....36
Bảng 3.8. Đặc điểm vi sinh của đợt cấp BPTNMT…………………………………....37
Bảng 3.9. Các kháng sinh được chỉ định trong đợt cấp BPTNMT…………………....42
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ
Hình 1.1. Hướng dẫn dùng kháng sinh cho đợt cấp BPTNMT mức độ trung bình theo
Bộ Y tế (Việt Nam) năm 2018…………………………………………………………14
Hình 1.2. Hướng dẫn dùng kháng sinh cho đợt cấp BPTNMT nhập viện theo Bộ Y tế
(Việt Nam) năm 2018…………………………………………………………………15
Hình 3.1. Quy trình lựa chọn nghiên cứu để đưa vào tổng quan hệ thống……………21
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) là bệnh lý mạn tính, tiến triển, là một
thách thức quan trọng đối với sức khỏe cộng đồng toàn cầu cũng như tại Việt Nam.
Hàng năm, trên toàn thế giới có khoảng 3 triệu người tử vong do BPTNMT và theo dự
đoán của tổ chức Y tế thế giới WHO đây cũng là nguyên nhân tử vong đứng thứ 3 trên
thế giới vào năm 2030 [121], [186]. Ngoài ra, BPTNMT cũng gây nên một gánh nặng
kinh tế nặng nề. Khi bệnh tiến triển đồng nghĩa với việc sử dụng đáng kể các nguồn lực
chăm sóc sức khỏe dẫn đến tổng chi phí chăm sóc tăng cao. Chi phí y tế liên quan đến
BPTNMT được ước tính khoảng hơn 32,1 tỷ đô la trong năm 2010 và các chi phí này
dự kiến sẽ tăng lên 49,0 tỷ đô la vào năm 2020 [59]. Với tỷ lệ hút thuốc ngày càng tăng
ở các nước đang phát triển và tình trạng già hóa dân số ở các nước thu nhập cao, tỷ lệ
mắc BPTNMT dự kiến sẽ tăng trong 40 năm tới và đến năm 2060, có thể có hơn 5,4
triệu ca tử vong hàng năm do BPTNMT và các tình trạng liên quan [185], [188].
Đợt cấp BPTNMT được coi là một biến cố quan trọng trong diễn biến tự nhiên
của bệnh. Đợt cấp BPTNMT là tình trạng hô hấp của bệnh nhân xấu đi cấp tính và đòi
hỏi phải thay đổi phác đồ điều trị hàng ngày của bệnh nhân mắc BPTNMT [66]. Đây
cũng là nguyên nhân chính khiến bệnh nhân phải nhập viện, tàn phế, tử vong và tăng
gánh nặng về kinh tế, y tế cho xã hội. Tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nhập viện do đợt cấp
lên tới 50%, đặc biệt ở những trường hợp cần hỗ trợ thở máy [74]. Hơn 50% chi phí để
điều trị BPTNMT được sử dụng để điều trị trong các đợt cấp [135]. Do đó, tối ưu hóa
điều trị trong đó có sử dụng thuốc là vô cùng quan trọng để giảm thiểu ảnh hưởng của
đợt cấp lên bệnh nhân và ngăn ngừa tái phát các đợt cấp.
Trên thế giới cũng như ở Việt Nam, phác đồ hiện tại để điều trị đợt cấp BPTNMT
chủ yếu bao gồm: thuốc giãn phế quản, glucocorticoid và kháng sinh. Các nghiên cứu
cho thấy khoảng 50-70% nguyên nhân đợt cấp BPTNMT là do nhiễm vi khuẩn [53]. Do
đó, việc điều trị bằng kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT có khả năng giúp cải thiện
triệu chứng, bảo tồn chức năng phổi và phòng ngừa biến chứng nhiễm khuẩn toàn thân
[84]. Một tổng quan hệ thống đã chỉ ra rằng kháng sinh làm giảm 77% nguy cơ tử vong,
53% nguy cơ thất bại điều trị và 44% đờm mủ ở bệnh nhân gặp đợt cấp [137]. Tuy nhiên,
chỉ định kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT vẫn còn là vấn đề được tranh luận trong
thời gian dài bởi những khó khăn trong việc xác minh đợt cấp do căn nguyên vi khuẩn.
22
Ngoài ra, việc lựa chọn kháng sinh nào, cho đối tượng bệnh nhân nào cũng đang là câu
hỏi lớn được đặt ra. Một số bằng chứng đã cho thấy việc sử dụng kháng sinh không hợp
lý có thể dẫn đến hiệu quả điều trị kém, tăng nguy cơ tái phát đợt cấp, gia tăng tình trạng
kháng thuốc của vi khuẩn và tăng chi phí điều trị [8]. Hiện nay, thay vì sử dụng cùng
một loại kháng sinh kinh nghiệm cho tất cả đợt cấp, việc phân tầng bệnh nhân có tính
đến các yếu tố nguy cơ dẫn đến hiệu quả điều trị hạn chế và khả năng nhiễm vi khuẩn
kháng thuốc để lựa chọn loại kháng sinh phù hợp với từng đối tượng bệnh nhân đang
được ủng hộ [154].
Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Tổng quan hệ thống về đặc điểm
sử dụng kháng sinh trong điểm sử dụng kháng sinh trong đợt cấp bệnh phổi tắc
nghẽn mạn tính” với mục tiêu:
Tổng quan hệ thống về các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và vi sinh định
hướng chỉ định và lựa chọn kháng sinh cho bệnh nhân trong đợt cấp BPTNMT.
Chúng tôi hy vọng đề tài này có thể cung cấp thông tin một cách toàn diện và hệ
thống về các đặc điểm và xu hướng chỉ định kháng sinh trong điều trị đợt cấp BPTNMT
từ các nghiên cứu trên thế giới, qua đó, định hướng cho các nghiên cứu trong tương lai
để làm rõ các vấn đề còn tranh cãi liên quan đến việc sử dụng kháng sinh trong quản lý
đợt cấp.
23
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
1.1.1. Định nghĩa
* Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) là bệnh hô hấp phổ biến có thể phòng
và điều trị được. Bệnh đặc trưng bởi các triệu chứng hô hấp dai dẳng và giới hạn luồng
khí, là hậu quả của những bất thường của đường thở và/hoặc phế nang thường do phơi
nhiễm với các phân tử hoặc khí độc hại, trong đó khói thuốc lá, thuốc lào là yếu tố nguy
cơ chính, ô nhiễm không khí và khói chất đốt cũng là yếu tố nguy cơ quan trọng gây
BPTNMT. Các bệnh đồng mắc và đợt kịch phát làm nặng thêm tình trạng bệnh [1].
* Đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT)
Hiện nay, có nhiều định nghĩa về đợt cấp BPTNMT. Các định nghĩa được sử
dụng phổ biến bao gồm:
Theo Anthonisen và cộng sự (1987): “Đợt cấp BPTNMT được biểu hiện bởi ba
triệu chứng chính: khó thở tăng, số lượng đờm tăng và đờm nhầy mủ” [16].
Theo Hiệp Hội Lồng ngực Hoa Kỳ và Hội Hô hấp châu Âu (American Thoracic
Society/ European Respiratory Society - ATS/ERS) (2017): “Đợt cấp BPTNMT là một
sự thay đổi cấp tính các triệu chứng cơ bản ho, khó thở và/hoặc khạc đờm ngoài những
diễn biến hàng ngày và đòi hỏi phải thay đổi trị liệu hàng ngày của bệnh nhân” [180].
Theo định nghĩa của Chiến lược toàn cầu về bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (Global
Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - GOLD) (2020): “Đợt cấp BPTNMT
là tình trạng tình trạng hô hấp của bệnh nhân xấu đi cấp tính và đòi hỏi phải thêm thuốc
điều trị” [66].
Nhìn chung, các định nghĩa về đợt cấp BPTNMT trên đều thể hiện hai đặc điểm
chính: (1) diễn biến xấu đi so với bình thường của triệu chứng BPTNMT và (2) cần có
sự thay đổi so với điều trị hàng ngày của bệnh nhân.
1.1.2. Dịch tễ bệnh
Theo một nghiên cứu tại Mỹ, đợt cấp BPTNMT là nguyên nhân dẫn đến 1,5 triệu
ca cấp cứu, 762.000 trường hợp nhập viện và 119.000 ca tử vong trong năm 2000 [104].
Tại Việt Nam, theo Ngô Quý Châu và cộng sự, tỷ lệ bệnh nhân BPTNMT điều trị nội
trú tại Trung tâm Hô hấp, Bệnh viện Bạch Mai chiếm 25,1% [1].
24
Trung bình mỗi năm một bệnh nhân BPTNMT gặp từ 0,5 đến 3,5 đợt cấp/năm
[152]. Nghiên cứu của Seemungal và cộng sự theo dõi trên 101 bệnh nhân trong 2,5 năm
cho thấy trung bình mỗi bệnh nhân gặp 2,4 [1,32 - 3,84] đợt cấp/năm với 91 bệnh nhân
gặp ít nhất một đợt cấp [150]. Ngoài ra, chưa kể đến một lượng lớn các đợt cấp (có thể
lên tới 2/3 tổng số đợt) không được ghi nhận và thống kê do chủ quan của bệnh nhân
hoặc do đợt cấp có thể tự chữa khỏi tại nhà [89], [151].
Tần suất của các đợt cấp có xu hướng tăng lên theo độ tuổi và mức độ tắc nghẽn
đường thở của bệnh nhân [50], [80], [112], [123]. Theo dõi đợt cấp của một nhóm 132
bệnh nhân trong 3 năm, Donaldson và cộng sự phát hiện bệnh nhân BPTNMT mức độ
nặng (FEV1 < 30%) thường xuyên gặp đợt cấp hơn so với bệnh nhân mức độ trung bình
(30% < FEV1 < 80%), với lần lượt 3,43 và 2,68 đợt/năm [50]. Nghiên cứu sau đó của
Hurst trên 2.138 bệnh nhân cũng khẳng định, bệnh nhân có chức năng phổi kém có nguy
cơ thường xuyên xuất hiện đợt cấp hơn [80]. Ngoài ra, trong nghiên cứu của Garcia-
Aymerich và cộng sự, bệnh nhân được theo dõi 4 năm sau lần nhập viện đầu tiên do đợt
cấp BPTNMT cũng cho kết quả tương tự với nhóm bệnh nhân có giới hạn luồng khí
nghiêm trọng phải nhập viện do đợt cấp nhiều lần nhất, ngoài ra nhóm này có tỷ lệ tử
vong cao nhất [62].
1.1.3. Nguyên nhân gây bệnh
Nguyên nhân do nhiễm trùng: Nhiễm trùng là nguyên nhân thường gặp nhất,
chiếm tới 70 - 80% nguyên nhân gây đợt cấp [1]. Nhiễm trùng trong đợt cấp BPTNMT
thường do vi khuẩn hoặc virus. Các nghiên cứu cho thấy khoảng 50 - 70% nguyên nhân
đợt cấp BPTNMT là do vi khuẩn, trong đó thường gặp nhất là Haemophilus influenzae,
Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa [21], [53],
[119], [162]. Nghiên cứu từ dữ liệu thực tế tại cộng đồng của Bathoorn và cộng sự năm
2017 trên 3.638 mẫu bệnh phẩm đờm cho thấy vi khuẩn phân lập được nhiều nhất trong
đợt cấp BPTNMT là H. influenzae, S. pneumoniae và M. catarrhalis chiếm tỷ lệ 19%.
Bên cạnh đó, 31% mẫu bệnh phẩm phát hiện được các căn nguyên khác như S. aureus,
P. aeruginosa, E. cloacae, Candida spp,…[23]
Tại Trung tâm Hô hấp - Bệnh viện Bạch Mai, kết quả nghiên cứu của Nguyễn
Hương Giang năm 2013 cho thấy tỷ lệ gặp A. baumannii chiếm 54,6% trường hợp có
kết quả cấy đờm dương tính của bệnh nhân đợt cấp BPTNMT, K. pneumoniae chiếm
22,7%, P. aeruginosa chiếm 18,2%, A. junnii chiếm 4,5% [2]. Nghiên cứu của Nguyễn
25
Mạnh Thắng năm 2017 cũng cho thấy kết quả tương tự, với tỷ lệ phân lập được các vi
khuẩn ở đờm bệnh nhân đợt cấp BPTNMT là P. aeruginosa (24,4%), H. influenzae
(21,9%), S. pneumoniae (14,6%) và A. baumanii (12,2%) [3]. Kết quả của Trần Thúy
Hường (2019) khi phân tích bệnh án của bệnh nhân điều trị đợt cấp BPTNMT tại Bệnh
viện Bạch Mai cũng ghi nhận kết quả P. aeruginosa, A. baumannii, S. maltophilia, K.
pneumoniae là các chủng vi khuẩn phân lập được nhiều nhất trong đợt cấp BPTNMT,
tuy nhiên chiếm tỷ lệ rất thấp lần lượt là 4,3%, 2,0%, 1,5% và 1,1% do chỉ có 14,5%
mẫu bệnh phẩm phân lập được vi khuẩn hoặc vi nấm [5].
Vai trò gây bệnh của các vi khuẩn không điển hình như Mycoplasma pneumoniae,
Chlamydophila pneumoniae và Legionella spp. trong đợt cấp BPTNMT hiện nay vẫn
còn nhiều tranh cãi. Nghiên cứu của Beaty và cộng sự (1991) chỉ ra Mycoplasma
pneumoniae và Legionella hầu như không phải là nguyên nhân gây đợt cấp và
Chlamydophila pneumoniae tỷ lệ phân lập được chỉ chiếm 4 – 5% [24].
Nhiễm virus đường hô hấp cũng là một trong những nguyên nhân chính gây ra
đợt cấp BPTNMT. Virus phân lập được nhiều nhất là rhinovirus và có thể phát hiện sau
một tuần khởi phát đợt cấp. Đợt cấp gây ra do virus thường có mức độ nặng hơn, thời
gian kéo dài hơn và tăng khả năng nhập viện của bệnh nhân [67].
Nguyên nhân không do nhiễm trùng: Các nguyên nhân không do nhiễm trùng
có thể gây đợt cấp BPTNMT bao gồm: ô nhiễm không khí (khói thuốc, tiếp xúc khói
bụi nghề nghiệp, ozôn…) [1]; thời gian phơi nhiễm ngắn hạn với các hạt bụi mịn đường
kính nhỏ hơn 2,5 µm có thể làm gia tăng tỷ lệ nhập viện bởi đợt cấp BPTNMT và tăng
tỷ lệ tử vong trên bệnh nhân [67]; thay đổi nhiệt độ môi trường (trong và ngoài nhà) đột
ngột; viêm có tăng bạch cầu ái toan; sử dụng thuốc điều trị không đúng, bỏ điều trị đột
ngột; dùng thuốc an thần, thuốc ngủ [1].
1.1.4. Chẩn đoán và phân loại mức độ nặng
* Chẩn đoán
Bệnh nhân đã được chẩn đoán BPTNMT và có triệu chứng đợt cấp theo tiêu
chuẩn Anthonisen (1987):
- Khó thở tăng.
- Khạc đờm tăng.
- Thay đổi màu sắc của đờm, đờm chuyển thành đờm mủ [1].
* Phân loại mức độ nặng theo tiêu chuẩn Anthonisen:
26
- Mức độ nặng (nhóm I): khó thở tăng, số lượng đờm tăng và đờm chuyển thành đờm
mủ.
- Mức độ trung bình (nhóm II): có 2 trong số 3 triệu chứng của mức độ nặng.
- Mức độ nhẹ (nhóm III): có 1 trong số triệu chứng của mức độ nặng và có các triệu
chứng khác: ho, tiếng rít, sốt không vì một nguyên nhân nào khác, có nhiễm khuẩn
đường hô hấp trên 5 ngày trước, nhịp thở, nhịp tim tăng >20% so với ban đầu [1],
[16].
* Phân loại mức độ nặng theo GOLD 2020:
- Mức độ nhẹ: điều trị bằng thuốc giãn phế quản tác dụng ngắn SABA
- Mức độ trung bình: điều trị bằng SABA kết hợp với kháng sinh và/hoặc corticoid.
- Mức độ nặng: bệnh nhân cần nhập viện hoặc phòng cấp cứu, có thể liên quan đến
suy hô hấp cấp [66].
1.1.5. Quản lý và điều trị đợt cấp BPTNMT
1.1.5.1. Mục tiêu điều trị
Theo hướng dẫn của GOLD 2020, mục tiêu điều trị đợt cấp BPTNMT bao gồm
giảm thiểu ảnh hưởng tiêu cực của đợt cấp hiện tại, đồng thời ngăn ngừa xuất hiện các
biến chứng [66]. Đây là những mục tiêu điều trị quan trọng nhất trong điều trị. Tuy
nhiên, hiện nay có những tài liệu khuyến cáo cần thiết lập những mục tiêu chi tiết hơn
do đã có những phát hiện mới về vai trò của đợt cấp đối với tiến triển của BPTNMT như
vai trò của nhiễm trùng trong đợt cấp, tỷ lệ bệnh nhân tái phát cao mặc dù đã có đáp ứng
lâm sàng ban đầu đầy đủ và vai trò của nhiễm trùng mạn tính trong sinh bệnh học của
BPTNMT. Siddiqi và cộng sự đề xuất một số mục tiêu điều trị quan trọng khác, cả về
lâm sàng và sinh học, bao gồm [160]:
− Mục tiêu lâm sàng:
+ Triệu chứng lâm sàng được giải quyết hoàn toàn
+ Ngăn ngừa tái phát
+ Kéo dài khoảng cách đến lần xuất hiện đợt cấp tiếp theo
+ Thời gian hồi phục ngắn
+ Duy trì chất lượng cuộc sống
− Mục tiêu sinh học:
+ Loại trừ vi khuẩn hoàn toàn
+ Không còn viêm đường hô hấp
27
+ Không còn viêm toàn thân
+ Phục hồi chức năng phổi về giá trị cơ sở
+ Bảo tồn chức năng phổi.
Việc loại trừ vi khuẩn hoàn toàn sau đợt cấp BPTNMT đã được nhiều nghiên cứu
chứng minh sẽ kéo dài khoảng cách mắc đợt cấp tiếp theo [39], [181], [182]. Để đạt mục
tiêu này cần điều trị kháng sinh trong thời gian dài hơn so với chỉ cần đạt mục tiêu bệnh
nhân hồi phục sau đợt cấp [38], [108]. Có những bệnh nhân hồi phục về mặt lâm sàng
dù vẫn còn vi khuẩn cư trú trong đường hô hấp. Ngược lại, nếu điều trị để bệnh nhân
sạch khuẩn thì thời gian cần thiết để vi khuẩn nhân lên vượt ngưỡng sẽ lâu hơn, từ đó
khoảng cách giữa các đợt cấp sẽ kéo dài hơn [27].
1.1.5.2. Điều trị đợt cấp BPTNMT
Bảng 1.1. Quản lý đợt cấp BPTNMT của GOLD 2020 [66]
Là thuốc giãn phế quản ban đầu trong điều trị đợt cấp
SABA dạng hít Thuốc kháng cholinergic tác dụng ngắn
Corticoid toàn thân
Giúp cải thiện chức năng phổi (FEV1), oxy hóa, rút ngắn thời gian hồi phục và thời gian nằm viện. Thời gian điều trị không nên quá 5 – 7 ngày
Kháng sinh
Có thể rút ngắn thời gian hồi phục, giảm nguy cơ tái phát sớm, thất bại điều trị và thời gian nằm viện. Thời gian điều trị nên từ 5 - 7 ngày
Methylxathin
Không khuyến cáo do tăng tác dụng không mong muốn
Thở máy không xâm lấn
Là chế độ thông khí đầu tiên cần sử dụng ở bệnh nhân đợt cấp BPTNMT có suy hô hấp khi không có chống chỉ định, giúp cải thiện trao đổi khí, giảm nhu cầu đặt nội khí quản, thời gian nằm viện và cải thiện khả năng sống sót
Dựa vào mức độ nặng của đợt cấp BPTNMT hoặc mức độ nặng của các bệnh lý
nền, bệnh nhân có thể được quản lý bệnh tại nhà hoặc cần nhập viện. Các đợt cấp
BPTNMT nhẹ và trung bình có thể được kiểm soát ở bệnh nhân ngoại trú, trong khi đó
các đợt cấp nặng phải được quản lý tại bệnh viện hoặc khoa cấp cứu. Đối với những
bệnh nhân mắc bệnh lý nghiêm trọng (như suy tim, rối loạn nhịp tim,…), suy hô hấp
cấp tính, hỗ trợ tại nhà không đủ và những người thất bại trong điều trị ban đầu cũng
nên được quản lý nội trú. Ngoài ra, những bệnh nhân có thay đổi trạng thái tâm thần;
huyết động không ổn định; hoặc đang bị khó thở nặng, thiếu oxy kéo dài, và/hoặc nhiễm
toan hô hấp nặng mặc dù đã được điều trị ban đầu bằng oxy bổ sung và thở máy không
xâm lấn nên xem xét điều trị tại khoa hồi sức tích cực. Mức độ nghiêm trọng của bệnh
nhân nhập viện nên được đánh giá dựa trên các dấu hiệu lâm sàng [66].
28
Điều trị tiêu chuẩn cho đợt cấp BPTNMT bao gồm: thuốc giãn phế quản (SABA,
thuốc kháng cholinergic), corticoid và kháng sinh [1], [66], [155], [166]. Liệu pháp oxy
cũng nên được sử dụng để duy trì SpO2 ở mức 88-92% [66]. Những khuyến cáo chính
trong quản lý đợt cấp BPTNMT của GOLD 2020 được trình bày trong bảng 1.1.
1.2. Sử dụng kháng sinh trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính
1.2.1. Vai trò của kháng sinh cho đợt cấp BPTNMT
Việc kê đơn kháng sinh để điều trị đợt cấp BPTNMT đã và đang tiếp tục gây
tranh cãi [88]. Tranh luận này chủ yếu dựa trên dữ liệu cho thấy rằng khoảng một nửa
số đợt cấp có nguồn gốc từ vi khuẩn, còn lại do các nguyên nhân khác bao gồm nhiễm
virus, các yếu tố kích thích từ môi trường [130], [153], [155]. So với giai đoạn ổn định,
trong đợt cấp, tỷ lệ bệnh nhân cấy đờm dương tính cao hơn nhiều, thêm vào đó là sự
tăng lên đáng kể của lượng vi khuẩn trong đường thở [119]. Điều trị bằng kháng sinh
thích hợp làm giảm đáng kể tải lượng vi khuẩn, từ đó giảm thất bại điều trị và giảm nguy
cơ tiến triển thành nhiễm trùng nặng hơn như viêm phổi [97], [124].
Các nghiên cứu cũ không tìm thấy sự khác biệt giữa tỷ lệ vi khuẩn phân lập trong
đờm trong BPTNMT ở giai đoạn ổn định và đợt cấp [73]. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu
gần đây đã tìm thấy mối liên quan giữa đợt cấp và vi khuẩn phân lập được [157]. Ngoài
ra, hiệu quả trong giảm tần suất đợt cấp được báo cáo của việc điều trị bằng kháng sinh
macrolid dài ngày có thể gợi ý rằng vi khuẩn có liên quan đến việc gây ra các đợt cấp
mặc dù đây còn là vấn đề gây tranh cãi [11].
Nghiên cứu thuần tập được thực hiện bởi nhóm nghiên cứu của Rothberg trên
84621 bệnh nhân đợt cấp nhập viện đã cho thấy hiệu quả vượt trội của việc sử dụng
kháng sinh sớm, làm giảm đáng kể tỉ lệ tái nhập viện, thất bại điều trị, tử vong, thở máy
sau ngày 2 so với không dùng kháng sinh hoặc dùng kháng sinh muộn [142]. Tổng quan
hệ thống và phân tích gộp của Dobler và cộng sự được thực hiện vào năm 2019 cũng
cho thấy hiệu quả của kháng sinh qua việc giải quyết các triệu chứng của đợt cấp khi kết
thúc điều trị và giảm thất bại điều trị ở cả bệnh nhân nội trú, ngoại trú, không phụ thuộc
vào mức độ nặng của đợt cấp [49].
1.2.2. Các nghiên cứu trên thế giới về sử dụng kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT
1.2.2.1. Đối tượng bệnh nhân cần chỉ định kháng sinh
Những năm gần đây, đề kháng kháng sinh đã trở thành một vấn đề sức khỏe cộng
đồng đáng quan ngại trên thế giới và cần có những nỗ lực quốc tế để hạn chế tối đa mối
29
hiểm họa này. Lạm dụng kháng sinh và sử dụng kháng sinh không phù hợp được ghi
nhận là nguyên nhân chính của tình trạng kháng thuốc [68]. Do đó, việc xác định các
đặc điểm của bệnh nhân đợt cấp BPTNMT có thể hưởng lợi từ kháng sinh cũng như
những đối tượng không cần dùng kháng sinh mà vẫn đảm bảo hiệu quả điều trị là vô
cùng quan trọng.
Một tổng quan hệ thống và phân tích gộp do nhóm nghiên cứu của Vollenweider
thực hiện năm 2018 đã tổng hợp 19 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng để đánh giá
hiệu quả của kháng sinh trong điều trị đợt cấp BPTNMT. Kết quả nghiên cứu này cho
thấy kháng sinh mang lại lợi ích lớn cho những bệnh nhân nhập ICU, nhưng hiệu quả
của kháng sinh còn chưa cao trên bệnh nhân điều trị ngoại trú và nội trú, và không thấy
khác biệt trên tỷ lệ tử vong, thời gian nằm viện so với không sử dụng kháng sinh. Từ
những kết quả này, nhóm nghiên cứu đã đề xuất cần phải phân tích về các dấu hiệu lâm
sàng và dấu ấn sinh học để xác định bệnh nhân nào được hưởng lợi từ kháng sinh, bệnh
nhân nào có khả năng gặp phải các vấn đề liên quan đến kháng sinh (tác dụng không
mong muốn, giá thành cao và nguy cơ kháng thuốc) thì nên tránh chỉ định [178].
Năm 2010, Daniels và cộng sự tiến hành một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối
chứng đánh giá hiệu quả của doxycyclin cùng với corticoid toàn thân so với nhóm
placebo trong điều trị đợt cấp BPTNMT cần nhập viện [43]. Kết quả nghiên cứu này
cho thấy tỷ lệ thành công trên lâm sàng vào ngày 30 ở nhóm bệnh nhân được điều trị
bằng doxycyclin không vượt trội so với nhóm placebo, tuy nhiên kháng sinh vẫn cho
thấy hiệu quả vượt trội (về điều trị khỏi, thành công trên lâm sàng, cải thiện triệu chứng,
khả năng diệt khuẩn) vào ngày 10 và ở nhóm bệnh nhân có nồng độ CRP ≥ 50mg/L vào
ngày 30 [43]. Những kết quả hạn chế này của doxycyclin được quan sát vào ngày 30 có
thể được giải thích bằng hoạt phổ của kháng sinh chưa phù hợp và mô hình kháng thuốc
tại địa phương, cần xác định rõ nhóm bệnh nhân được hưởng lợi từ kháng sinh [43].
Trong trường hợp bệnh nhân gặp đợt cấp nhẹ đến trung bình, việc không có đờm
và nồng độ CRP huyết thanh thấp có liên quan đến tỷ lệ thành công trên lâm sàng cao
mà không cần dùng kháng sinh [116]. Một nghiên cứu khác ở bệnh nhân đợt cấp nhập
viện đã báo cáo kết quả ngắn hạn và dài hạn tương tự nhau ở nhóm bệnh nhân có đờm
mủ được điều trị bằng kháng sinh so với bệnh nhân không có đờm mủ không điều trị
bằng kháng sinh. Những dữ liệu này cho thấy, các bác sĩ lâm sàng có thể sử dụng dấu
hiệu lâm sàng về màu sắc đờm để quyết định kê đơn kháng sinh [163].
30
Các tài liệu gần đây về procalcitonin (PCT) đã cho thấy những kết quả tích cực
theo đó PCT đặc hiệu hơn cho nhiễm khuẩn và làm giảm việc kê đơn kháng sinh trong
đợt cấp mà không ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị [36], [41], [106], [148], [149], [168].
Hướng dẫn điều trị của GOLD đã đề nghị xem xét sử dụng xét nghiệm nồng độ PCT
huyết thanh để chỉ định kháng sinh vì các nghiên cứu đã cho thấy lợi ích khi dùng dấu
ấn sinh học này [66].
CRP không đặc hiệu cho nhiễm khuẩn và lợi ích khi định hướng chỉ định kháng
sinh còn gây tranh cãi. Các nghiên cứu trước đây về CRP đã đưa ra những phát hiện
mâu thuẫn [127], [171]. Tuy nhiên, một số thử nghiệm ngẫu nhiên gần đây đã cho thấy
chỉ định kháng sinh cho bệnh nhân đợt cấp điều trị ngoại trú dựa vào nồng độ CRP huyết
thanh làm giảm kê đơn kháng sinh mà không ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị [134],
[169]. Những kết quả này cho thấy cần phải nghiên cứu sâu hơn trước khi đưa ra khuyến
cáo sử dụng phương pháp này.
1.2.2.2. Lựa chọn kháng sinh
Sau khi xác định được đối tượng bệnh nhân cần điều trị kháng sinh, việc lựa chọn
kháng sinh theo kinh nghiệm cần được cân nhắc. Tỷ lệ tái phát đợt cấp được báo cáo
trên bệnh nhân mắc đợt cấp BPTNMT dao động từ 17% đến 32% và khác nhau tùy theo
kháng sinh được chỉ định [8], [117]. Một nghiên cứu đa trung tâm so sánh moxifloxacin
với amoxicillin/clavulanat được sử dụng ở bệnh nhân BPTNMT trung bình đến nặng
(FEV1 trung bình (%) = 39%) cho kết quả nhóm dùng moxifloxacin có tỷ lệ thất bại
trên lâm sàng thấp hơn đáng kể và khả năng diệt khuẩn tốt hơn amoxicillin/clavulanat
[182]. Những kết quả này cho thấy, ở đợt cấp nhiễm khuẩn, đặc biệt ở những bệnh nhân
nặng, việc lựa chọn kháng sinh có thể dẫn đến những kết quả khác nhau, ủng hộ cho
việc lựa chọn kháng sinh dựa vào mô hình kháng thuốc của địa phương và tình trạng
bệnh nhân.
Vẫn còn nhiều bàn luận xoay quanh vấn đề lựa chọn kháng sinh, đặc biệt là điều
trị kinh nghiệm ban đầu trong đợt cấp BPTNMT. Cách tiếp cận truyền trống vẫn được
một số chuyên gia ưa chuộng là sử dụng kháng sinh phổ hẹp đầu tiên (amoxicillin,
ampicillin, cotrimoxazol, doxycyclin), với các kháng sinh phổ rộng hơn (cephalosporin,
macroclid, amoxicillin/clavulanat, fluoroquinolon) chỉ được sử dụng khi thất bại điều
trị. Một phân tích gộp gồm 12 RCT so sánh các kháng sinh ưu tiên (phổ hẹp) với kháng
sinh phổ rộng hơn trên 2261 bệnh nhân gặp đợt cấp cho thấy kháng sinh ưu tiên có liên
31
quan đến điều trị thành công thấp hơn kháng sinh phổ rộng [47]. Mặc dù chỉ định kháng
sinh phổ rộng sẽ cho kết quả lâm sàng tốt hơn và loại bỏ vi khuẩn tối ưu hơn, nhưng
việc lạm dụng kháng sinh phổ rộng sẽ làm tăng nguy cơ kháng kháng sinh, nguy cơ gặp
tác dụng không mong muốn và tăng chi phí điều trị. Do đó, việc phân tầng bệnh nhân
để lựa chọn kháng sinh phù hợp là thực sự cần thiết [81].
Phương pháp phân tầng nguy cơ để xác định loại kháng sinh chỉ định cho từng
đối tượng bệnh nhân đã và đang được ủng hộ [158]. Những người có nguy cơ tiên lượng
xấu (thất bại điều trị, tái phát sớm, nhập viện và tử vong) sẽ được hưởng lợi từ liệu pháp
kháng sinh tích cực từ sớm. Việc trì hoãn sử dụng kháng sinh thích hợp cho bệnh nhân
đợt cấp có thể dẫn đến tăng nhập viện, tái phát sớm và thất bại trên lâm sàng [160].
1.2.2.3. Các yếu tố nguy cơ trong phân tầng bệnh nhân sử dụng kháng sinh
Công nghệ hiện tại chưa cho phép chẩn đoán nhanh nguyên nhân chính xác của
nhiều bệnh nhiễm trùng. Do đó, phân tầng nguy cơ để quyết định theo kinh nghiệm xem
bệnh nhân nào cần điều trị bằng kháng sinh và sử dụng loại kháng sinh nào đã và đang
được ủng hộ trong nhiều bệnh lý như viêm phổi, viêm tai giữa cấp tính, nhiễm trùng
đường tiết niệu. Trong đợt cấp BPTNMT, phương pháp phân tầng bệnh nhân dựa vào
các yếu tố nguy cơ liên quan bắt đầu được quan tâm, nghiên cứu và hứa hẹn nhiều tiêm
năng trong tối ưu hóa sử dụng kháng sinh. Có hai loại nguy cơ liên quan đến chỉ định
kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT đang được nhiều nghiên cứu, y văn đề cập là yếu tố
nguy cơ tiên lượng kết quả điều trị kém và yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn kháng thuốc
[159].
Một số nghiên cứu đã xác định các yếu tố nguy cơ tiên lượng kết quả điều trị kém
là thất bại điều trị, biến chứng hoặc tái phát sớm. Trên cơ sở những yếu tố nguy cơ này,
tình trạng đợt cấp ở bệnh nhân có thể được đánh giá và phân loại theo đợt cấp phức tạp
hoặc đợt cấp không phức tạp. Trong nghiên cứu của Kahn và cộng sự, bệnh nhân gặp
đợt cấp phức tạp khi có một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ sau: FEV1 dự đoán <50%, có
≥4 đợt cấp/năm trước, có bệnh mắc kèm nặng (bệnh gan, thận mạn, đái tháo đường, suy
tim sung huyết); đợt cấp không phức tạp khi không có các yếu tố trên [83]. Trong nghiên
cứu được thực hiện bởi nhóm nghiên cứu của Roche, áp dụng hướng dẫn điều trị của
Pháp, yếu tố nguy cơ gặp đợt cấp phức tạp bao gồm: có ≥4 đợt cấp/năm, COPD nặng
(FEV1 <30%, PaCO2 <60mmHg), có bệnh mắc kèm, dùng corticoid kéo dài [139]. Ở
32
những bệnh nhân này, tỷ lệ thất bại điều trị hoặc tái phát rất cao và thường được nhận
kháng sinh phổ rộng hơn nhóm đợt cấp không phức tạp.
Trong số những bệnh nhân gặp đợt cấp phức tạp, nhóm nghi nhiễm P.aeruginosa
cũng cần được xác định. Những yếu tố nguy cơ nhiễm P.aeruginosa được nhiều nghiên
cứu chứng minh gồm: FEV1 < 35% [12], [99]; tiền sử sử dụng corticosteroid toàn thân
[99], [118]; tiền sử sử dụng kháng sinh trong vòng 3 tháng trước đó [99], [118]; đã từng
phân lập được P. aeruginosa trước đó [1], [63]; đã từng nhập viện trong năm trước [1],
[63]. Một mô hình dự đoán được xây dựng bởi Lode chỉ ra, nếu bệnh nhân không có cả
3 yếu tố: FEV1< 35%, tiền sử dùng corticoid toàn thân và tiền sử dùng kháng sinh 3
tháng trước đó thì khả năng bệnh nhân không có nguy cơ nhiễm P.aeruginosa lên đến
89% [99]. Phân tích đa biến trong nghiên cứu của Monso và cộng sự cũng phát hiện
nguy cơ nhiễm P. aeruginosa của bệnh nhân có tiền sử dùng kháng sinh trong vòng 3
tháng tăng gấp 6 lần so với bệnh nhân không có yếu tố tiền sử này (OR=6,06; 95%CI:
1,29 - 28,44), ngược lại, tiêm phòng vaccin cúm lại là một yếu tố bảo vệ (OR = 0,15
95%CI; 0,03-0,67) [118]. Các yếu tố khác như đã từng phân lập được P. aeruginosa
trước đó hoặc đã từng nhập viện trong năm trước cũng được Garcia-Vidal chứng minh
làm tăng nguy cơ nhiễm P.aeruginosa với OR lần lượt là 23,1 (95%CI: 5,7-94,3) và
1,65 (95%CI: 1,13-2,43) [63].
Nguy cơ nhiễm vi khuẩn kháng thuốc (ngoài nguy cơ mắc P.aeruginosa) được
dự đoán tốt nhất khi bệnh nhân sử dụng kháng sinh trong vòng 3 tháng gần đây bởi bất
kỳ lý do nào. Khi đó, cần chỉ định kháng sinh khác nhóm với thuốc đã sử dụng [45].
1.2.3. Hướng dẫn điều trị về đợt cấp BPTNMT
Các tổ chức quốc tế khác nhau như GOLD, ATS/ERS, Viện Chăm sóc sức khỏe
quốc gia Anh (NICE) đã biên soạn các hướng dẫn điều trị trong đó đều đề cập đến vấn
đề sử dụng kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT [66], [122], [180]. Tại Việt Nam, năm
2018, Bộ Y tế cũng đã ban hành Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị BPTNMT [1]. Ngoài
ra, các tổ chức ở nhiều quốc gia cũng quan tâm và có hướng dẫn điều trị riêng để phù
hợp với đặc điểm dịch tễ tại nước mình [7], [93], [167], [187].
1.2.3.1. Đối tượng bệnh nhân cần chỉ định kháng sinh
Các hướng dẫn hiện tại không khuyến khích sử dụng kháng sinh cho tất cả đợt
cấp nhưng đa số đều thống nhất khuyến cáo sử dụng kháng sinh khi bệnh nhân có tăng
tiết đờm mủ, đợt cấp mức độ trung bình và nặng theo thang điểm của Anthonisen (có ít
33
nhất 2 trong 3 triệu chứng chính: tăng khó thở, tăng tiết đờm, tăng đờm mủ) hoặc bệnh
nhân suy hô hấp cần thở máy (xâm lấn hoặc không xâm lấn) [1], [66], [93], [167], [180],
[187]. Riêng Hướng dẫn NICE 2018 khuyến cáo thêm điều trị kháng sinh cần cân nhắc
các yếu tố bệnh: mức độ nặng của triệu chứng, tiền sử gặp đợt cấp và nhập viện, nguy
cơ gặp biến chứng, kết quả vi sinh trước đó và tiền sử sử dụng kháng sinh nhiều lần
[122].
Tuy nhiên, theo GOLD 2020, việc sử dụng kháng sinh trong đợt cấp vẫn còn gây
tranh cãi do các nghiên cứu chưa loại trừ được viêm phế quản (cấp và mạn tính), không
có nhóm đối chứng hoặc không có xét nghiệm chụp X-quang để loại trừ viêm phổi [66].
Hướng dẫn của ERS/ATS 2017 cũng đã chỉ ra những điểm còn bất đồng liên quan đến
quyết định sử dụng kháng sinh ở bệnh nhân BPTNMT ngoại trú [180]. Việc sử dụng
kháng sinh ở bệnh nhân đợt cấp BPTNMT ngoại trú giúp làm giảm tỷ lệ thất bại điều trị
và chậm xuất hiện đợt cấp tiếp theo. Tuy nhiên, một nghiên cứu đã cho thấy tỷ lệ bệnh
nhân điều trị placebo không gặp thất bại điều trị là 58%. Điều này gợi ý rằng không phải
tất cả đợt cấp đều cần được chỉ định kháng sinh. Các chỉ số sinh học liên quan đến nhiễm
khuẩn có thể cho phép ra quyết định chính xác hơn [116], [180], Vì vậy, cần thực hiện
thêm các nghiên cứu khác để xác định nhóm bệnh nhân cần điều trị kháng sinh. Hiện tại
chưa có các bằng chứng chất lượng cao nào hỗ trợ các hướng dẫn này cho điều trị triệu
chứng hoặc phân tầng nguy cơ dùng kháng sinh. Ngoài ra, việc quyết định chỉ định
kháng sinh chỉ dựa vào triệu chứng lâm sàng vẫn cần được cân nhắc do không phải lúc
nào cũng có thể được quan sát được tình trạng đờm và những mô tả của bệnh nhân có
thể không chính xác.
1.2.3.2. Lựa chọn kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT
Các hướng dẫn điều trị đều khuyến cáo lựa chọn kháng sinh cần cân nhắc đến mô
hình dịch tễ tại địa phương, ưu tiên sử dụng kháng sinh đường uống trừ khi bệnh nhân
không thể uống thuốc hoặc đợt cấp nghiêm trọng cần dùng kháng sinh đường tiêm. Thời
gian điều trị kháng sinh cũng tương đối đồng nhất giữa các hướng dẫn là khoảng 5 ngày
[1], [7], [66], [93], [122], [180], [187].
Nhiều hướng dẫn chưa có khuyến cáo chi tiết về lựa chọn kháng sinh cho đợt cấp,
đồng thời chưa chú ý đến lựa chọn kháng sinh căn cứ theo mức độ nặng của đợt cấp và
tình trạng bệnh nhân [7], [66], [180], [187]. GOLD phân loại bệnh nhân thành 3 nhóm
theo 3 mức độ nhẹ, trung bình và nặng nhưng việc khuyến cáo sử dụng kháng sinh không
34
dựa vào phân loại này mà chỉ đưa ra khuyến cáo chung cho tất cả đối tượng bệnh nhân
đợt cấp là dùng aminopenicillin/clavulanat, macrolid hoặc tetracyclin [66]. ATS/ERS
2017 cũng không đưa khuyến cáo về lựa chọn kháng sinh, liều dùng, đường dùng cụ thể
[180].
Tuy nhiên, một số hướng dẫn điều trị đã quan tâm đến việc phân tầng bệnh nhân
để chỉ định kháng sinh dựa vào mức độ nặng của đợt cấp, nguy cơ biến chứng, thất bại
điều trị, nhiễm vi khuẩn kháng thuốc và lựa chọn kháng sinh phù hợp cho từng đối tượng
[1], [122]. Hướng dẫn điều trị của Bộ Y tế 2018 đã phân tầng bệnh nhân theo nguy cơ
biến chứng và yếu tố nguy cơ nhiễm P.aeruginosa để lựa chọn kháng sinh [1]. Trong
khi đó, NICE lại có cách phân tầng khác dựa trên yếu tố nguy cơ thất bại điều trị, tình
trạng bệnh và đáp ứng của bệnh nhân với điều trị kháng sinh [122].
Hình 1.1. Hướng dẫn dùng kháng sinh cho đợt cấp BPTNMT mức độ trung bình
theo Bộ Y tế (Việt Nam) năm 2018 [1]
35
Hình 1.2. Hướng dẫn dùng kháng sinh cho đợt cấp BPTNMT nhập viện
Chú thích: Carbapenem nhóm 1 (etarpenem) dùng cho nhiễm khuẩn không do Pseudomonas. Nếu không
loại trừ Pseudomonas thì nên dùng carbapenem nhóm 2 (imipenem, meropenem)
theo Bộ Y tế (Việt Nam) năm 2018 [1]
Bảng 1.2. Khuyến cáo về kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT của NICE [122]
Amoxicilin
500 mg, 3 lần/ngày x 5 ngày
Doxycyclin
200 mg ngày đầu, sau đó 100 mg 1 lần/ngày x 5 ngày
Clarithromycin
500 mg, 2 lần/ngày x 5 ngày
Như trên
Sử dụng kháng sinh khác trong số các lựa chọn đầu tay trên
Amoxicilin/acid clavulanic
500/125 mg 3 lần/ngày x 5 ngày
Levofloxacin
500 mg 1 lần/ngày x 5 ngày
Co-trimoxazol
960 mg 2 lần/ngày x 5 ngày
500 mg 3 lần/ngày
Amoxicilin/acid clavulanic
1,2 g 3 lần/ngày
Clarithromycin
500 mg 2 lần/ngày
Co-trimoxazol
960 mg 2 lần/ngày
Piperacilin/tazobactam
4,5 g 3 lần/ngày
Dựa trên kháng sinh đồ hoặc hội chẩn chuyên gia vi sinh.
Ghi chú: 1 Bệnh nhân có nguy cơ thất bại điều trị cao: tiền sử sử dụng kháng sinh nhiều lần, tiền sử trước đó/ hiện tại mắc vi khuẩn kháng thuốc, hoặc nguy cơ cao có biến chứng.
36
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Các dữ liệu về đặc điểm sử dụng kháng sinh để điều trị đợt cấp BPTNMT trong
các nghiên cứu, bao gồm dữ liệu về đặc điểm (lâm sàng, cận lâm sàng, vi sinh, tuổi, tiền
sử, bệnh mắc kèm, thuốc dùng kèm/can thiệp) của bệnh nhân được chỉ định kháng sinh,
các yếu tố nguy cơ giúp phân nhóm bệnh nhân để chỉ định kháng sinh cho phù hợp, các
kháng sinh được lựa chọn chỉ định cho đợt cấp.
2.2. Nguồn dữ liệu
Cơ sở dữ liệu Pubmed (bao gồm toàn bộ dữ liệu từ tháng 11/2019 trở về trước)
2.3. Chiến lược tìm kiếm
Nhóm nghiên cứu sử dụng bộ câu hỏi PICO để xác định các từ khóa của câu
lệnh tìm kiếm:
P (population/bệnh nhân): AECOPD
I (intervention/phác đồ điều trị): Antibiotic
C (comparison/phác đồ đối chứng): không có
O (outcome/ kết quả đầu ra): Stratification, characteristic, risk factor.
Từ các từ khóa tìm được, câu lệnh được xác định thông qua hai chiến lược
tìm kiếm dựa theo hệ thống MeSH (Medical Subject Headings) và tìm kiếm dựa trên
từ ngữ trong bài (textword). Việc kết hợp hai phương pháp trên làm tăng độ nhạy
và độ chính xác cho kết quả tìm kiếm cuối cùng [82].
Xác định các từ khóa cho câu hỏi nghiên cứu trên: AECOPD, COPD, Chronic
Bronchitis, Exacerbation, Antibiotic, Stratification, Characteristic, Risk factor. Với mỗi
từ khóa trên, tiếp tục tìm các subject headings và textwords (từ đồng nghĩa) được trình
bày trong Phụ lục 1.
Nối các subject headings và textword của mỗi từ khóa bằng toán tử “OR”.
- Cú pháp (1) cho P (population/bệnh nhân): AECOPD được xây dựng như sau:
Nối cụm subject headings và textword của các từ khóa COPD, Chronic Bronchitis với
nhau bằng toán tử “OR” sau đó nối với cụm của từ khóa Exacerbation bằng toán tử
“AND”. Cuối cùng, tất cả cụm trên được nối với cụm subject headings và textword của
từ khóa AECOPD bằng toán tử “OR”.
- Cú pháp (2) cho I (intervention/can thiệp): Antibiotic là cụm subject headings và
textword của từ khóa Antibiotic được nối với nhau bằng toán tử “OR”
37
- Cú pháp (3) cho O (Outcome/dữ liệu đầu ra): Stratification, Characteristic, Risk
factor được xây dựng như sau: Nối tất cả cụm subject headings và textword của 3 từ
khóa trên với nhau bằng toán tử “OR”
Cuối cùng, nối 3 cú pháp (1), (2) và (3) với nhau bằng toán tử “AND” thu được
câu lệnh để đưa vào ô tìm kiếm trong cơ sở dữ liệu Pubmed. Thời điểm tìm kiếm trên
cơ sở dữ liệu Pubmed vào tháng 11/2019.
2.4. Quy trình lựa chọn nghiên cứu
Quá trình lựa chọn nghiên cứu được thực hiện bởi hai thành viên trong nhóm
nghiên cứu. Mỗi thành viên sẽ làm việc một cách độc lập để lựa chọn các nghiên cứu,
việc đánh giá được dựa trên các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ đã được thống
nhất từ trước. Sau quá trình đọc tiêu đề và tóm tắt kết thúc, hai thành viên của nhóm
nghiên cứu sẽ thống nhất chọn lựa các tóm tắt nghiên cứu để tiếp tục đọc bản đầy đủ
(dựa trên khả năng cho phép của nguồn thông tin mà nhóm có thể tham khảo). Với các
lựa chọn không thống nhất, ý kiến của một thành viên thứ ba sẽ được tham khảo để đưa
ra quyết định.
2.4.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
- Nghiên cứu về kháng sinh điều trị đợt cấp BPTNMT.
- Đối tượng tham gia nghiên cứu là bệnh nhân được chẩn đoán bệnh chính là
BPTNMT và được sử dụng kháng sinh để điều trị đợt cấp hoặc một trong số đối
tượng tham gia nghiên cứu có bệnh nhân đợt cấp BPTNMT và có nội dung đánh giá
riêng cho nhóm bệnh nhân này.
- Nghiên cứu có nội dung đề cập đến đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, vi sinh, bệnh
mắc kèm, tiền sử, liệu pháp điều trị của bệnh nhân và các YTNC liên quan đến chỉ
định kháng sinh điều trị đợt cấp BPTNMT.
- Lấy được bản đầy đủ (fulltext).
- Ngôn ngữ: Tiếng Anh.
2.4.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Các nghiên cứu về sử dụng kháng sinh trước nhập viện
- Các nghiên cứu về sử dụng kháng sinh dự phòng đợt cấp
- Không phải tài liệu cấp 1
- Các báo cáo ca đơn lẻ/chuỗi
- Nghiên cứu in vitro, nghiên cứu trên động vật
38
- Nghiên cứu trùng lặp, protocol của các bài đã chọn.
2.5. Chỉ tiêu nghiên cứu
Đặc điểm bệnh nhân cần chỉ định kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT:
Lâm sàng: triệu chứng (tình trạng đờm, ho, khó thở, sốt), mức độ nặng (phân loại
theo Anthonisen).
Cận lâm sàng: Chức năng hô hấp, nồng độ PCT, CRP huyết thanh, kết quả chụp X-
quang ngực, số lượng bạch cầu trung tính, nồng độ bạch cầu ái toan, nồng độ NO
trong hơi thở, nồng độ H2S trong máu, điểm BAP-65
Vi sinh: các vi khuẩn, vi khuẩn kháng thuốc thường gặp trong đợt cấp
Đặc điểm khác:
- Độ tuổi
- Tiền sử: đợt cấp, sử dụng thuốc, hút thuốc, can thiệp
- Bệnh mắc kèm
- Liệu pháp điều trị khác ngoài kháng sinh:
+ Can thiệp: liệu pháp oxy, đặt nội khí quản, thở máy
+ Thuốc dùng đồng thời
Các yếu tố nguy cơ giúp phân tầng bệnh nhân:
- Đặc điểm của bệnh nhân có nguy cơ gặp đợt cấp phức tạp
- Yếu tố nguy cơ dự đoán nhiễm P.aeruginosa
Đặc điểm kháng sinh lựa chọn cho từng nhóm đối tượng bệnh nhân:
Phân nhóm dược lý, hoạt chất
Cách dùng (đường dùng, liều lượng, thời gian sử dụng)
Hiệu quả lâm sàng, hiệu quả vi sinh của phác đồ kháng sinh được chỉ định
2.6. Chiết xuất và xử lý dữ liệu
2.6.1. Chiết xuất dữ liệu
Một mẫu chiết xuất dữ liệu được xây dựng để ghi nhận tối đa thông tin phù hợp
với các chỉ tiêu nghiên cứu. Mẫu thu dữ liệu được trình bày ở Phụ lục 2. Mẫu này sẽ
được trao đổi và thống nhất giữa các thành viên trong nhóm nghiên cứu. Nội dung được
ghi nhận bao gồm: thông tin về nghiên cứu, thông tin về bệnh nhân, thông tin về kháng
sinh điều trị đợt cấp BPTNMT.
- Thông tin về nghiên cứu gồm có: tên tác giả chính, tên tạp chí, trang, năm xuất bản,
địa điểm nghiên cứu, cỡ mẫu, loại hình nghiên cứu, thời gian tiến hành nghiên cứu,
39
đặc điểm đối tượng tham gia nghiên cứu (tuổi, giới tính, hút thuốc, FEV1 dự đoán),
thời gian theo dõi, can thiệp của nghiên cứu (đối với nghiên cứu can thiệp).
- Thông tin về bệnh nhân gồm có: đặc điểm bệnh nhân (lâm sàng, cận lâm sàng, vi
sinh, tuổi, bệnh mắc kèm, tiền sử, thuốc dùng kèm/can thiệp) cần chỉ định kháng
sinh trong các nghiên cứu; các yếu tố nguy cơ giúp phân tầng bệnh nhân (đặc điểm
bệnh nhân có nguy cơ gặp đợt cấp phức tạp, yếu tố nguy cơ dự đoán nhiễm
P.aeruginosa).
- Thông tin về kháng sinh gồm có: tên hoạt chất/nhóm dược lý, cách dùng (liều dùng,
đường dùng, thời gian dùng), hiệu quả lâm sàng/vi sinh của kháng sinh.
2.6.2. Xử lý dữ liệu
Sau khi thông tin từ các nghiên cứu được thu thập trên mẫu giấy, phần mềm
Microsoft Excel 2013 được sử dụng để nhập dữ liệu chiết được và sắp xếp vào các bảng
kết quả phù hợp. Trong các bảng kết quả, dữ liệu được trình bày dưới nhiều dạng như
số lượng, tỷ lệ phần trăm (%), trung bình ± SD (độ lệch chuẩn) hoặc trung vị [khoảng tứ
phân vị].
40
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Kết quả lựa chọn nghiên cứu
Kết quả quá trình tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu để đưa vào tổng quan hệ thống
được trình bày ở sơ đồ theo hình 3.1.
Sau khi tìm kiếm trên cơ sở dữ liệu Pubmed, nhóm nghiên cứu thu được 895 bài
báo. Khi đã khảo sát tiêu đề và tóm tắt của 895 bài, 405 bài báo thỏa mãn tiêu chuẩn
được lựa chọn. Có 490 bài báo bị loại (mỗi bài có thể bị loại do nhiều hơn một tiêu
chuẩn) bao gồm: 45 bài không phải là nghiên cứu về đợt cấp BPTNMT hoặc lựa chọn
bệnh nhân không được chẩn đoán mắc bệnh chính là BPTNMT; 115 bài không phải là
nghiên cứu về kháng sinh điều trị đợt cấp BPTNMT; 27 nghiên cứu về kháng sinh dự
phòng đợt cấp BPTNMT; 261 bài không phải tài liệu cấp 1; 25 bài là nghiên cứu in vitro,
nghiên cứu trên động vật và 17 bài là các báo cáo ca đơn lẻ, báo cáo chuỗi.
Sau đó, 399 bản đầy đủ trong 405 bài báo còn lại tiếp tục được rà soát. Sau khi
đọc bản đầy đủ, có 299 bài báo không đạt tiêu chuẩn lựa chọn, bao gồm: 4 bài không
phải là nghiên cứu về đợt cấp BPTNMT hoặc lựa chọn bệnh nhân không được chẩn
đoán mắc bệnh chính là BPTNMT; 4 bài không phải là nghiên cứu về kháng sinh điều
trị đợt cấp BPTNMT; 99 nghiên cứu không có nội dung đề cập đến đặc điểm bệnh nhân
và các yếu tố nguy cơ liên quan đến chỉ định kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT; 13
nghiên cứu có lựa chọn bệnh nhân đợt cấp BPTNMT thuộc đối tượng nghiên cứu nhưng
không có đánh giá riêng cho đối tượng bệnh nhân này; 3 nghiên cứu về kháng sinh dự
phòng đợt cấp BPTNMT; 3 nghiên cứu về sử dụng kháng sinh trước nhập viện; 83 bài
không phải tài liệu cấp 1; 2 bài là nghiên cứu in vitro, nghiên cứu trên động vật; 83
nghiên cứu có ngôn ngữ không phải Tiếng Anh và 5 nghiên cứu trùng lặp hoặc là
protocol của các bài đã chọn.
Cuối cùng, nhóm nghiên cứu ghi nhận được 100 bài báo phù hợp với tiêu chuẩn
lựa chọn và loại trừ trên để đưa vào phân tích trong tổng quan hệ thống.
41
Chú thích: NC: nghiên cứu; KS: kháng sinh; BN: bệnh nhân; YTNC: yếu tố nguy cơ; BPTNMT: bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính; TL: tài liệu.
Hình 3.1. Quy trình lựa chọn nghiên cứu để đưa vào tổng quan hệ thống
42
3.2. Tổng quan hệ thống về đặc điểm sử dụng kháng sinh trong đợt cấp bệnh phổi
tắc nghẽn mạn tính
3.2.1. Đặc điểm các nghiên cứu được lựa chọn
3.2.1.1. Đặc điểm các nghiên cứu can thiệp
Đặc điểm chung của các nghiên cứu can thiệp trong tổng quan hệ thống được
trình bày trong bảng 3.1. Nội dung chi tiết được trình bày tại Phụ lục 3
Bảng 3.1. Đặc điểm các nghiên cứu can thiệp trong tổng quan hệ thống
RCT
Bỉ
2014 - 2017
301
Nội trú
-
56,1
1
297 (99)
Kristina Vermeersch, 2019 [177]
RCT
Anh
233
-
53,8 ± 9,65
65,2
-
2
-
Stanley I Ejiofor, 2017 [52]
3
RCT
Trung Quốc
2014 - 2015
191
Nội trú
-
71,7
95 (49,7)
Jin-Xiang Wang, 2016 [179]
4
RCT
Hoa Kỳ
1352
-
-
-
S.Sethi, 2016 [156]
Ngoại trú
1352 (100)
5
RCT
Hà Lan
2005 - 2007
35
-
60
Brusse-Keizer M, 2014 [32]
Ngoại trú
18 (51,4)
6
RCT
2008 - 2010
357
-
62,2
F.Blasi, 2013 [28]
Ngoại trú
346 (100)
Áo, Đức, Italia, Ba Lan, Bồ Đào Nha, Ukraine
7
RCT
Tây Ban Nha
2007 - 2010
310
-
81
Carl Llor, 2012 [97]
Ngoại trú
158 (51)
8
RCT
-
1372
-
78,9
Ngoại trú
1372 (100)
Robert Wilson, 2012 [182]
Châu Á-Thái Bình Dương, Châu Âu, Nam Phi, Châu Mỹ Latinh, Canada
9
RCT
Hà Lan
2002 - 2008
205
Nội trú
-
58,5
95 (46,3)
10
RCT
Thụy Sỹ
2006 - 2008
228
Nội trú
73 [59-82]
-
-
11
RCT
-
730
63,2 ± 9,8
-
-
Ngoại trú
730 (100)
12
RCT
Italia
30
61,4 ± 10,8
73
-
30 (100)
13
RCT
Hoa Kỳ
763
-
-
-
Ngoại trú
763 (100)
14
RCT
Hoa Kỳ
2002 - 2004
485
Nội trú
61,9 ± 11,8
48,5
485 (100)
15
RCT
Đức
504
59,7 ± 11,1
55
-
Ngoại trú
504 (100)
16
RCT
730
63,2 ± 9,8
67,9
-
Ngoại trú
730 (100)
Johannes M.A.Daniels, 2010 [42] Philipp Schuetz, 2009 [147] R.Wilson, 2006 [183] Mario Cazzola, 2005 [34] F.J.Martinez, 2005 [105] Mark Gotfried, 2005 [69] H.Lobe, 2004 [100] Robert Wilson, 2004 [181]
Anh, Italia, Pháp, Tây Ban Nha, Đức
43
17
RCT
Thụy Sỹ
60
Nội trú
-
-
58,3
38 (63,3)
18
RCT
Canada
147
-
-
57,1
Ngoại trú
147 (100)
19
RCT
Hoa Kỳ
1999 - 2000
235
-
49,4
Ngoại trú
235 (100)
20
RCT
Đức
1999 - 2000
52
-
-
-
51 (98)
Mirjam Christ-Crain, 2004 [41] Shawn D.Aaron, 2003 [6] Guy W.Amsden, 2003 [14] Wilfried Hauke, 2002 [76]
21
RCT
1998 - 1999
320
-
61,6
M.Aubier, 2002 [19]
Ngoại trú
320 (100)
8 quốc gia (Argentina, Australia, Bỉ, Pháp, Đức, Ireland, Nam Phi, Anh)
22
RCT
Tunisia
1996 - 1999
-
ICU
93
90,3
47 (50,5)
23
RCT
Anh
-
-
63
58,7
Ngoại trú
40 (63,5)
Semir Nouira, 2001 [124] I.S Woolhouse, 2001 [184]
24
RCT
1998 - 1999
575
ICU
-
60,7
T.Schaberg, 2001 [146]
575 (100)
12 quốc gia: chủ yếu ở Đức, Pháp, Anh
25
RCT
Hoa Kỳ, Canada
1998 - 1999
620
-
43,5
Ngoại trú
26
RCT
Hà Lan
1995 - 1996
-
Nội trú
29
-
27
RCT
-
80
Italia
58,3 ± 9,3
76,3
Ngoại trú
620 (100) 29 (100) 80 (100)
28
RCT
Hoa Kỳ
1996 - 1997
2180
62,6
46,2
Ngoại trú
2180 (100)
29
-
-
222
43,7
RCT
Canada
Ngoại trú
222 (100)
30
-
RCT
Anh
51
Nội trú
46-91
66,7
51 (100)
31
-
-
-
763
47,4
RCT
Hoa Kỳ
763 (100)
Jay L.Adler, 2000 [9] G.J. de Klerk, 1999 [85] M.Cazzola, 1999 [35] Antonio Anzueto, 1998 [18] Ronald Grossman, 1998 [71] C.J.Trigg, 1991 [172] James B.Kahn, 2007 [83]
32
-
45,2
RCT
Hà Lan
2003 - 2005
208
Nội trú
Daiana Stolz, 2007 [168]
117 (56,3)
33
-
-
-
650
-
-
Anh
Janine Bates, 2017 [22]
RCT protocol
34
20ͣ
Nhật Bản
2015 - 2016
10
Nội trú
74,5
Can thiệp
10 (100)
35
-
-
342
89,9
Hàn Quốc
Can thiệp
Ngoại trú
342 (100)
36
-
21
Anh
66 ± 8
52,4
Can thiệp
Ngoại trú
21 (100)
37
-
2512
Hoa Kỳ
59,1 ± 15,8
44,1
Can thiệp
Ngoại trú
2512 (100)
Tetsuya Homma, 2019 [77] Seung Won Ra, 2018 [136] W.A.Biernack i, 2003 [25] Antonio Anzueto, 2002 [17]
Chú thích: ¶: trình bày dưới dạng trung bình ± SD hoặc trung vị [min-max]; BN: Bệnh nhân; KS: kháng sinh;
NC: nghiên cứu; RCT: thử nghiệm lâm sàng sàng ngẫu nhiên, có đối chứng; ICU: khoa hồi sức tích cực
44
Nhận xét: Trong 100 bài báo được lựa chọn, có 37 nghiên cứu can thiệp. Trong
số đó, đa số là các thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên (RCT). Ngoài ra, có 4
nghiên cứu là thử nghiệm lâm sàng không có nhóm đối chứng, 1 bài là protocol của
RCT.
Thời gian thực hiện nghiên cứu nằm trong khoảng từ năm 1995 đến 2017. Các
nghiên cứu đã được thực hiện tại nhiều quốc gia và châu lục khác nhau như châu Á
(Trung Quốc, Hàn Quốc, Nhật Bản), châu Âu (Anh, Hà Lan, Áo, Đức, Italia, Tây Ban
Nha..), châu Mỹ (Hoa Kỳ, Argentina), châu Phi (Nam Phi, Tunisia) và châu Đại Dương
(Autralia). Cỡ mẫu của các nghiên cứu có sự dao động từ 10 đến 2512 bệnh nhân.
Bệnh nhân được lựa chọn tham gia nghiên cứu bao gồm cả bệnh nhân điều trị
ngoại trú, nội trú và tại khoa hồi sức tích cực. Bệnh nhân gặp đợt cấp BPTNMT có độ
tuổi tương đối cao, trung bình dao động từ 53,8 đến 74,5 tuổi. Trong số 30 nghiên cứu
có thống kê về giới tính bệnh nhân, nam giới chiếm đa số với tỷ lệ từ > 50% đến 90,3%
trong 21 nghiên cứu. Tất cả các nghiên cứu đều sử dụng kháng sinh để điều trị cho bệnh
nhân mắc đợt cấp BPTNMT, tỷ lệ bệnh nhân được sử dụng kháng sinh dao động từ 46,3
đến 100%.
3.2.1.2. Đặc điểm các nghiên cứu quan sát
Trong 100 bài báo được lựa chọn, có 63 nghiên cứu không can thiệp. Các nghiên
cứu được tiến hành trong khoảng từ năm 1981 đến 2017 tại các khu vực như Châu Á
(Trung Quốc, Hàn Quốc, Ấn Độ, Đài Loan,…), Châu Âu (Anh, Pháp, Hà Lan, Tây Ban
Nha, Na-Uy,...), Châu Mỹ (Hoa Kỳ, Argentina, Canada) và Châu Đại Dương (Autralia).
Cỡ mẫu của các nghiên cứu có sự dao động lớn (từ 15 đến 84621 bệnh nhân).
Bệnh nhân được lựa chọn tham gia nghiên cứu bao gồm bệnh nhân điều trị ngoại
trú, nội trú và tại khoa hồi sức tích cực. Tuổi của bệnh nhân gặp đợt cấp BPTNMT tương
đối cao, tuổi trung bình dao động từ 57,8 đến 76,6 tuổi. Trong số 54 nghiên cứu có thống
kê về giới tính bệnh nhân, nam giới chiếm đa số với tỷ lệ >50% đến 100% trong 47
nghiên cứu. Kháng sinh được sử dụng là một liệu pháp điều trị cho bệnh nhân gặp đợt
cấp BPTNMT ở tất cả nghiên cứu, tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định kháng sinh dao động
từ 23 đến 100%. Đặc điểm chung của các nghiên cứu quan sát trong tổng quan hệ thống
được trình bày tóm tắt trong bảng 3.2. Nội dung chi tiết được trình bày tại Phụ lục 4.
24
Bảng 3.2. Đặc điểm các nghiên cứu quan sát trong tổng quan hệ thống
Trung Quốc
2011 - 2012
515
Nội trú
73,31 ± 7,657
79,8
1
-
Jian Lin, 2019 [94]
2
-
Hoa Kỳ
2013 - 2014
238
Nội trú
48
Robert J Ulrich, 2019 [173]
171 (71,8)
3
-
Hàn Quốc
2011 - 2017
736
Nội trú
70,4
-
Juwhan Choi, 2019 [40]
4
-
Hoa Kỳ, Quatar
2009 - 2014
-
Nội trú
41,7
- (39,07)
5
Hoa Kỳ
2005-2011
2391
Nội trú
68,0 ± 10,4
97
- (74)
6
Tây Ban Nha
2012 - 2015
207
Nội trú
72,2 ± 8,5
83
-
7
Tây Ban Nha
2009 - 2015
195
Nội trú
-
-
163 (88)
Aleksandr M Tichter, 2018 [170] Laura J.Spece, 2018 [164] Ana Rodrigo- Troyano, 2018 [140] Cristina Estirado, 2018 [54]
8
Ấn Độ
2012 - 2012
72
Nội trú
59 ± 9,6
91,66
-
Ashok Kuwal, 2018 [87]
9
Tây Ban Nha
2013 - 2015
562
Nội trú
75 ± 11,45
79
562 (100)
10
-
-
-
Nội trú
-
-
Anh, Hà Lan, Đức
Miguel A.Ponce González, 2017 [133] Marloes E.van der Maas, 2017 [103]
11
-
Australia
2014-2014
130
Nội trú
47,05
D.J.Brownridge, 2017 [30]
130 (100)
12
Australia
2014
289
Nội trú
71 ± 12
59
Alexis Gerber, 2018 [65]
217 (75)
13
-
Hà Lan
2010 - 2013
45
-
51,1
-
G-J.M.Van De Geijn, 2016 [64]
14
Tây Ban Nha
2013 - 2014
54
Nội trú
76,6 ± 7,5
88,8
35 (64,8)
Ana Rodrigo- Troyano, 2016 [141]
15
16018
Nội trú
70,7 ± 10,7
67,8
López-Campos JL, 2015 [101]
13 quốc gia Châu Âu
2010 - 2011
13773 (86)
16
-
Tây Ban Nha
2008-2009
1077
-
Ngoại trú
878 (81,5)
David F Strykowski, 2015 [169]
17
-
Na-uy
2009 - 2010
43
37,2
Salwan Al-ani, 2015 [144]
Ngoại trú
- (34,9)
18
Pháp
2000 - 2010
111
ICU
72 [59–78]
68
111 (100)
Benjamin Planquette, 2015 [132]
19
Thổ Nhĩ Kỳ
2012 - 2013
114
65 ± 9
86
-
Yusuf Aydemir, 2014 [20]
Ngoại trú, nội trú
20
Israel
28
-
63 ± 1,2
-
75
Oren Fruchter, 2014 [60]
28 (100)
21
Tây Ban Nha
2005 - 2008
118
69,5 ± 8,2
-
-
Miguel Gallego, 2014 [61]
Ngoại trú
22
Hungary
101
Nội trú
-
62,1
-
-
B Antus, 2013 [15]
25
23
Tây Ban Nha
2009 - 2012
260
68,3 ± 10,5
76,9
Ngoại trú
224 (86,2)
24
2007 - 2011
57
Nội trú
-
-
14 quốc gia Châu Âu
35 (61)
Marc Miravitlles, 2013 [111] Angelika Reissig, 2013 [138]
2008 - 2008
1233
-
64,5 ± 16
58,6
25
Carl Llor, 2013 [96]
970 (78,7)
6 quốc gia (Đan Mạch, Thụy Điển, Litva, Nga, Tây Ban Nha, Argentina)
26
2009 - 2010
301
-
-
-
Daniel Drozdov, 2013 [51]
Hà Lan, Pháp, Hoa Kỳ
Nội trú, ngoại trú
27
Hoa Kỳ
2008-2010
184
Nội trú
52,7
-
-
Ann R Falsey, 2012 [57]
28
Trung Quốc
2007 - 2008
586
Nội trú
75,3 ± 8,4
71,3
Xue-Jun Li, 2011 [90]
586 (100)
29
2006 - 2008
447
Nội trú
71,2 ± 9,9
91,7
-
David S.HUI, 2011 [78]
Châu Á: Hồng Kông, Thái Lan, Đài Loan, Hàn Quốc, Malaysia, Indonesia, Philippin
30
Canada
2004 - 2005
217
65,4 ± 9,2
53,8
Ngoại trú
141 (65)
31
Hoa Kỳ
2001 - 2001
19608
Nội trú
-
40
19608 (100)
32
Hoa Kỳ
2006- 2007
84621
Nội trú
69 [60-78]
39,4
67229 (79,4)
33
Thổ Nhĩ Kỳ
-
30
64,2 ± 10,9
73,3
Erik WMA Bischoff, 2011 [26] Michael B.Rothberg, 2010 [143] Michael B.Rothberg, 2010 [142] Beste Özben, 2010 [128]
Ngoại trú
30 (100)
34
2004 - 2006
9225
62,2 ± 12,6
55,6
Ngoại trú
6808 (73,8)
Marc Miravitlles, 2009 [109]
8 quốc gia Châu Âu: Áo, Croatia, Đức, Hungary, Hà Lan, Ba Lan, Slovenia,Thụy Sỹ
35
Trung Quốc
2006 - 2007
59
Nội trú
73,9 ± 8,3
72,9
32 (54,2)
Ya-Hong CHEN, 2009 [37]
36
Tây Ban Nha
2003 - 2005
188
Nội trú
72,1 ± 10,0
94,7
-
C.Garcia-Vidal, 2009 [63]
37
Hà Lan
2007 - 2007
22
Nội trú
68 ± 10
45
5 (23)
38
Hy Lạp
2004 - 2005
75
70,2 ±10,5
90,6
-
Ngoại trú
M.G.J.Brusse- Keizer, 2009 [31] Georgios S.Papaetis, 2008 [129]
39
Pháp
2004 - 2006
92
ICU
71,4
-
-
Saad Nseir, 2008 [125]
40
Hà Lan
1997 - 2003
1523
75 ± 6,6
51
Jettie Bont, 2007 [29]
Ngoại trú
777 (53)
41
Tây Ban Nha
335
-
-
-
-
-
Andrés Canut, 2007 [33]
42
-
1997 - 2001
193
57,5
-
-
Ngoại trú
43
Ả Rập Xê-út
139
66,9 ± 11,4
71
-
-
Ngoại trú
H.Lobe, 2007 [99] Omer S.Alamoudi, 2007 [10]
26
44
Tây Ban Nha
2004 - 2005
1007
67,6 ± 11,1
72,1
Ngoại trú
1007 (100)
Marc Miravitlles, 2007 [113]
45
Đài Loan
2000 - 2004
398
Nội trú
76,3 ± 9,4
83,2
-
Sheng- Hsiang LIN, 2007 [95]
46
Pháp
1996 - 2001
857
ICU
-
76,8
Saad Nseir, 2006 [126]
857 (100)
47
Tây Ban Nha
2002 - 2004
Nội trú
69 [43–83]
100
40
Néstor Soler, 2007 [161]
40 (100)
48
Trung Quốc
2003 - 2004
ICU
72,3 ± 7,6
88,2
51
49
Pháp
-
118
Nội trú
68,4 ± 12,1
73,7
X.Ding, 2006 [48] N.Roche, 2007 [139]
51 (100) 118 (100)
50
Italia
2004 - 2004
15
Nội trú
75 [68–86]
60
Federico Pea, 2006 [131]
15 (100)
51
Tây Ban Nha
2001 - 2002
1147
Nội trú
68,7 ± 9,4
81
1147 (100)
Marc Miravitlles, 2005 [114]
52
Tây Ban Nha
2001 - 2002
1456
-
68,2 ± 9,8
80
C.Llor, 2004 [98]
1456 (100)
53
Hà Lan
116
-
78,4
-
-
Ngoại trú
Paul van der Valk, 2004 [175]
54
Tây Ban Nha
90
Nội trú
67,5 ± 9,9
95,6
-
-
E.Monsó, 2003 [118]
55
Hà Lan
1999 - 1999
171
Nội trú
70,6 ± 8,6
60,8
-
56
Israel
1997 - 1999
240
Nội trú
-
84,2
-
57
Anh
-
121
-
57
Ngoại trú
89 (73,6)
58
Colombia
1995 - 1997
173
-
98,9
Ngoại trú
270 (74,6)
59
Hoa Kỳ
1995 - 1997
107
66,9 ± 9,5
100
Ngoại trú
107 (100)
60
Tây Ban Nha
1994 - 1995
886
Nội trú
-
-
792 (89)
61
Tây Ban Nha
1996 - 1997
91
-
69 [44–90]
89
-
62
-
-
Italia
1989-1990
561
Nội trú
561 (100)
63
Pháp
1981 - 1985
54
ICU
70 ± 9
70,4
54 (100)
Karin H, 2003 [70] David Lieberman, 2002 [92] Robert A.Stockley, 2000 [165] Sandra G.Adams, 2000 [8] Naresh A.Dewan, 2000 [46] Marc Miravitlles, 1999 [115] Marc Miravitlles, 1999 [110] Luigi Guglielmo, 1993 [72] Jean-Yves Fagon, 1990 [56]
Chú thích: ¶: trình bày dưới dạng trung bình ± SD hoặc trung vị [min-max]; BN: Bệnh nhân; KS:
kháng sinh; NC: nghiên cứu; ICU: khoa hồi sức tích cực
27
3.2.2. Đặc điểm bệnh nhân được chỉ định kháng sinh trong các nghiên cứu
3.2.2.1. Đặc điểm lâm sàng
Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân được chỉ định kháng sinh trong các nghiên cứu
được trình bày trong bảng 3.3.
Bảng 3.3. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân được chỉ định kháng sinh
Chỉ nhóm I
Nhóm I và II
56
Phân nhóm theo Anthonisen
7
2ᵃ
2ᵇ
Cả 3 nhóm I, II và III
81
Đờm mủ (đờm xanh/nâu)/ thay đổi màu sắc đờm ᵈ
Đờm trắng, trong
1
99
Tăng lượng đờm
3
97
Khó thở nặng
1
99
Tăng ho
1
98
1ᵉ
Không sốt
1
99
Sốt
1
3
95
1ᶜ
Chú thích: BN: bệnh nhân, KS: kháng sinh, NC: nghiên cứu;
*: Đặc điểm BN được chỉ định KS trong nghiên cứu/ có xu hướng được chỉ định KS trên lâm sàng/ có yếu tố dự
đoán nhiễm khuẩn
**: Đặc điểm BN có xu hướng không được chỉ định KS trên lâm sàng/ dự đoán không nhiễm khuẩn/ sử dụng KS
trong NC không hiệu quả/ được nghiên cứu chỉ rõ là không nên dùng kháng sinh
dấu hiệu sau: Dấu hiệu của nhiễm trùng hô hấp trên: đau họng và chảy mũi trong 5 ngày trước đó, sốt không rõ
nguyên nhân, tăng hắt hơi, thở khò khè, tăng ho, tăng nhịp thở, nhịp tim.
ᵇ: 1 NC chỉ rõ không dùng KS trên BN nhóm III, 1 NC không dùng KS trên BN nhóm II, III
ᵈ: 1 NC chỉ ra đờm mủ không có khả năng phân biệt đợt cấp nhiễm khuẩn và nhiễm virus
28
Nhận xét: Trong 100 nghiên cứu được lựa chọn vào tổng quan hệ thống, có 59
nghiên cứu quyết định chỉ định kháng sinh hoặc đánh giá nhiễm khuẩn dựa trên đặc
điểm lâm sàng của bệnh nhân. Yếu tố được nhiều nghiên cứu quan tâm và ảnh hưởng
đến việc chỉ định kháng sinh nhất là đặc điểm lâm sàng phân loại theo tiêu chuẩn của
Anthonisen và tình trạng đờm mủ.
10 nghiên cứu (5 nghiên cứu can thiệp, 5 nghiên cứu quan sát) chỉ sử dụng kháng
sinh cho bệnh nhân nhóm I, 26 nghiên cứu (16 nghiên cứu can thiệp, 10 nghiên cứu quan
sát) dùng kháng sinh cho bệnh nhân nhóm I và II. Tuy nhiên, có 2 nghiên cứu can thiệp
cho kết quả về hiệu quả của kháng sinh không vượt trội hơn nhóm placebo [32], [42].
Có 2 nghiên cứu chỉ rõ không dùng kháng sinh trên bệnh nhân typ III [37], [169]. Các
nghiên cứu còn lại dùng kháng sinh cho cả 3 nhóm hoặc phân nhóm Anthonisen không
phải yếu tố cân nhắc khi chỉ định kháng sinh cho bệnh nhân đợt cấp BPTNMT.
20 nghiên cứu cho rằng màu sắc của đờm là yếu tố để chỉ định kháng sinh. Trong
đó, 19 nghiên cứu (8 nghiên cứu can thiệp, 11 nghiên cứu quan sát) chỉ định kháng sinh
khi bệnh nhân xuất hiện đờm mủ, 1 nghiên cứu quan sát chỉ rõ không dùng kháng sinh
nếu bệnh nhân có đờm trắng hoặc trong [165], 8 nghiên cứu (2 nghiên cứu quan sát, 6
nghiên cứu can thiệp) dùng kháng sinh trên bệnh nhân nhóm I, II Anthonisen có kèm
theo đờm mủ, 1 nghiên cứu chỉ ra đờm mủ không có khả năng trong việc xác định đợt
cấp do nguyên nhân nhiễm khuẩn [31].
Các đặc điểm lâm sàng khác như tăng lượng đờm, khó thở nặng, tăng ho,
sốt/không sốt cũng là yếu tố cân nhắc khi chỉ định kháng sinh trong 11 nghiên cứu, đa
số là các nghiên cứu quan sát ghi nhận khách quan trên thực tế lâm sàng.
3.2.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng
Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân được chỉ định kháng sinh trong các nghiên
cứu được trình bày trong bảng 3.4.
Nhận xét: Có 54 nghiên cứu cân nhắc đến đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân
khi chỉ định kháng sinh. Các yếu tố được nhiều nghiên cứu quan tâm và ảnh hưởng đến
việc chỉ định kháng sinh là FEV1 dự đoán, nồng độ CRP, PCT huyết thanh.
29
Bảng 3.4. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân được chỉ định kháng sinh
≥50%
99
Thấp (<50%)
87
FEV1
1
1
98
Chức năng phổi
FEV1 giảm ≥200ml và ≥12% so với bình thường
FEV1/FVC Thấp (<60%)
2
97
1
[CRP] >50mg/L
92
20≤[CRP]≤40 mg/L nếu có đờm mủ
99
1
[CRP]ᵃ
[CRP] < 20 mg/L
96
[PCT] ≥0,25µg/L
91
[PCT] <0,25µg/L
91
[PCT]ᵇ
1
1
98
Với [PCT] ban đầu >5ng/ml: khi triệu chứng cải thiện, [PCT] giảm >80%
3
97
X-quang ngực thấy hình ảnh thâm nhiễm/ đông đặc ở phổi
Giãn phế quản
3
97
[Bạch cầu trung tính] cao (≥12)
3
97
Mức albumin thấp
99
1
[Bạch cầu ái toan] <2%
1
99
1
99
[FENO] (nồng độ NO trong hơi thở) thấp (<27ppb)
Nồng độ H2S trong máu thấp
1
99
1
99
Điểm BAP-65 cao ᵈ (điểm dự đoán nguy cơ tử vong/cần thở máy)
30
FEV1 là thông số để cân nhắc chỉ định kháng sinh cho bệnh nhân đợt cấp ở nhiều
nghiên cứu, trong đó có 13 nghiên cứu (2 nghiên cứu can thiệp, 11 nghiên cứu quan sát)
dùng kháng sinh cho bệnh nhân có FEV1<50%, 1 nghiên cứu can thiệp dùng kháng sinh
cho bệnh nhân có FEV1≥50%. Trong 13 nghiên cứu có đề cập đến giá trị FEV1 <50%,
có 6 nghiên cứu chứng minh FEV1 thấp là yếu tố nguy cơ dự đoán nhiễm khuẩn.
Nồng độ CRP, PCT huyết thanh là những chỉ dấu sinh học có nhiều tiềm năng
trong định hướng chỉ định kháng sinh, được sử dụng trong nhiều nghiên cứu. Nồng độ
CRP, PCT huyết thanh cao ([CRP] >50mg/L, [PCT] ≥0,25µg/L ) thường là yếu tố quyết
định chỉ định kháng sinh hoặc dự đoán nhiễm khuẩn trong nhiều nghiên cứu (8 nghiên
cứu chỉ định kháng sinh khi [CRP] cao, 9 nghiên cứu chỉ định khi [PCT] cao). Ngược
lại, giá trị [CRP] < 20 mg/L, [PCT] <0,25µg/L dự đoán là không nhiễm khuẩn, không
chỉ định kháng sinh (4 nghiên cứu về CRP, 7 nghiên cứu về PCT). Trong số đó, 6 nghiên
cứu cho thấy việc dùng chỉ dấu sinh học là CRP. PCT giúp giảm đáng kể kê đơn kháng
sinh mà không ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị.
Ngoài ra, các đặc điểm cận lâm sàng khác như giãn phế quản, hình ảnh X-quang
ngực thấy thâm nhiễm, nồng độ bạch cầu ái toan, nồng độ H2S trong huyết thanh,…
cũng được một số ít các nghiên cứu đề cập, đa số là các nghiên cứu quan sát.
3.2.2.3. Đặc điểm khác
Các đặc điểm khác của bệnh nhân được chỉ định kháng sinh trong các nghiên cứu
như vi sinh, tuổi, tiền sử, bệnh mắc kèm, thuốc dùng kèm/can thiệp được trình bày trong
bảng 3.5.
Nhận xét: Có 45 nghiên cứu cân nhắc đến các đặc điểm về vi sinh, tiền sử, tuổi,
bệnh mắc kèm, thuốc dùng kèm/ can thiệp khi chỉ định kháng sinh cho bệnh nhân đợt
cấp BPTNMT. Yếu tố được nhiều nghiên cứu quan tâm và ảnh hưởng đến việc chỉ định
kháng sinh nhất là can thiệp đặt nội khí quản hoặc thở máy (xâm lấn/ không xâm lấn)
cho bệnh nhân suy hô hấp, cần nhập khoa ICU (được đề cập ở 10 nghiên cứu: 1 nghiên
cứu can thiệp, 9 nghiên cứu quan sát) và tiền sử đợt cấp trong năm trước (được đề cập
16 nghiên cứu: 8 nghiên cứu can thiệp, 7 nghiên cứu quan sát). Tuy nhiên, bệnh nhân
được chỉ định kháng sinh có tiền sử đợt cấp thường đi kèm với các yếu tố trên lâm sàng
(đờm mủ, phân nhóm Anthonisen) và cận lâm sàng (FEV1) (9/16 nghiên cứu).
31
Bảng 3.5. Một số đặc điểm khác của bệnh nhân được chỉ định kháng sinh
Tuổi
≥65 tuổi
93
Phân lập ra P.aeruginosa trước đó
6
94
1
99
Vi sinh
Dữ liệu vi sinh từ cộng đồng cho thấy nhiễm ít nhất 1 chủng vi khuẩn kháng thuốc
1
2
96
Nhuộm Gram đờm kết quả dương tính
Gặp ≥2 đợt cấp trong năm trước
85
94
Nhập viện do đợt cấp trong năm trước
Sử dụng corticoid toàn thân
4
96
94
Sử dụng kháng sinh trong vòng 1 tháng trước đó
Tiền sử
1
99
Thất bại với kháng sinh để điều trị đợt cấp trong 2-4 tuần trước đó
Thở oxy dài ngày
1
99
Hút thuốcᵝ
1
99
Tuân thủ liệu pháp thuốc hít kémᵝ
1
99
93
Có bệnh mắc kèm nặng (Đái tháo đường, suy tim sung huyết, bệnh gan, thận mạn, bệnh tim phổi, bệnh động mạch vành,..)
Bệnh mắc kèm
Điểm Charlson ≥4
1
1
98
90
Đợt cấp nặng, cần nhập ICU, suy hô hấp, cần đặt nội khí quản hoặc thở máy xâm lấn/ không xâm lấn
Thuốc kháng cholinergic
1
99
Liệu pháp oxy
1
99
Corticoid toàn thân
3
97
Liệu pháp điều trị khác ngoài kháng sinh
Thuốc giãn phế quản
1
1
98
Chú thích: BN: bệnh nhân; KS: kháng sinh; NC: nghiên cứu; ICU: khoa hồi sức tích cực;
*: Đặc điểm BN được chỉ định KS trong nghiên cứu/ có xu hướng được chỉ định KS trên lâm sàng/ là yếu tố dự đoán
nhiễm khuẩn
**: Đặc điểm BN có xu hướng không được chỉ định KS trên lâm sàng/ dự đoán không nhiễm khuẩn/ sử dụng KS trong
NC không hiệu quả/ được nghiên cứu chỉ rõ là không nên dùng kháng sinh
32
Bên cạnh đó, tuổi cao, bệnh mắc kèm cũng được nhiều nghiên cứu cân nhắc khi
chỉ định kháng sinh nhưng thường là yếu tố để phân loại bệnh nhân có nguy cơ gặp đợt
cấp phức tạp hơn để nâng bậc điều trị kháng sinh. Tiền sử nhập viện do đợt cấp trong
năm trước, tiền sử sử dụng kháng sinh, phân lập được P.aeruginosa cũng được nhiều
nghiên cứu đề cập là yếu tố nguy cơ dự đoán nhiễm khuẩn.
Ngoài ra, các đặc điểm khác (dùng kèm thuốc kháng cholinergic, corticoid toàn
thân, tiền sử thở oxy dài ngày, hút thuốc,…) cũng được một số nghiên cứu quan sát đề
cập.
3.2.3. Các yếu tố nguy cơ trong phân loại bệnh nhân sử dụng kháng sinh
3.2.3.1. Yếu tố nguy cơ gặp đợt cấp phức tạp
Đặc điểm của bệnh nhân có nguy cơ gặp đợt cấp phức tạp được trình bày trong
bảng 3.6.
Nhận xét: Có 13 nghiên cứu đề cập đặc điểm bệnh nhân có nguy cơ gặp đợt cấp
phức tạp. Những bệnh nhân này thường có nguy cơ thất bại điều trị (2 nghiên cứu), tử
vong (1 nghiên cứu), biến chứng (2 nghiên cứu) hoặc đợt cấp diễn biến nặng dần, tiên
lượng hiệu quả điều trị kém với kháng sinh lựa chọn cho đợt cấp thông thường, cần nâng
bậc điều trị kháng sinh (8 nghiên cứu).
Những đặc điểm của bệnh nhân có nguy cơ gặp đợt cấp phức tạp được nhiều
nghiên cứu đồng thuận bao gồm: tuổi cao (≥65 tuổi) (4 nghiên cứu), chức năng phổi
giảm (FEV1 thấp) (8 nghiên cứu), tiền sử gặp ít nhất 4 đợt cấp trong năm trước (7 nghiên
cứu), nhập viên do đợt cấp trong năm trước (3 nghiên cứu), có bệnh mắc kèm nặng như
suy tim, đái tháo đường, ung thư phổi,.. (6 nghiên cứu), suy hô hấp cần nhập khoa hồi
sức tích cực và thở máy (3 nghiên cứu). Ngoài ra, một số đặc điểm khác như đợt cấp
nặng, cần dùng thuốc giãn phế quản tác dụng nhanh, PaCO2 < 60 mmHg, tiền sử viêm
phổi, sử dụng corticoid kéo dài, oxy kéo dài, nồng độ CRP cao, sốt,...cũng được một số
nghiên cứu đề cập.
Với những bệnh nhân gặp đợt cấp phức tạp, các kháng sinh được nghiên cứu
chứng minh là sử dụng có hiệu quả (lâm sàng/vi sinh) cao hoặc được chỉ định phổ biến
trên lâm sàng cho đối tượng bệnh nhân này bao gồm: fluoroquinolon (levofloxacin,
moxifloxacin, ciprofloxacin), amoxicillin/clavulanat, ceftriaxon, clarithromycin.
33
Bảng 3.6. Đặc điểm của bệnh nhân có nguy cơ gặp đợt cấp phức tạp
1
James B.Kahn, 2007 [83]
Đợt cấp nặng hơn*
Levofloxacin Amoxicillin/clavulanat
2
F.J.Martin, 2005 [105]
Đợt cấp nặng hơn*
Levofloxacin Amoxicillin/clavulanat
3
KS phổ rộng như ceftriaxon
D.J.Brownridge, 2017 [30]
Đợt cấp nặng hơn*
• [CRP] cao • Số lượng BC trung tính cao • Sốt
4
Cần dùng thêm corticoid
FQ
Đợt cấp nặng hơn*
Michael B.Rothberg, 2010 [143]
5
FQ
Marc Miravitlles, 1999 [115]
Đợt cấp nặng hơn*
6
Moxifloxacin
R.Wilson, 2006 [183]
Có yếu tố tiên lượng kết quả xấu khi dùng KS
7
Đợt cấp nặng hơn*
Ciprofloxacin, clarithromycin
Antonio Anzueto, 1998 [18]
• Thất bại với KS điều trị đợt cấp trong 2-4 tuần trước đó • Dữ liệu vi sinh từ cộng đồng cho thấy nhiễm 1 chủng kháng thuốc
8
FEV1/FVC <60%
Telithromycin, Amoxicillin/clavulanat
9
M.Aubier, 2002 [19] Janine Bates, 2017 [22]
Có nguy cơ biến chứng Có nguy cơ biến chứng
10
N.Roche, 2006 [139]
Đợt cấp nặng hơn*
• PaCO2 < 60 mmHg • Sử dụng corticoid kéo dài
Amoxicillin/ clavulanat, cephalosporin thế hệ 2 trở lên, FQ kháng S.pneumoniae
11
Thất bại điều trị
Naresh A.Dewan, 2000 [46]
• Tiền sử viêm phổi • Tiền sử viêm xoang • Sử dụng oxy kéo dài
12
Thất bại điều trị
Marc Miravitlles, 2005 [114]
13
Tử vong
Nhiễm P.aeruginosa
Sheng- Hsiang LIN, 2007 [95]
Chú thích: BN: bệnh nhân; KS: kháng sinh; BC: bạch cầu; FQ: fluoroquinolon *: Đợt cấp có diễn biến nặng dần, cần thay đổi kháng sinh, nâng bậc điều trị so với đợt cấp thông thường.; **: KS sử dụng có hiệu quả/ chỉ định phổ biến trên lâm sàng cho BN có đợt cấp phức tạp
34
3.2.3.2. Yếu tố nguy cơ dự đoán nhiễm P.aeruginosa
Các yếu tố nguy cơ dự đoán nhiễm P.aeruginosa mà các nghiên cứu đánh giá
được tổng hợp trong bảng 3.7.
Nhận xét: Có 13 nghiên cứu đánh giá yếu tố nguy cơ nhiễm P.aeruginosa. Trong
số đó, có 1 nghiên cứu đánh giá đặc điểm của bệnh nhân có nguy cơ được sử dụng kháng
sinh kinh nghiệm để điều trị P.aeruginosa trên lâm sàng [132], 1 nghiên cứu đánh giá
xu hướng nhiễm P.aeruginosa kháng thuốc so với P.aeruginosa còn nhạy cảm [141].
Đối tượng bệnh nhân được nhiều nghiên cứu lựa chọn để đánh giá là bệnh nhân nhóm
I, II phân loại theo Anthonisen (5 nghiên cứu). Ngoài ra, bệnh nhân nhập khoa hồi sức
tích cực hoặc xuất hiện đờm mủ hoặc có tiền sử gặp đợt cấp trong năm trước hoặc lâm
sàng tăng lượng đờm và/hoặc đờm mủ cũng được một số nghiên cứu quan tâm, đánh
giá. Số lượng bệnh nhân phân lập ra P.aeruginosa được đánh giá yếu tố nguy cơ chênh
lệch không nhiều giữa các nghiên cứu, dao động từ 12 đến 48 bệnh nhân.
Yếu tố nguy cơ nhiễm P.aeruginosa thường tập trung vào các đặc điểm: FEV1
dự đoán thấp (<50%) (4 nghiên cứu), tiền sử sử dụng kháng sinh trước khi nhập viện (4
nghiên cứu), tiền sử sử dụng corticoid toàn thân (4 nghiên cứu), nhập viện do đợt cấp
trong năm trước (2 nghiên cứu) và tiền sử phân lập ra P.aeruginosa (5 nghiên cứu).
Ngoài ra, một số đặc điểm khác như CRP < 5mg/dL, không hút thuốc, điểm BODE
index cao, PaCO2 > 45mmHg, không sử dụng vaccin phòng cúm, giãn phế quản cũng
được 1 trong 14 nghiên cứu đánh giá.
Kháng sinh có phổ tác dụng trên P.aeruginosa hoặc được chỉ định phổ biến cho
bệnh nhân nhiễm P.aeruginosa được các nghiên cứu lựa chọn bao gồm: fluoroquinolon
(ciprofloxacin, levofloxacin), cephalosporin (ceftazidim, cefepim),
piperacillin/tazobactam, carbapenem (meropenem, imipenmem), aminoglycosid
(gentamicin, amikacin, tobramycin), colistin, aztreonam, phác đồ phối hợp kháng sinh.
35
1
13
PaCO2 > 45mmHg
Piperacillin/tazobactam, ciprofloxacin, gentamycin
2
47
Amikacin, meropenem, ceftazidim
3
12
Anthonisen nhóm I,II Anthonisen nhóm I,II Anthonisen nhóm I,II
4
14
Anthonisen nhóm I,II
Ashok Kuwal, 2018 [87] Xue-Jun Li, 2011 [90] H.Lobe, 2007 [99] Marc Miravitlles, 1999 [110]
5
41
Giãn phế quản
COPD nặng ¶
Miguel Gallego, 2014 [61]
Ciprofloxacin, levofloxacin đường uống, liệu pháp kháng Pseudomonal đường tiêm, amikacin, ticarcillin, piperacillin/tazobactam, ceftazidim, meropenem, colistin, aztreonam
6
Có đờm mủ
17
7
12
N.Roche, 2006 [139] E.Monsó, 2003 [118]
Tăng lượng đờm và/hoặc đờm mủ
Không sử dụng vaccin phòng cúm
8
ICU
48
Thở máy xâm lấn
Benjamin Planquette, 2015* [132]
Piperacillin, piperacillin/tazobactam, ceftazidim, cefepim, carbapenem (Imipenem), ciprofloxacin, amikacin, tobramycin, gentamicin
9
21
Có 1 đợt cấp trong năm trước
10
-
12
11
-
-
Phác đồ phối hợp (phác đồ có chứa FQ)
• Không hút thuốc • [CRP] < 5mg/dL
12
-
36
Cefepim, levofloxacin
13
-
31
Điểm BODE index cao
Ana Rodrigo- Troyano, 2018 [140] Jian Lin, 2019 [94] Cristina Estirado, 2018 [54] Ana Rodrigo- Troyano, 2016 ᵝ [141] C.Garcia- Vidal, 2009 [63]
FQ, ceftazidim, piperacillin/tazobactam, imipenmem, gentamycin, amikacin, ciprofloxacin
36
3.2.4. Lựa chọn kháng sinh điều trị đợt cấp BPTNMT
3.2.4.1. Đặc điểm vi sinh của đợt cấp BPTNMT
Đặc điểm vi sinh của đợt cấp BPTNMT được trình bày trong bảng 3.8.
Bảng 3.8. Đặc điểm vi sinh của đợt cấp BPTNMT
Đờm
718
24,3
4,3
2,6
22,6
12,1
1,3
5,2
15,6
4,3
-
1
Jian Lin, 2019 [94]
230 (32%)
A.baumannii, P.aeruginosa, K.pneumoniae, E.coli, MRSA, Enterococcus faecium
Đờm
212
-
4
11
-
9
2
-
-
2
-
4
-
-
Đờm
119
18
2
-
2
-
-
P.aeruginosa
3
2
2
-
-
34 (28,6%)
Kristina Vermeersch, 2019 [177] Ana Rodrigo Troyano, 2018 [140]
Đờm
195
29
18,6
3,5
1,2
1,2
20,9
8,1
-
-
4
-
86 (44,1%)
Cristina Estirado, 2018 [54]
P.aeruginosa, MRSA, S.maltophilia, A.baumannii, Enterobacteriaceae sinh β- lactamase phổ rộng
Đờm
80
-
-
25
15
7,5
27,5
8,8
-
-
5
-
-
-
M.Cazzola, 1999 [35]
Đờm
72
38,23
-
29,41
5,88
23,53
-
-
-
6
-
-
-
34 (47,2%)
Đờm
562
37,7
<2
<2
4,6
<2
3
-
-
7
-
-
2,3
357 (63,5%)
-
1,5
19,7
1,5
-
Đờm
217
18,9
40,9
12,1
4,6
8
-
0,8
119 (54,8%)
5,6
13,1
6,5
-
Đờm
1352
16,8
21,1
11,9
12,7
2,7
9
2,7
1,2
662 (49%)
-
1,7
10,5
1,7
-
10
Đờm
114
4,4
8,8
4,4
4,4
0,9
-
42 (36,8%)
Ashok Kuwal, 2018 [87] Miguel A.Ponce González, 2017 [133] Seung Won Ra, 2018 [136] S.Sethi, 2016 [156] Yusuf Aydemir, 2014 [20]
37
11
Đờm
466
28,7
29,3
14,3
-
15,9
P.aeruginosa
-
-
-
-
-
263 (56,4%)
12
Đờm
96
35,3
25,5
15,7
-
5,9
19,6
-
-
-
-
-
51 (53%)
13
32
3,1
6,3
6,3
-
9,4
-
-
-
-
3,1
-
15 (46,9%)
Đờm, dịch phế quản
14
Đờm
346
35,8
11,8
2,1
13,9
25,1
7
-
-
-
3,7
-
187 (54%)
15
Đờm
184
12,5
3,1
46,9
3,1
-
-
-
-
-
-
-
32 (17,4%)
16
Đờm
1351
16,8
21,1
11,9
12,7
5,6
13,1
6,5
-
-
-
-
662 (49%)
Miguel Gallego, 2014 [61] B Antus, 2013 [15] Angelika Reissig, 2013 [138] F.Blasi, 2013 [28] Ann R Falsey, 2012 [57] Robert Wilson, 2012 [182]
17
Đờm
586
15
22
-
28
7
3
10
6
P.aerunginosa, MRSA
-
-
Xue-Jun Li, 2011 [90]
276 (47%)
18
Đờm
447
15,5
17,4
5,2
22,4
5,4
4,2
7,9
2,5
-
-
-
407 (91%)
19
Đờm
243
2,9
32,9
18,1
2,5
0,8
20,2
1,6
-
-
-
-
142 (58,4%)
20
Đờm
56
18,8
-
12,5
-
6,3
-
-
6,3
-
-
-
16 (28,6%)
David S.HUI, 2011 [78] Johannes M.A.Daniels , 2010 [42] Ya-Hong CHEN, 2009 [37]
21
-
-
9,2
-
-
-
-
Đờm
119
26
9,2
-
-
54 (45%)
C.Garcia- Vidal, 2009 [63]
22
-
-
-
-
-
-
-
Đờm
75
5
4
4
-
-
Georgios S.Papaetis, 2008 [129]
23
-
6
16
2
2
-
98
6
14
6
22
MRSA
Saad Nseir, 2008 [125]
Dịch phế quản
40 (41%)
-
-
25,6
-
-
-
-
7,0
16,3
25,6
-
-
24
Đờm
Andrés Canut, 2007 [33]
-
-
12,7
-
-
-
-
28,2
39,4
11,3
-
-
Nhóm FEV1> 50% (231) Nhóm FEV1< 50% (104)
-
25
Đờm
193
9,9
26,4
15,7
3,3
0,8
1,6
3,3
18,2
7,4
-
H.Lobe, 2007 [99]
121 (62,7%)
38
26
Đờm
40
12,5
31,3
12,5
-
6,3
37,5
-
-
-
-
-
14 (35%)
27
Đờm
494
16,8
7,5
0,8
19,6
6,9
-
1,6
6,1
P.aeruginosa
-
-
328 (66,4%)
28
Đờm
139
12,2
11,5
25,2
4,3
0,7
3,6
-
-
-
-
-
97 (69,8%)
29
Đờm
763
-
19,9
13,4
20,3
10,8
3,9
MRSA
-
-
-
-
478 (62,6%)
Néstor Soler, 2007 [161] Sheng- Hsiang LIN, 2007 [95] Omer S.Alamoudi, 2007 [10] James B.Kahn, 2007 [83]
30
Đờm
200
8,5
25,5
5,5
7,5
-
-
-
-
-
-
-
N.Roche, 2006 [139]
118 (58,5%)
31
Đờm
857
10
17
9
9
3
20
16,4
-
1
-
Saad Nseir, 2006 [126]
260 (30,3%)
P.aeruginosa, MRSA, A.baumannii, S.maltophilia, trực khuẩn gram (-) sinh β- lactamase
32
6,7
26,7
13,3
6,7
26,7
-
-
-
-
-
-
Đờm
15
10 (66,7%)
33
-
13,3
-
-
-
30
10
-
Đờm
30
-
26,7
20
-
Federico Pea, 2006 [131] Mario Cazzola, 2005 [34]
34
-
26,7
-
-
-
23,3
6,7
Đờm
51
50
-
-
C.J.Trigg, 1991 [172]
30 (58,8%)
Enterobacter và Klebsiella species: hầu hết đều kháng cefaclor và ampicillin
35
-
23,7
-
-
15,8
5,6
-
Đờm
763
5,6
29,5
19
4,4
F.J.Martinez, 2005 [105]
342 (44,8%)
36
-
36,1
-
-
-
19,9
10,6
Đờm
485
40,7
23,1
-
216 (44,5%)
Mark Gotfried, 2005 [69]
17% S. aureus, 26% H. parainfluenzae, 28% S. pneumoniae kháng azithromycin
37
-
-
-
-
-
20,3
9,8
-
Đờm
504
32,5
15,9
-
H.Lobe, 2004 [100]
246 (48,8%)
38
-
-
-
-
-
-
Đờm
730
41,8
13,4
9,1
20,3
3,0
232 (31,8%)
Robert Wilson, 2004 [181]
39
-
-
-
-
-
Đờm
60
-
11,7
15
-
1,7
6,7
1,7
Mirjam Christ-Crain, 2004 [41]
40
-
-
-
-
-
Đờm
90
13,3
13,3
3,3
-
14,4
-
E.Monsó, 2003 [118]
39 (43,3%)
39
Đờm
142
15
45
6
27
-
41
-
-
-
-
-
5
Karin H, 2003 [70]
85 (60%)
Đờm
-
52
1,9
40,4
32,7
1,9
5,8
3,8
42
-
-
-
-
-
Guy W.Amsden, 2003 [14]
Đờm
320
3,8
39
14,3
43
-
6,7
-
19
3,8
-
-
-
M.Aubier, 2002 [19]
94 (29,4%)
34
-
3
9
44
-
-
-
12
-
-
-
-
Huyết thanh
34 (100%)
Đờm
1388
4,5
40,1
27,8
1,2
1,2
18,2
1,2
45
-
5
-
-
424 (30,5%)
Đờm
90
6,2
40
10,8
3,1
12,3
1,5
46
-
1,5
-
-
-
57 (63,3%)
David Lieberman, 2002 * [92] Antonio Anzueto, 2002 [17] Semir Nouira, 2001 [124]
47
Đờm
575
42,9
18,6
3,6
5
-
7,9
-
17,9
8,6
-
-
T.Schaberg, 2001 [146]
140 (24,3%)
48
-
Đờm
620
23,4
23,8
-
25,2
-
16,8
10,7
-
-
-
Jay L.Adler, 2000 [9]
214 (34,5%)
-
38,5
15,4
-
38,5
-
-
-
-
-
-
49
Đờm
Robert A.Stockley, 2000 [165]
-
56,2
15,1
-
13,7
-
9,6
-
-
-
-
13 (38,2%) 73 (83,9%)
Nhóm đờm nhầy (34) Nhóm đờm mủ (87)
50
Đờm
42
-
0,5
2
0,5
-
2
-
-
1
-
-
-
51
Đờm
91
15
22
9
-
-
1
10
-
-
-
-
58 (63,7%)
Naresh A.Dewan, 2000 [46] Marc Miravitlles, 1999 [110]
52
-
-
-
-
Đờm
2180
3,9
12,6
18,3
15,4
7,2
17.2
673 (31%)
Antonio Anzueto, 1998 [18]
• 38% H.influenza, 10% H.parainfluenzae, 85% M.catarrhalis sinh β-lactamase • 34% S.pneumoniae kháng penicillin
53
-
4
-
-
-
54
7
14
-
25
16
9
27 (50%)
Jean-Yves Fagon, 1990 [56]
Mẫu bàn chải ngoáy họng
Chú thích: BN: bệnh nhân; KS: kháng sinh; BPTNMT: bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính; VK: vi khuẩn; MRSA: S.aureus kháng thuốc; XN: xét nghiệm; -: không có thông tin
*: Tỷ lệ bệnh nhân có vi sinh đồng nhiễm với Mycoplasma pneumoniae
40
Nhận xét: Trong 100 nghiên cứu được lựa chọn vào tổng quan hệ thống, có 53
nghiên cứu đề cập đến tỷ lệ vi sinh phân lập được trong đợt cấp BPTNMT. Hầu hết các
nghiên cứu đều chỉ định lấy mẫu bệnh phẩm hô hấp, chỉ có 1 nghiên cứu lấy mẫu bệnh
phẩm là huyết thanh để đánh giá nhiễm vi khuẩn Mycoplasma pneumoniae trong đợt
cấp [92]. Trong các loại bệnh phẩm hô hấp, bệnh phẩm đờm chiếm đa số với 50/53
nghiên cứu chỉ định. Cỡ mẫu (số lượng bệnh nhân được xét nghiệm vi sinh) trong các
nghiên cứu dao động lớn, từ 15 đến 2180 bệnh nhân. Tỷ lệ bệnh nhân phân lập được vi
khuẩn cũng chênh lệch lớn, từ 17-100%, trong đó nghiên cứu có 100% bệnh nhân phân
lập được vi khuẩn là do đánh giá đặc điểm vi sinh trên tất cả bệnh nhân nhiễm
M.pneumoniae. Trong 44 nghiên cứu đánh giá được tỷ lệ bệnh nhân hoặc đợt cấp có vi
khuẩn trong mẫu bệnh phẩm hô hấp, có 31 nghiên cứu có tỷ lệ này chiếm trên 40% tổng
số bệnh nhân. Nghiên cứu được thực hiện bởi nhóm nghiên cứu của Stockley cho thấy
sự chênh lệch về tỷ lệ bệnh nhân có nhiễm khuẩn giữa nhóm có đởm mủ (83,9%) và
nhóm đờm nhầy (38,2%) [165].
Căn nguyên vi sinh gây đợt cấp BPTNMT, tỷ lệ từng loại vi khuẩn không đồng
nhất giữa các nghiên cứu. Tuy nhiên, có thể thấy một xu hướng chung trong đợt cấp
BPTNMT, vi khuẩn gram âm chiếm ưu thế hơn gram dương. Những vi khuẩn thường
chiếm một tỷ lệ lớn trong đợt cấp bao gồm: H.influenzae, P.aeruginosa, M.catarrhalis,
S.pneumoniae. Trong số các căn nguyên gây ra đợt cấp, những vi khuẩn được đề cập
nhiều nhất về tình trạng kháng thuốc là P.aeruginosa, MRSA, A.baumannii,
Enterobacter và Klebsiella sp.
3.2.4.2. Các kháng sinh được chỉ định trong đợt cấp BPTNMT
Các kháng sinh được lựa chọn chỉ định cho bệnh nhân mắc đợt cấp BPTNMT
được trình bày trong bảng 3.9.
Nhận xét: 67 nghiên cứu đề cập đến loại kháng sinh chỉ định cho bệnh nhân gặp
đợt cấp BPTNMT được trình bày trong bảng 3.9. Trong đó, có 31 nghiên cứu đề cập
đến đường dùng, bệnh nhân được dùng kháng sinh chủ yếu theo đường uống hoặc đường
tiêm (tiêm tĩnh mạch), 41 nghiên cứu đề cập đến liều dùng, thời gian dùng kháng sinh,
thời gian điều trị thường kéo dài từ 3 -10 ngày.
41
Bảng 3.9. Các kháng sinh được chỉ định trong đợt cấp BPTNMT
2g/ngày x 14-21 ngày
Amoxicillin
-
10
1
1ᵝ
500mg 3 lần/ngày x 7 ngày
Piperacillin
-
-
1
1
Penicillin
-
-
1
Ampicillin
-
-
1
875/125mg x 2-3 lần/ngày x 7-10 ngày
Amoxicillin/clavulanat
PO
500/125mg x 3 lần/ngày x 7-12 ngày
23
11
1
6
4
2000/125mg x 2 lần/ngày
-
Piperacillin/tazobactam*
IV
4
1
2
1
3
1
-
≥3 ngày
Piperacillin/sulbactam
1
1ᵡ
-
-
Amoxicillin/pivampicillin
1
Ampicillin/sulbactam
IV
1g x 3 lần/ngày x 5 ngày
1
1
-
-
Ticarcillin/clavulanat*
1
1
-
-
Thế hệ 2
1
250mg x 2 lần/ngày x 7 ngày
Cefuroxim
PO
6
2
500mg x 2 lần/ngày x 5-10 ngày
42
250mg x 3 lần/ngày
Cefaclor
-
1
3
500mg x 3 lần/ngày x 7 ngày
Thế hệ 3
-
-
Cefotaxim
-
-
1
1
1
1
Ceftriaxon
IV
1g/lần/ngày
2
1
1
5
Cefixim
-
-
1
1
Ceftazidim
IV
-
1
1
4
1
1
6
1ᵡ
Cefditoren
400mg x 2 lần/ngày
-
1
2
Cefoperazon/sulbactam*
-
-
1
1
Thế hệ 4
-
Cefepim
-
4
1
1
4
-
Imipenem
-
1
1
-
Meropenem
-
2
1
1
2
IV
Ertapenem
-
1
1
IV
Imipenem/cilastatin
500/500mg x 2-3 lần/ngày
1
1
1
1
-
400mg/lần/ngày x 5-10 ngày
Moxifloxacin
PO
15
10
600mg/ngày
4
4
1
800mg/ngày
500mg/lần/ngày x 7 ngày
Levofloxacin
PO
16
7
6
4
4
1
1ᵡ
750mg/lần/ngày x 3-5 ngày
400mg x 2 lần/ngày
Ciprofloxacin
PO/IV
500mg x 2 lần/ngày
4
2
2
4
10
750mg x 2 lần/ngày x 10 ngày
Prulifloxacin
PO
600mg/lần/ngày x 7 ngày
1
1
1
1
43
Garenoxacin
PO
400mg/ngày x 7 ngày
1
1
Zabofloxacin
PO
-
1
1
Gatifloxacin
PO
400mg/lần/ngày x 7-10 ngày
1
1
Ofloxacin
PO
400mg/lần/ngày x 10 ngày
1
1
500mg/ngày x 3 ngày đầu, sau đó 250mg/2 ngày x 3 tháng
Azithromycin
PO
10
5
1
500mg vào ngày 1, sau đó 250mg/lần/ngày từ ngày 2-5
500mg 1 lần/ngày x 3 ngày
400mg x 2 lần/ngày
Clarithromycin
PO
250mg x 2 lần/ngày x 10 ngày
13
1
1
1
6
500mg x 2 lần/ngày x 7-14 ngày
Clarithromycin ER
PO
1000mg/lần/ngày x 5-7 ngày
2
2
500mg/lần x 4 lần/ngày
Erythromycin
-
1
1
5
500mg/lần x 7 ngày
Telithromycin
800mg/lần/ngày x 5 ngày
1
1
-
1
1
Dirithromycin
PO
500mg/lần/ngày x 5 ngày
1
1
Doxycyclin
PO
100mg x 2 lần/ngày x 10 ngày
1
1
6
-
Tetracyclin
-
2
-
Amikacin
-
3
1
1
3
-
Tobramycin
-
1
1
-
Gentamicin
-
1
1
-
Spiramycin
-
1
PO
160/800mg x 2 lần/ngày x 10 ngày
1
6
44
Pristinamycin
-
-
1
Phác đồ chứa FQ
-
-
5
2
2
FQ + macrolid
-
-
2
1
Phác đồ chứa β-lactam
-
-
3
1
1
-
-
1
1
1
Aminopenicillin+ chất ức chế β- lactamase + FQ
β-lactam + macrolid
-
-
1
Phác đồ chứa cephalosporin
-
-
2
Macrolid + cephalosporin
-
-
1
Macrolid + tetracyclin
-
-
1
Amoxicillin/ampicillin
-
-
2
1
Chú thích: FQ: Fluoroquinolon; TMP-SMX: trimethoprim/sulfamethoxazol (co-trimoxazol); ER: tác dụng kéo dài; KS: kháng sinh; BPTNMT: bệnh phổi tắc nghẽn mạn
tính; PO: đường uống; IV: đường tiêm tĩnh mạch; -: không có thông tin
ᵡ: Kháng sinh không hiệu quả hơn nhóm chứng khi dùng trên bệnh nhân đợt cấp có nồng độ PCT <0,1µg/L
45
Các phác đồ kháng sinh sử dụng cho đợt cấp rất đa dạng với nhiều nhóm kháng
sinh như β-lactam (penicillin, cephalosporin, carbapenem), fluoroquinolon,
aminoglycosid, macrolid, tetracyclin, streptogramin; một số loại kháng sinh có thể được
chỉ định với nhiều liều dùng, đường dùng khác nhau. Đa số các nghiên cứu chỉ đề cập
đến lựa chọn loại kháng sinh, chỉ có một số ít đề cập đến việc dùng kháng sinh theo phác
đồ đơn độc hay phối hợp (8 nghiên cứu). Amoxicillin, amoxicillin/clavulanat,
piperacillin/tazobactam, cephalosoprin (cefuroxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefepim),
fluoroquinolon (ciprofloxacin, moxifloxacin, levofloxacin), macrolid (azithromycin,
clarithromycin, erythromycin), tetracyclin (doxycyclin), co-trimoxazol là những kháng
sinh được chỉ định trong nhiều nghiên cứu nhất. Các kháng sinh khác được một số ít
nghiên cứu đề cập.
Đối với bệnh nhân có nguy cơ gặp đợt cấp phức tạp, các kháng sinh thường được
sử dụng bao gồm: aminopenicillin/chất ức chế β-lactamase (amoxicillin/clavulanat,
piperacillin/tazobactam), cephalosporin thế hệ 3 (ceftriaxon, cefotaxim, cefoperazon),
fluoroquinolon (ciprofloxacin, moxifloxacin, levofloxacin).
Với bệnh nhân có nguy cơ nhiễm P.aeruginosa, các kháng sinh được chỉ định
trong nhiều nghiên cứu gồm có: piperacillin/tazobactam, ceftazidim, cefepim,
carbapenem (imipenem, meropenem), fluoroquinolon (ciprofloxacin, levofloxacin),
amikacin.
46
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN
Đợt cấp BPTNMT là một biến cố quan trọng trong diễn biến tự nhiên của
BPTNMT, thường gây tác động nghiêm trọng lên các yếu tố lâm sàng và kinh tế-xã hội
bao gồm gây suy giảm chức năng phổi nhanh chóng, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc
sống của bệnh nhân, tăng sử dụng các nguồn lực cho việc chăm sóc y tế, tăng nguy cơ
nhập viện và tử vong. Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu chứng minh được hiệu quả của
kháng sinh trong điều trị đợt cấp BPTNMT nhưng những vấn đề xoay quanh việc sử
dụng kháng sinh vẫn còn gây ra nhiều tranh cãi. Đến thời điểm hiện tại, khuyến cáo về
kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT của đa số hướng dẫn điều trị vẫn chưa rõ ràng, chi
tiết và thống nhất. Kháng sinh được lựa chọn để chỉ định trên lâm sàng lại rất đa dạng,
trong khi đặc điểm vi sinh rất phức tạp, không đồng nhất giữa các khu vực. Do đó, tổng
quan hệ thống này được thực hiện với mong muốn ghi nhận, đánh giá và tổng kết việc
sử dụng kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT từ các nghiên cứu trên thế giới trong bối
cảnh hiện tại, qua đó, đưa ra một sơ đồ phân tầng bệnh nhân góp phần định hướng sử
dụng kháng sinh hợp lý, nâng cao hiệu quả trong quản lý đợt cấp và hạn chế tình trạng
kháng kháng sinh đáng lo ngại hiện nay.
4.1. Đặc điểm của nghiên cứu trong tổng quan hệ thống
Sau quá trình tìm kiếm trên cơ sở dữ liệu Pubmed theo câu lệnh được thiết kế sẵn
với các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ, 100 nghiên cứu bao gồm 37 nghiên cứu can thiệp
và 63 nghiên cứu quan sát đã được chọn lọc để đưa vào tổng quan hệ thống. So với các
tổng quan hệ thống về kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT được thực hiện trước đó,
nghiên cứu của chúng tôi vượt trội hơn về số lượng nghiên cứu được lựa chọn. Nghiên
cứu của Vollenweider và cộng sự năm 2018 đã tổng hợp 19 thử nghiệm ngẫu nhiên, có
đối chứng để đánh giá hiệu quả của kháng sinh trong điều trị đợt cấp BPTNMT [178].
Tổng quan hệ thống được thực hiện bởi nhóm nghiên cứu của Li năm 2019 đánh giá lợi
ích của việc sử dụng xét nghiệm nồng độ PCT huyết thanh trong định hướng chỉ định
kháng sinh đã lựa chọn được 8 RCT [91]. Có thể thấy, khác biệt này là do nghiên cứu
của chúng tôi tập trung giải quyết nhiều vấn đề xoay quanh việc điều trị kháng sinh trong
đợt cấp BPTNMT bao gồm đặc điểm của đối tượng cần chỉ định kháng sinh và lựa chọn
kháng sinh cho từng nhóm đối tượng. Ngoài ra, loại nghiên cứu được lựa chọn vào tổng
quan cũng khá đa dạng, không giới hạn ở một loại hình nghiên cứu bởi ngoài đặc điểm
liên quan đến sử dụng kháng sinh trong các RCT, chúng tôi cũng muốn ghi nhận xu
47
hướng sử dụng kháng sinh trên thực tế, cũng như đặc điểm vi sinh trong đợt cấp
BPTNMT ở các quốc gia trên thế giới được đề cập ở các nghiên cứu quan sát.
Một tổng quan hệ thống – phân tích gộp gồm các nghiên cứu được thực hiện trên
28 quốc gia từ năm 1990 đến 2004 đã cung cấp bằng chứng cho thấy tỷ lệ mắc BPTNMT
cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân đã/đang hút thuốc so với không hút thuốc, ở người
trên 40 tuổi so với người dưới 40 tuổi và ở nam so với nữ [75]. Bệnh nhân tham gia các
nghiên cứu trong tổng quan của chúng tôi cũng có đặc điểm đặc trưng trên của bệnh
nhân mắc đợt cấp BPTNMT bao gồm tuổi cao, với trung bình hoặc trung vị lớn hơn 50
tuổi ở tất cả nghiên cứu, trong đó phần lớn là nam giới.
4.2. Đặc điểm bệnh nhân cần chỉ định kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT
4.2.1. Đặc điểm lâm sàng
Trong những đặc điểm lâm sàng được đề cập, ở cả hai loại nghiên cứu can thiệp
và nghiên cứu quan sát, kháng sinh có xu hướng được chỉ định nhiều nhất trên những
bệnh nhân có đợt cấp thuộc nhóm I, II theo phân loại của Anthonisen và/hoặc có tình
trạng đờm mủ.
Hiện nay, có sự thống nhất giữa các y văn và các hướng dẫn điều trị trên lâm sàng
khi khuyến cáo chỉ định kháng sinh trên bệnh nhân thuộc phân nhóm Anthonisen I, II
như hướng dẫn điều trị BPTNMT của Bộ Y tế 2018, GOLD 2020 (bệnh nhân nhóm I,
II có kèm theo đờm mủ) [1], [66]. Nghiên cứu của Anthonisen và cộng sự ủng hộ cho
việc dùng kháng sinh trên bệnh nhân Anthonsen nhóm I, II khi chỉ ra rằng bệnh nhân
đợt cấp nhóm I được hưởng lợi nhiều nhất từ kháng sinh, với 63% các đợt cấp được giải
quyết triệu chứng bằng kháng sinh và 43% đợt cấp trong nhóm placebo giải quyết được
triệu chứng. Những bệnh nhân gặp đợt cấp nhóm II được hưởng lợi ích trung bình từ
kháng sinh với 70% đợt cấp được giải quyết bằng kháng sinh và 60% đợt cấp được giải
quyết khi không dùng kháng sinh (không có ý nghĩa thống kê). Bệnh nhân mắc đợt cấp
nhóm III không cho thấy bất kỳ lợi ích nào từ điều trị kháng sinh [16]. Mặc dù rất nhiều
nghiên cứu được chọn trong tổng quan chỉ định và chứng minh lợi ích của kháng sinh
trên bệnh nhân Anthonisen nhóm I,II, nhưng trong số này, có 2 nghiên cứu cho thấy
kháng sinh có hiệu quả không vượt trội hơn nhóm placebo khi dùng cho đối tượng bệnh
nhân này [32], [42]. Kết quả trái ngược này có thể do trong nghiên cứu của Brusse-
Keizer, tất cả bệnh nhân được sử dụng kháng sinh có nồng độ PCT huyết thanh
≤0,25µg/L mà giá trị PCT này thường được khuyến cáo không cần thiết phải sử dụng
48
kháng sinh [32], còn nghiên cứu của Daniels lựa chọn doxycyclin cho bệnh nhân, có thể
kháng sinh lựa chọn không phù hợp với mô hình kháng thuốc tại địa phương và đặc
điểm bệnh nhân [42]. Nhiều nghiên cứu hiện nay cho thấy doxycyclin có hiệu quả lâm
sàng và vi sinh hạn chế, tỷ lệ thất bại điều trị cao hơn các kháng sinh khác [176].
Trong số các nghiên cứu được lựa chọn, nghiên cứu của Stockley quan sát trên
87 bệnh nhân có đờm mủ và 34 bệnh nhân đờm nhầy (đờm trắng, trong) [165]. Kết quả
nghiên cứu này cho thấy, 83,9% bệnh nhân đờm mủ phân lập được vi khuẩn trong đờm,
trong khi chỉ có 38,2% bệnh nhân đờm nhầy gặp đợt cấp có căn nguyên vi khuẩn; tất cả
bệnh nhân đờm nhầy giải quyết được triệu chứng mà không cần dùng kháng sinh, 89%
bệnh nhân đờm mủ giải quyết được triệu chứng sau khi dùng kháng sinh [165]. Tuy
nhiên, nghiên cứu của Keizer và cộng sự lại cho thấy việc phân biệt giữa đờm mủ hay
không chưa đủ để xác định bệnh nhân nào cần dùng kháng sinh [31]. Kết quả trái chiều
này có thể do cỡ mẫu của nghiên cứu nhỏ (22 bệnh nhân) và tất cả bệnh nhân trong
nghiên cứu đều đã được sử dụng kháng sinh trong vòng 4 tuần trước thời điểm nghiên
cứu [31]. Trong một phân tích gộp được thực hiện trên 8 RCT với 917 bệnh nhân mắc
đợt cấp BPTNMT, nhóm nghiên cứu của Ram đưa ra kết luận rằng kháng sinh có lợi
với bệnh nhân đợt cấp Anthonisen nhóm I,II, đặc biệt khi đờm mủ là một trong các triệu
chứng của bệnh nhân [137]. Đờm mủ cũng là đặc điểm để khuyến cáo sử dụng kháng
sinh trong nhiều hướng dẫn điều trị trên thế giới như GOLD 2020, NICE 2018, hướng
dẫn của Singapore 2018 [66], [93], [122]. Hiệp hội Lồng ngực Hoa Kỳ và hội Hô hấp
châu Âu (ATS/ERS) năm 2017 khuyến cáo rằng mặc dù lợi ích của kháng sinh cao nhất
trong giai đoạn đờm mủ nhưng vẫn phải cân nhắc các yếu tố khác (mức độ nặng của
bệnh) khi chỉ định kháng sinh [180].
Ngoài ra, đặc điểm tăng lượng đờm, sốt cũng được nhiều nghiên cứu đề cập khi
chỉ định kháng sinh cho bệnh nhân đợt cấp BPTNMT. Hầu hết các nghiên cứu này đều
là những quan sát trên lâm sàng và ghi nhận tăng lượng đờm hoặc sốt là các đặc điểm
gắn với xu hướng kê đơn kháng sinh bởi bác sỹ. Tuy nhiên, trong số đó, nghiên cứu của
Alexis Gerber cho thấy mặc dù bệnh nhân sốt có xu hướng được sử dụng kháng sinh
nhưng đây chỉ là yếu tố dự đoán nhiễm trùng, chưa chắc chắn có nhiễm khuẩn [65]. Một
số nghiên cứu lại chỉ ra sốt là yếu tố dự đoán của nhiễm virus, bệnh nhân không sốt có
xu hướng được chỉ định kháng sinh [107], [136]. Hơn nữa, những đặc điểm là xu hướng
kê đơn của bác sỹ trên lâm sàng có mức độ bằng chứng thấp và việc sử dụng kháng sinh
49
có đem lại lợi ích bệnh nhân tăng lượng đờm, sốt hay không thì các nghiên cứu trên
không đề cập. Một nghiên cứu quan sát được thực hiện bới nhóm nghiên cứu của López-
Campos quan sát trên 16018 bệnh nhân mắc đợt cấp BPTNMT cho thấy chỉ có 61,4%
bệnh nhân được kê đơn kháng sinh tuân thủ đúng khuyến cáo của GOLD 2010 [101].
Các đặc điểm khác như ho, khó thở nặng được rất ít nghiên cứu đề cập, chủ yếu là quan
sát trên lâm sàng và thường cần đi kèm với đờm mủ hoặc Anthonisen nhóm I,II mới
được chỉ định kháng sinh.
4.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng
Kết quả đo FEV1, nồng độ PCT, CRP huyết thanh là những yếu tố cận lâm sàng
được nhiều nghiên cứu đề cập nhất. Giá trị FEV1 < 50% được nhiều nghiên cứu quan
tâm khi chỉ định kháng sinh, trong số đó có 6 nghiên cứu chỉ ra FEV1 thấp là yếu tố dự
đoán nhiễm khuẩn, bệnh nhân có FEV1 thấp có tỷ lệ cấy đờm dương tính cao hơn đáng
kể so với nhóm có FEV1 cao, đặc biệt là các vi khuẩn H. influenzae, S. pneumoniae,
P. aeruginosa, trực khuẩn Gram âm [63], [70], [87], [118], [139], [161]. Hướng dẫn
điều trị của Hội Hô hấp Châu Âu năm 2011 cũng đồng thuận chỉ định kháng sinh trên
bệnh nhân BPTNMT nặng (FEV1 <50%). Ngoài ra, FEV1 dự đoán thấp cũng là yếu tố
giúp phân tầng mức độ nặng của bệnh nhân để lựa chọn kháng sinh trong nhiều nghiên
cứu và hướng dẫn điều trị như nghiên cứu của Martinez và cộng sự năm 2005, Roche
và cộng sự năm 2006, hướng dẫn điều trị của Bộ Y tế năm 2018, Hội lồng ngực Canada
năm 2008 [1], [44], [105], [139].
Hiện nay, PCT và CRP là những dấu ấn sinh học có tiềm năng trong xác định đợt
cấp nhiễm khuẩn nhưng vẫn còn nhiều ý kiến trái chiều. Trong tổng quan của chúng tôi,
2 dấu ấn sinh học này được rất nhiều nghiên cứu quan tâm và sử dụng khi chỉ định kháng
sinh. Bệnh nhân có nồng độ PCT huyết thanh cao (PCT >0,25µg/L) hoặc nồng độ CRP
cao (CRP ≥50 mg/L) thường được cho là có nguy cơ nhiễm khuẩn và cần sử dụng kháng
sinh. Ngược lại, khi nồng độ PCT, CRP thấp thì bệnh nhân không có nhiễm khuẩn và
không nên chỉ định kháng sinh. Trong các nghiên cứu sử dụng nồng độ PCT, CRP huyết
thanh để chỉ định kháng sinh, có 6 nghiên cứu cho thấy việc xét nghiệm nồng độ các
dấu ấn sinh học này góp phần làm giảm kê đơn kháng sinh mà không ảnh hưởng đến
hiệu quả điều trị. Kết quả này cũng được ghi nhận ở một phân tích gộp của 8 thử nghiệm
lâm sàng đánh giá trên 1062 bệnh nhân bị đợt cấp BPTNMT đã chứng minh rằng việc
sử dụng PCT có thể làm giảm kê đơn kháng sinh (OR 0,56; 95% Cl 0,43-0,73) mà không
50
ảnh hưởng xấu đến kết quả lâm sàng như thất bại điều trị, thời gian điều trị , nhập viện,
tỷ lệ tái phát đợt cấp hoặc tử vong [106]. Tuy nhiên, trong các nghiên cứu được lựa chọn
vào tổng quan của chúng tôi, nghiên cứu của Falsey lại chỉ ra rằng giá trị PCT không
phân biệt được nhiễm vi khuẩn với nhiễm virus [57], nghiên cứu của Daniels cho thấy
CRP có khả năng dự đoán nhiễm khuẩn tốt hơn PCT, có thể áp dụng để định hướng việc
chỉ định kháng sinh [42]. Khi so sánh 36 chỉ số sinh học chỉ điểm nhiễm khuẩn trong
đợt cấp BPTNMT, kết quả của Hurst cũng cho thấy CRP là chỉ số sinh học chọn lọc
nhất khi kết hợp với các tiêu chí lâm sàng của Anthonisen trong việc khẳng định chắc
chắn nhiễm khuẩn trong đợt cấp BPTNMT [79]. Do đó cần kết hợp chỉ số sinh học với
các dấu hiệu lâm sàng để xác định chính xác tình trạng nhiễm khuẩn.
Ngoài ra, một số kết quả xét nghiệm khác như nồng độ bạch cầu ái toan, nồng độ
NO trong hơi thở, nồng độ H2S trong máu, số lượng bạch cầu,... cũng được đề cập là
yếu tố dự đoán nhiễm khuẩn, cần cân nhắc sử dụng kháng sinh, tuy nhiên số lượng
nghiên cứu quan tâm rất ít. Cần tiến hành thêm nhiều nghiên cứu về các chỉ số cận lâm
sàng này để tìm ra phương pháp chẩn đoán nhiễm khuẩn tối ưu nhất.
4.2.3. Đặc điểm khác (vi sinh, tuổi, bệnh mắc kèm, thuốc dùng kèm/can thiệp)
Bên cạnh đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, các yếu tố khác được nhiều nghiên
cứu quan tâm và ảnh hưởng đến quyết định chỉ định kháng sinh là can thiệp đặt nội khí
quản hoặc thở máy (xâm lấn/ không xâm lấn) cho bệnh nhân suy hô hấp, cần nhập khoa
hồi sức tích cực; tiền sử gặp ≥2 đợt cấp trong năm trước; tuổi cao; bệnh mắc kèm; tiền
sử nhập viện do đợt cấp trong năm trước; tiền sử sử dụng kháng sinh; phân lập được
P.aeruginosa. Tuy nhiên, ngoài đặc điểm suy hô hấp cần thở máy thì phần lớn các đặc
điểm khác là yếu tố để phân loại bệnh nhân có nguy cơ gặp đợt cấp phức tạp hoặc có
nguy cơ nhiễm vi khuẩn kháng thuốc để nâng bậc điều trị kháng sinh. Bệnh nhân điều
trị tại khoa hồi sức tích cực, cần đặt nội khí quản hoặc thở máy xâm lấn/ không xâm lấn
cũng được rất nhiều hướng dẫn điều trị khuyến cáo cần chỉ định kháng sinh như hướng
dẫn của GOLD 2020, Singapore 2018, Thụy Sỹ 2018, Nam Phi 2011 [7], [66], [93],
[167]. Nhiều nghiên cứu trước đây đã cho thấy vi khuẩn Gram âm và vi khuẩn kháng
thuốc thường xuyên xuất hiện trong đợt cấp BPTNMT nặng cần can thiệp thở máy [55],
[58], [126], [162]. Trực khuẩn Gram âm được báo cáo có mặt ở 30% những bệnh nhân
này [55]. Tổng quan hệ thống và phân tích gộp do nhóm nghiên cứu của Vollenweider
51
thực hiện trên 19 thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng cũng cho thấy kháng sinh mang
lại lợi ích lớn cho đối tượng bệnh nhân nhập khoa hồi sức tích cực [178].
Trong số nghiên cứu được chọn vào tổng quan này, nghiên cứu của Laura J.Spece
và cộng sự quan sát trên lâm sàng thấy xu hướng không dùng kháng sinh ở bệnh nhân
đợt cấp BPTNMT có mắc kèm bệnh suy tim sung huyết, bệnh động mạch vành, suy thận
mạn, có điểm Charlson ≥4 [164]. Nhóm nghiên cứu có biện giải thích cho vấn đề này là
do bác sĩ lâm sàng ưu tiên điều trị các bệnh mắc kèm hơn, việc điều trị cả đợt cấp
BPTNMT và bệnh mắc kèm sẽ rất phức tạp, giảm hiệu quả điều trị và tăng nguy cơ
tương tác thuốc. Việc ít khi đo chức năng hô hấp trong thực hành lâm sàng dẫn đến một
số bệnh nhân không được chẩn đoán BPTNMT, các triệu chứng hô hấp như khó thở, ho
có thể được coi là triệu chứng của bệnh mắc kèm. Ngoài ra, hướng dẫn điều trị về sử
dụng kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT còn chưa rõ ràng nên bác sỹ hạn chế sử dụng
cho bệnh nhân [164].
4.3. Các yếu tố nguy cơ trong phân loại bệnh nhân sử dụng kháng sinh
4.3.1. Yếu tố nguy cơ gặp đợt cấp phức tạp
Đợt cấp phức tạp là đợt cấp có diễn biến nặng dần, tiên lượng kết quả điều trị
kém, có nguy cơ gặp biến chứng, thất bại điều trị hoặc tử vong, cần thay đổi kháng sinh
để giảm tình trạng nhiễm khuẩn ở bệnh nhân và nâng cao hiệu quả điều trị. Do nguy cơ
gặp đợt cấp phức tạp liên quan đến nhiều yếu tố khác nhau nên đặc điểm bệnh nhân có
nguy cơ gặp đợt cấp phức tạp thu được từ các nghiên cứu rất đa dạng và không đồng
nhất. Tuy nhiên, các xu hướng chung bao gồm bệnh nhân tuổi cao (≥65 tuổi), chức năng
phổi giảm (FEV1 thấp), tiền sử gặp ít nhất 4 đợt cấp trong năm trước, nhập viện do đợt
cấp trong năm trước, có bệnh mắc kèm nặng như suy tim, đái tháo đường, ung thư phổi,..,
suy hô hấp cần nhập khoa hồi sức tích cực và thở máy được nhiều nghiên cứu đánh giá
có thể dẫn đến đợt cấp phức tạp. Yếu tố nguy cơ này cũng được áp dụng để cân nhắc
lựa chọn kháng sinh trong một số hướng dẫn điều trị như hướng dẫn của Bộ Y tế năm
2018, Hội lồng ngực Canada năm 2008 và tương đối thống nhất với những đặc điểm
nêu trên [1], [44]. Tuy nhiên, vẫn có một số điểm khác biệt như yếu tố nguy cơ có nhập
viện do đợt cấp trong năm trước và suy hô hấp cần nhập khoa hồi sức tích cực, thở máy
không đề cập trong 2 hướng dẫn trên. Đặc điểm thở oxy tại nhà, dùng corticoid dài ngày
được hướng dẫn của Cannada đề cập nhưng chỉ có 1 nghiên cứu trong tổng quan đề cập
đến nội dung trên [1], [44].
52
4.3.2. Yếu tố nguy cơ dự đoán nhiễm P.aeruginosa
Các yếu tố nguy cơ dự đoán nhiễm P.aeruginosa trong tất cả nghiên cứu đều là
kết quả của phân tích hồi quy đa biến trừ nghiên cứu của Rodrigo-Troyano đánh giá xu
hướng nhiễm P.aeruginosa kháng thuốc so với P.aeruginosa còn nhạy cảm [141]. Có
thể thấy, yếu tố dự đoán về khả năng nhiễm P.aeruginosa còn chưa đồng nhất giữa các
nghiên cứu. Tuy nhiên, một số yếu tố nguy cơ vẫn được thể hiện ở kết quả của nhiều
nghiên cứu như: FEV1 dự đoán thấp (<50%), tiền sử sử dụng kháng sinh trước khi nhập
viện, tiền sử sử dụng corticoid toàn thân, nhập viện do đợt cấp trong năm trước và tiền
sử phân lập ra P.aeruginosa. Có thể thấy, các yếu tố nguy cơ này tương đối đồng nhất
với hướng dẫn điều trị của Bộ Y tế năm 2018, Uptodate 2020 [1], [174] . Tuy nhiên, hai
tài liệu trên đều coi giãn phế quản là một trong các yếu tố nguy cơ nhiễm P.aeruginosa
nhưng trong khi kết quả tổng hợp ở đề tài này chỉ cho thấy 1 nghiên cứu đề cập vấn đề
trên. Giới hạn giá trị FEV1 <50% tương đồng với hướng dẫn của Bộ Y tế nhưng có sự
khác biệt so với khuyến cáo của Uptodate (<30%). Yếu tố tiền sử sử dụng kháng sinh
trong vòng 3 tháng trước của Uptodate được 2 nghiên cứu chúng tôi lựa chọn đề cập,
trong khi đó, yếu tố nguy cơ này của Bộ Y tế là “tiền sử sử dụng kháng sinh thường
xuyên” chỉ được 1 nghiên cứu đề cập.
Mối quan hệ giữa loại vi khuẩn phân lập được và mức độ suy giảm chức năng
phổi được đo bằng FEV1 vẫn là một vấn đề gây tranh luận trong những năm gần đây. Ở
đây, chúng tôi thu được 4 nghiên cứu chứng minh FEV1 dự đoán thấp có liên quan đến
sự hiện diện của P.aeruginosa [90], [99], [110], [139]. Suy giảm chức năng phổi thường
gây ra viêm mãn tính, suy giảm miễn dịch tại chỗ và tổn thương cấu trúc phế quản.
Những thay đổi này có thể cung cấp một môi trường đặc biệt phù hợp cho việc tồn tại
và phát triển của các mầm bệnh phức tạp trong đó có P.aeruginosa [13]. Tuy nhiên,
nghiên cứu của Groenewegen và cộng sự lại không chứng minh được mối liên quan giữa
loại vi khuẩn phân lập được và các thông số chức năng phổi [70]. Kết quả này có thể
giải thích do bệnh nhân được đo chức năng hô hấp trước khi nhập viện nên những giá
trị này không thực sự có ý nghĩa.
53
4.4. Lựa chọn kháng sinh chỉ định trong đợt cấp BPTNMT
4.4.1. Đặc điểm vi sinh của đợt cấp BPTNMT
Hầu hết các nghiên cứu đều đánh giá đặc điểm vi sinh từ mẫu bệnh phẩm đờm
được nuôi cấy. Căn nguyên vi sinh thường gặp trong đợt cấp BPTNMT trong các nghiên
cứu rất đa dạng và không đồng nhất. Những vi khuẩn thường chiếm tỷ lệ lớn trong đa
số nghiên cứu bao gồm: H.influenzae, P.aeruginosa, M.catarrhalis, S.pneumoniae.
Trong đó, các nghiên cứu được thực hiện tại châu Á cho kết quả vi sinh có xu hướng
phân lập được P.aeruginosa, K.pneumoniae, H.influenzae chiếm ưu thế. Hai nghiên cứu
của Nguyễn Mạnh Thắng năm 2017 và Trần Thúy Hường năm 2019 tại Trung tâm Hô
hấp – Bệnh viện Bạch Mai cũng cho thấy kết quả khá tương đồng với vi khuẩn chiếm
ưu thế ở đờm là P.aeruginosa, H. influenzae (nghiên cứu của Nguyễn Mạnh Thắng) và
P.aeruginosa, K.pneumoniae (nghiên cứu của Trần Thúy Hường). Tuy nhiên, vẫn có sự
khác biệt, trong 2 nghiên cứu tại Bệnh viện Bạch Mai, A.baumanii chiếm tỷ lệ lớn nhưng
vi khuẩn này lại chiếm tỷ lệ thấp trong đa số các nghiên cứu thực hiện tại châu Á [3],
[5]. Bên cạnh đó, phần lớn các nghiên cứu được thực hiện tại châu Âu và châu Mỹ chỉ
ra tác nhân gây bệnh thường gặp nhất trong đợt cấp BPTNMT là S.pneumoniae,
M.catarrhalis, H.influenzae, H. parainfluenzae. Sự khác biệt này có thể được giải thích
bởi đặc điểm dịch tễ của từng khu vực địa lý là khác nhau. Điều này cho thấy, khi lựa
chọn kháng sinh kinh nghiệm cần cân nhắc đến đặc điểm dịch tễ tại địa phương. Tuy
nhiên, một nguyên nhân khác cũng cần lưu ý là khả năng phân lập được các chủng vi
khuẩn bằng phương pháp nuôi cấy vi sinh truyền thống từ bệnh phẩm đờm có thể chưa
tối ưu. Do đó, cần cân nhắc việc ứng dụng các phương pháp sinh học phân tử như PCR
giúp phát hiện vai trò của phế cầu và các vi khuẩn khác trong đợt cấp BPTNMT chính
xác hơn để chỉ định chính xác loại kháng sinh theo căn nguyên. Điều này đã được chứng
minh qua kết quả phân tích từ nghiên cứu của Aydemir và cộng sự cho thấy, phương
pháp PCR có khả năng phát hiện vi khuẩn cao hơn so với phương pháp nuôi cấy ở mức
có ý nghĩa thống kê (p = 0,01) [20].
Trong các căn nguyên gây ra đợt cấp BPTNMT, những vi khuẩn phổ biến nhất
liên quan đến tình trạng kháng thuốc là P.aeruginosa, MRSA, A.baumannii,
Enterobacter và Klebsiella sp. Đặc biệt, P.aeruginosa là một vi khuẩn thường kháng
thuốc trong đợt cấp được nhiều nghiên cứu quan tâm do gây ảnh hưởng xấu đến hiệu
54
quả điều trị, làm tăng nguy cơ tử vong [95], [120], [141] và là yếu tố được nhiều hướng
dẫn cân nhắc khi quyết định lựa chọn kháng sinh cho bệnh nhân [1], [174].
4.4.2. Kháng sinh được chỉ định trong đợt cấp BPTNMT
Kháng sinh được lựa chọn chỉ định điều trị cho bệnh nhân mắc đợt cấp BPTNMT
trong các nghiên cứu rất đa dạng. Điều này có thể thấy là do căn nguyên vi sinh trong
đợt cấp rất phức tạp, phụ thuộc vào dịch tễ của từng địa phương, từng khu vực. Hơn
nữa, các hướng dẫn điều trị, các nghiên cứu về sử dụng kháng sinh trong điều trị đợt cấp
trên thế giới vẫn chưa đồng nhất, rõ ràng, còn rất nhiều ý kiến trái chiều. Amoxicillin,
amoxicillin/clavulanat, piperacillin/tazobactam, cephalosoprin (cefuroxim, ceftriaxon,
ceftazidim, cefepim), fluoroquinolon (ciprofloxacin, moxifloxacin, levofloxacin),
macrolid (azithromycin, clarithromycin, erythromycin), tetracyclin (doxycyclin), co-
trimoxazol là những kháng sinh được chỉ định trong nhiều nghiên cứu nhất. Đây cũng
là những kháng sinh được khuyến cáo trong hướng dẫn điều trị của GOLD 2020, NICE
2018, Bộ Y tế 2018 [1], [66], [122]. Nghiên cứu của Trần Thúy Hường năm 2019 khảo
sát thực trạng sử dụng kháng sinh cho thấy tại Trung tâm Hô hấp – Bệnh viện Bạch Mai
cũng có xu hướng chỉ định những kháng sinh này cho bệnh nhân đợt cấp BPTNMT [5].
Trong số các kháng sinh đó, fluoroquinolon là kháng sinh được sử dụng trong nhiều
nghiên cứu nhất, một số nghiên cứu quan sát trong thực hành lâm sàng cho thấy đây là
kháng sinh phổ biến nhất trong đợt cấp [54], [90], [111], [143]. Do trong những năm
gần đây, tình trạng kháng thuốc của S. pneumoniae đang gia tăng và tỷ lệ phân lập mầm
bệnh không điển hình ở bệnh nhân mắc BPTNMT cũng tăng lên [86]. Ngoài ra, với hiệu
lực dược động học tốt, nồng độ thuốc cao trong mô phổi, thời gian bán hủy dài, hiệu quả
diệt khuẩn cao, phổ kháng sinh rộng, tỷ lệ kháng thuốc thấp, an toàn, tiện lợi và dung
nạp tốt ở bệnh nhân, quinolon hô hấp đang được sử dụng ngày càng phổ biến.
Trong đợt cấp phức tạp, các kháng sinh phổ rộng có xu hướng được sử dụng bao
gồm aminopenicillin/ chất ức chế β-lactamase (amoxicillin/clavulanat,
piperacillin/tazobactam), cephalosporin thế hệ 3 (ceftriaxon, cefotaxim, cefoperazon),
fluoroquinolon (ciprofloxacin, moxifloxacin, levofloxacin). Những kháng sinh trên
cũng được nhiều hướng dẫn điều trị khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân có tình trạng
bệnh nặng, tiên lượng xấu [1], [44], [122]. Nghiên cứu MOSAIC đã so sánh một loại
kháng sinh phổ rộng là moxifloxacin với các kháng sinh phổ hẹp (amoxicillin,
clarithromycin hoặc cefuroxim-axetil). RCT này được thực hiện trên 730 bệnh nhân,
55
cho kết quả moxifloxacin và kháng sinh phổ hẹp tương đương về điều trị thành công
trên lâm sàng (cải thiện hoặc chữa khỏi) khi kết thúc điều trị; tuy nhiên, moxifloxacin
có liên quan đến tỷ lệ chữa khỏi trên lâm sàng và khả năng diệt khuẩn vượt trội hơn
[183]. Những kết quả này cho thấy các kháng sinh phổ rộng cho hiệu quả cao hơn trong
điều trị các đợt cấp. Tuy nhiên, kháng sinh phổ hẹp vẫn đem lại hiệu quả điều trị tốt cho
bệnh nhân gặp đợt cấp thông thường. Do vậy, chỉ nên chọn kháng sinh phổ rộng cho
bệnh nhân có tiên lượng hiệu quả điều trị kém để đảm bảo kiểm soát đợt cấp và hạn chế
tình trạng kháng kháng sinh.
Đối với đợt cấp có nguy cơ nhiễm P.aeruginosa, piperacillin/tazobactam,
cefepim, carbapenem (imipenem, meropenem), fluoroquinolon ceftazidim,
(ciprofloxacin, levofloxacin), amikacin được nhiều nghiên cứu lựa chọn do có phổ tác
dụng lên P.aeruginosa, độ nhạy cao của P.aeruginosa với những kháng sinh này cũng
được quan sát trong nhiều nghiên cứu [61], [87], [90]. Nghiên cứu của Nguyễn Thị
Tuyến năm 2018 tại Trung tâm Hô hấp - Bệnh viện Bạch Mai cũng cho thấy
P.aeruginosa phân lập được trong giai đoạn 2012-2016 còn khá nhạy cảm với các kháng
sinh như carbapenem, aminoglycosid, piperacillin/tazobactam, ceftazidim và
ciprofloxacin, với tỷ lệ khoảng 80% [4]. Kết quả nghiên cứu của Trần Thúy Hường năm
2019 cũng cho thấy tỷ lệ P.aeruginosa nhạy cao, trên 80% với amikacin và
piperacillin/tazobactam, còn với carbapenem tỷ lệ nhạy cảm chỉ còn khoảng 60% [5].
Các kháng sinh được sử dụng phổ biến cho bệnh nhân có nguy cơ nhiễm P.aeruginosa
trong các nghiên cứu thu được của chúng tôi cũng khá tương đồng với kháng sinh được
khuyến cáo cho bệnh nhân có yếu tố nguy cơ nhiễm P.aeruginosa trong hướng dẫn điều
trị bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính năm 2018 của Bộ Y tế [1].
4.5. Sơ đồ phân tầng bệnh nhân để chỉ định kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT
Sau khi rà soát các nội dung công bố trong y văn, chúng tôi nhận thấy những vấn
đề xoay quanh việc sử dụng kháng sinh điều trị đợt cấp BPTNMT vẫn còn rất phức tạp
và không thống nhất. Cùng vấn đề về đặc điểm bệnh nhân cần chỉ định kháng sinh, có
một số nghiên cứu tập trung vào lâm sàng, mức độ nặng của đợt cấp, có một số nghiên
cứu khác lại dựa vào các bệnh lý nền, kết quả xét nghiệm, liệu pháp điều trị, tiền sử,...
Căn nguyên vi sinh trong đợt cấp BPTNMT giữa các nghiên cứu cũng không đồng nhất,
phác đồ kháng sinh được lựa chọn chỉ định cũng rất đa dạng. Do đó, trong khuôn khổ
của đề tài này, chúng tôi mạnh dạn đề xuất một sơ đồ tổng kết về phân tầng bệnh nhân
56
để chỉ định kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT (được trình bày ở Phụ lục 6) với mong
muốn góp phần định hướng lựa chọn kháng sinh phù hợp khi chưa có kết quả vi sinh.
Sơ đồ là sự tích hợp các xu hướng sử dụng kháng sinh của nhiều nghiên cứu trước đó
cả trên thử nghiệm lâm sàng và thực hành. Các yếu tố được đúc kết lại dựa vào những
nội dung được nhiều nghiên cứu đề cập tới sẽ được cân nhắc đưa vào sơ đồ. Chúng tôi
đã rà soát nội dung, đánh giá của từng nghiên cứu về việc sử dụng kháng sinh trong
nghiên cứu đó, đồng thời có đối chiếu với các y văn trên thế giới có quan tâm đến vấn
đề phân tầng bệnh nhân trong điều trị kháng sinh cho bệnh nhân đợt cấp BPTNMT để
quyết định đưa ra sơ đồ này.
Sơ đồ của chúng tôi đã giải quyết được 2 vấn đề là xác định đối tượng bệnh nhân
cần chỉ định kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT và phân loại những đối tượng này dựa
vào các yếu tố nguy cơ để lựa chọn kháng sinh phù hợp. Khi được chẩn đoán gặp đợt
cấp BPTNMT, bệnh nhân cần được sàng lọc ban đầu để đánh giá mức độ cần thiết của
việc chỉ định kháng sinh. Có thể căn cứ trên một số đặc điểm sau để quyết định chỉ định
kháng sinh bao gồm: có xuất hiện đờm mủ; đợt cấp thuộc nhóm I hoặc II theo phân loại
của Anthonisen; có suy hô hấp cần thở máy/ đặt nội khí quản; kết quả xét nghiệm cho
nồng độ CRP >50mg/L; hoặc nồng độ PCT ≥ 0,25µg/L; hoặc đo chức năng hô hấp có
FEV1 <50%. Không dùng kháng sinh trên bệnh nhân typ III không có đờm mủ, hoặc có
nồng độ CRP < 20 mg/L hoặc nồng độ PCT < 0,25 µg/L. Sau khi xác định được bệnh
nhân nên được điều trị kháng sinh, cần cân nhắc một số yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân
để lựa chọn loại kháng sinh phù hợp. Bệnh nhân được đánh giá mắc đợt cấp phức tạp
nếu có ít nhất trong các dấu hiệu sau: tuổi ≥65; FEV1 <50%; tiền sử có ≥ 4 đợt cấp trong
năm trước; có bệnh mắc kèm nặng như đái tháo đường, suy tim, ung thư phổi, bệnh tim
phổi,.. ; nhập viện do đợt cấp trong năm trước, nhập khoa hồi sức tích cực kèm suy hô
hấp. Với đối tượng bệnh nhân này, lựa chọn các kháng sinh như: cephalosporin thế hệ
3 (ceftriaxon, cefotaxim, cefoperazon), fluoroquinolon (levofloxacin, moxifloxacin),
amoxicillin/clavulanat. Ngược lại, bệnh nhân gặp đợt cấp không phức tạp nếu không có
các dấu hiệu nêu trên. Với đối tượng bệnh nhân này, lựa chọn các kháng sinh như:
amoxicillin, piperacillin, cefuroxim, levofloxacin, macrolid (clarithromycin,
azithromycin), co-trimoxazol. Cuối cùng, đánh giá xem bệnh nhân có nguy cơ nhiễm
P.aeruginosa hay không dựa trên các yếu tố nguy cơ như: FEV1 lúc nhập viện thấp
(<50%); phân lập được P.aeruginosa trước đó; nhập viện do đợt cấp trong năm trước;
57
sử dụng kháng sinh trong vòng 3 tháng trước đó; sử dụng corticoid toàn thân trước đó.
Nếu có, cần chỉ định các kháng sinh như cephalosporin (ceftazidim, cefepim),
fluoroquinolon (ciprofloxacin, levofloxacin), carbapenem (meropenem, imipenem),
piperacillin/tazobactam, phác đồ phối hợp khi có chỉ định lâm sàng.
Trên thế giới, nhiều tác giả đã và đang quan tâm đến vấn đề chỉ định kháng sinh
trong đợt cấp BPTNMT theo hướng phân tầng yếu tố nguy cơ. Nhóm nghiên cứu của
Sethi thấy rằng phương pháp này có thể thúc đẩy việc sử dụng kháng sinh một cách hợp
lý, giải quyết mối lo ngại về tình trạng kháng kháng sinh và kết quả lâm sàng dưới mức
tối ưu [145]. Năm 2019, Sethi và cộng sự đã bàn luận dựa vào một số nghiên cứu mấu
chốt và đưa ra được một sơ đồ phân tầng khá tương đồng với sơ đồ của chúng tôi, dựa
vào yếu tố nguy cơ gặp đợt cấp phức tạp, nhiễm P.aeruginosa và tiền sử sử dụng kháng
sinh trước đó [81]. Những bệnh nhân sử dụng kháng sinh trong vòng 3 tháng trước được
đánh giá là có nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng, cần dùng kháng sinh khác loại với
kháng sinh đã sử dụng. Trong tổng quan của chúng tôi, do có rất ít nghiên cứu đánh giá
yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng nên chưa thể kết luận được nội dung trên. Đồng
thời, chúng tôi vẫn đề xuất sử dụng doxycyclin trong đợt cấp BPTNMT do kháng sinh
này vẫn được chỉ định trong nhiều nghiên cứu tuy nhiên nhóm nghiên cứu của Sethi
không ủng hộ việc sử dụng kháng sinh này do có nhiều bằng chứng chứng minh hiệu
quả hạn chế của doxycyclin. Ngoài ra, đặc điểm của đối tượng bệnh nhân cần sử dụng
kháng sinh mới chỉ được tác giả quan tâm ở khía cạnh lâm sàng. Sơ đồ phân tầng do
Sethi và cộng sự đề xuất được trình bày ở Phụ lục 7.
Năm 2020, cơ sở thông tin trực tuyến về y khoa Uptodate đã đưa ra khuyến cáo
về lựa chọn kháng sinh kinh nghiệm cho bệnh nhân nhập viên do đợt cấp BPTNMT và
cũng đưa ra được một sơ đồ phân tầng bệnh nhân [174]. Sơ đồ phân tầng này được trình
bày ở Phụ lục 8. Theo Uptodate, tất cả bệnh nhân đợt cấp BPTNMT nhập viện (đã loại
trừ viêm phổi) sẽ được sử dụng kháng sinh, khác với ý kiến của chúng tôi là cần cân
nhắc chỉ định kháng sinh dựa vào đặc điểm bệnh nhân. Hướng dẫn này phân tầng bệnh
nhân chỉ dựa trên yếu tố nguy cơ nhiễm P.aeruginosa còn việc lựa chọn kháng sinh dựa
vào đặc điểm bệnh nhân, dịch tễ địa phương và tiền sử sử dụng kháng sinh nhưng không
đề cập cụ thể loại kháng sinh theo từng đặc điểm của bệnh nhân và cũng không đánh giá
yếu tố nguy cơ gặp đợt cấp phức tạp như sơ đồ của chúng tôi. Do chỉ lựa chọn kháng
sinh cho bệnh nhân nhập viện nên kháng sinh được khuyến cáo không đa dạng, tuy
58
nhiên, cũng không có bất đồng nào so với đề xuất của chúng tôi. So với sơ đồ của
Uptodate, sơ đồ của chúng tôi xác định cụ thể hơn đối tượng bệnh nhân cần chỉ định
kháng sinh dựa vào tình trạng bệnh nhân, phân tầng bệnh nhân chi tiết hơn và kháng
sinh chỉ định đa dạng hơn.
Tại Việt Nam, hướng dẫn điều trị của Bộ Y tế năm 2018 cũng đã quan tâm đến
vấn để phân tầng bệnh nhân và đưa ra một sơ đồ khá tương đồng với sơ đồ chúng tôi đề
xuất [1]. Các sơ đồ trên được trình bày ở hình 1.2 và 1.3. Có thể thấy, hướng dẫn của
Bộ Y tế cũng chỉ định kháng sinh chỉ dựa vào đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân, phân
tầng bệnh nhân dựa vào yếu tố nguy cơ gặp đợt cấp phức tạp và yếu tố nguy cơ nhiếm
P.aeruginosa giống như sơ đồ phân tầng của Sethi 2019. Tuy nhiên, kháng sinh được
đề xuất bởi Bộ Y tế đa dạng hơn, cụ thể hơn, đưa ra nhiều phác đồ phối hợp. Trong sơ
đồ của chúng tôi, phác đồ phối hợp kháng sinh không được đề xuất rõ ràng như hướng
dẫn của Bộ Y tế do có ít nghiên cứu thu được có đề cập đến phác đồ phối hợp và chủ
yếu là ghi nhận khách quan trên lâm sàng, không có thông tin cụ thể về lợi ích của các
phác đồ này trong quản lý đợt cấp. Một số nghiên cứu đã chỉ ra việc chỉ định kinh nghiệm
phác đồ phối hợp cho bệnh nhân đợt cấp BPTNMT là do bác sĩ không tuân thủ hướng
dẫn điều trị và xu hướng chịu ảnh hưởng bởi các phác đồ điều trị viêm phổi [30], [143].
Tuy nhiên, trong trường hợp nghi nhiễm P.aeruginosa, phác đồ phối hợp vẫn có thể sử
dụng khi có chỉ định lâm sàng của bác sĩ căn cứ trên tình trạng bệnh nhân. Hướng dẫn
của Bộ Y tế và nghiên cứu của nhóm Sethi đều đã có đề cập đến những lợi ích và tranh
luận xoay quanh việc sử dụng các dấu ấn sinh học trong định hướng chỉ định kháng sinh
nhưng chưa áp dụng đánh giá các giá trị này để xác định bệnh nhân cần sử dụng kháng
sinh trong sơ đồ của mình. Sơ đồ phân tầng của chúng tôi có sự mở rộng hơn về các khía
cạnh cần quan tâm khi chỉ định kháng sinh, có sự tương đồng về các yếu tố nguy cơ giúp
phân tầng bệnh nhân và là sự kết hợp, cụ thể hơn về kháng sinh được lựa chọn so với 2
sơ đồ này.
Năm 2015, nhóm nghiên cứu của Lopez-Campos đã thực hiện một nghiên cứu về
phân tầng bệnh nhân nhưng không dựa vào các yếu tố nguy cơ gặp đợt cấp phức tạp hay
nguy cơ nhiễm P.aeruginosa như nghiên cứu của chúng tôi cũng như các tác giả trên
[102]. Nghiên cứu này có sự tương đồng với chúng tôi khi chỉ định kháng sinh cho bệnh
nhân đờm mủ hoặc bệnh nhân điều trị tại khoa hồi sức tích cực. Tuy nhiên, việc phân
tầng bệnh nhân được dựa trên: dấu hiệu lâm sàng (đờm mủ); điểm BAP-65 (được tính
59
dựa vào nồng độ nitơ urê máu, trạng thái tâm thần, nhịp tim và tuổi; bệnh nhân mắc
BPTNMT được phân làm 5 nhóm có liên quan đến tử vong trong bệnh viện, cần thở
máy, thời gian nằm viện và chi phí); điểm DeCOPD (được tính dựa trên độ tuổi, mức
độ khó thở, tiền sử thở oxy kéo dài tại nhà hoặc thở máy không xâm lấn, thay đổi trạng
thái tâm thần, co kéo cơ hô hấp hoặc thở đảo ngược khi vào khoa cấp cứu); điểm Roche
(đánh giá nguy cơ tử vong trong đợt cấp BPTNMT dựa vào độ tuổi, khó thở, các dấu
hiệu lâm sàng) [102]. Để lựa chọn kháng sinh, nhóm nghiên cứu phân loại bệnh nhân
thành 2 mức là E2 (nguy cơ thấp nhiễm khuẩn) và E4 (nguy cơ cao nhiễm khuẩn). Bệnh
nhân ở mức E2 được xác định bằng đặc điểm: có đờm mủ, điểm BAP-65 nhóm I-III,
điểm DeCOPD ≤6, điểm Roche ≤2 [102]. Những bệnh nhân này nên sử dụng kháng sinh
đường uống. Bệnh nhân ở mức E4 có đờm mủ, điểm BAP-65 nhóm IV-V, điểm
DeCOPD ≥7, điểm Roche ≥3 và nên sử dụng kháng sinh phổ rộng và/hoặc corticoid
[102]. Cách phân tầng của Lopez-Campos là một ý tưởng mới, tuy nhiên, việc căn cứ
trên các chỉ số đặc thù như điểm BAP- 65, điểm DeCOPD và điểm Roche để quyết định
chỉ định kháng sinh cho bệnh nhân có thể khó áp dụng trên lâm sàng.
4.6. Ưu điểm, hạn chế của đề tài
Nhóm nghiên cứu đã tiến hành tìm kiếm tài liệu một cách có hệ thống để thu
được tối đa các nghiên cứu có sử dụng kháng sinh điều trị đợt cấp BPTNMT. Chúng tôi
đã tiến hành tổng hợp và phân tích các khía cạnh quan trọng liên quan đến việc xác định
bệnh nhân nào cần hưởng lợi từ kháng sinh và phân tầng những đối tượng bệnh nhân
này để lựa chọn kháng sinh phù hợp. Nghiên cứu của chúng tôi không chỉ giới hạn lựa
chọn ở một loại hình nghiên cứu mà tổng hợp tất cả thông tin liên quan đến sử dụng
kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT từ nghiên cứu can thiệp đến ghi nhận khách quan
trên thực tế ở nghiên cứu quan sát để phù hợp nhất với tình hình dịch tễ phức tạp, tình
trạng bệnh nhân đa dạng trong thực hành lâm sàng. So với các tài liệu về phân tầng bệnh
nhân điều trị kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT hiện có, chúng tôi đã đưa ra được một
sơ đồ cụ thể và chi tiết hơn, đồng thời cân nhắc đến một số yếu tố khác là xu hướng mới
hiện nay như áp dụng các chỉ dấu sinh học để định hướng những nhóm bệnh nhân cần
được sử dụng kháng sinh.
Tuy nhiên, nhóm nghiên cứu vẫn chưa tiếp cận được các nghiên cứu được công
bố bằng ngôn ngữ khác ngoài tiếng Anh. Bên cạnh đó, nghiên cứu mới chỉ được thực
hiện trên cơ sở dữ liệu Pubmed nên có thể bỏ sót những nghiên cứu chỉ có trong các
60
nguồn dữ liệu cần trả phí truy cập. Ngoài ra, do hạn chế về mặt thời gian và nhân lực
nên hiệu quả của phác đồ kháng sinh được lựa chọn cho từng đối tượng bệnh nhân chỉ
được định tính theo từng nghiên cứu đơn lẻ, chưa đủ số lượng nghiên cứu có tính tương
đồng (về chất lượng nghiên cứu, loại bệnh nhân, kháng sinh,...) để thực hiện phân tích
gộp nên chất lượng khuyến cáo chưa cao.
Nhìn chung, tổng quan hệ thống này đã cung cấp những hiểu biết toàn diện hơn
về xu hướng và các đặc điểm liên quan đến sử dụng kháng sinh trong đợt cấp BPTNMT
thông qua tổng hợp thông tin liên quan từ các nghiên cứu trên thế giới và đưa ra những
định hướng góp phần tối ưu hóa việc sử dụng kháng sinh, hạn chế tình trạng lạm dụng
dẫn đến đề kháng kháng sinh trong thực hành lâm sàng.
61
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
KẾT LUẬN
Thông qua tìm kiếm hệ thống và phân tích tài liệu trong y văn với 100 nghiên
cứu về đặc điểm sử dụng kháng sinh trong điều trị đợt cấp BPTNMT, chúng tôi rút ra
một số kết luận như sau:
- Đặc điểm bệnh nhân được chỉ định kháng sinh hoặc có yếu tố dự đoán nhiễm khuẩn
trong các nghiên cứu rất đa dạng, bao gồm lâm sàng, cận lâm sàng, vi sinh, tuổi,
tiền sử, liệu pháp điều trị ngoài kháng sinh. Những bệnh nhân có những đặc điểm:
thuộc nhóm I, II theo phân loại của Anthonisen; xuất hiện đờm mủ; suy hô hấp cần
thở máy hoặc đặt nội khí quản; có FEV1 dự đoán <50%; nồng độ PCT huyết thanh
>0,25 µg/L hoặc nồng độ CRP huyết thanh >50 mg/L thường được chỉ định kháng
sinh hoặc có nguy cơ cao nhiễm khuẩn trong các nghiên cứu.
- Các yếu tố nguy cơ giúp phân tầng bệnh nhân để lựa chọn kháng sinh như nguy cơ
gặp đợt cấp phức tạp, nguy cơ nhiễm P.aeruginosa được một số nghiên cứu đề cập
nhưng chưa thống nhất. Đặc điểm bệnh nhân có nguy cơ gặp đợt cấp phức tạp được
nhiều nghiên cứu đề cập bao gồm: tuổi ≥65; FEV1 <50%; tiền sử có ≥ 4 đợt cấp
trong năm trước; có bệnh nền mắc kèm như đái tháo đường, suy tim, ung thư phổi,
bệnh tim phổi,…, nhập khoa ICU kèm suy hô hấp, thở máy; nhập viện do đợt cấp
trong vòng một năm trước đó. Yếu tố nguy cơ nhiễm P.aeruginosa được ghi nhận
trong đa số nghiên cứu là: FEV1 thấp tại thời điểm nhập viện (<50%); phân lập được
P.aeruginosa trước đó; nhập viện do đợt cấp trong năm trước; sử dụng kháng sinh
trong vòng 3 tháng trước đó; sử dụng corticoid toàn thân trước đó.
- Căn nguyên vi sinh trong đợt cấp BPTNMT rất đa dạng, không đồng nhất giữa các
nghiên cứu, do đó phác đồ kháng sinh được sử dụng cũng rất đa dạng. Các kháng
sinh nhóm β-lactam, fluoroquinolon, macrolid, tetracyclin, aminoglycosid, co-
trimoxazol thường được chỉ định trong đợt cấp. Bệnh nhân cần được đánh giá các
yếu tố nguy cơ để lựa chọn kháng sinh ban đầu phù hợp.
- Chúng tôi đã đề xuất một sơ đồ phân tầng bệnh nhân với mong muốn trên thực hành
lâm sàng, sơ đồ này kết hợp với đặc điểm vi sinh, dịch tễ tại địa phương có thể góp
phần định hướng chỉ định kháng sinh kinh nghiệm trong điều trị đợt cấp BPTNMT
một cách hợp lý và an toàn hơn.
62
KIẾN NGHỊ
Từ kết quả của nghiên cứu này, chúng tôi có một số kiến nghị sau:
- Từng bước áp dụng phân tầng bệnh nhân theo đặc điểm lâm sàng, vi sinh, các chỉ
dấu sinh học dự đoán nhiễm khuẩn để chỉ định kháng sinh.
- Cần tiếp tục có những nghiên cứu đánh giá hiệu quả, an toàn của kháng sinh cho
từng nhóm bệnh nhân đợt cấp BPTNMT có đặc điểm cụ thể, từ đó có thêm những
dữ liệu và căn cứ đáng tin cậy để xây dựng hướng dẫn điều trị đợt cấp BPTNMT
với những khuyến cáo chi tiết về đối tượng bệnh nhân cần chỉ định kháng sinh và
lựa chọn được kháng sinh phù hợp, tạo thuận lợi cho việc áp dụng trên lâm sàng.
63
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
1. Bộ Y tế (2018), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính,
Nhà xuất bản y học.
2. Nguyễn Hương Giang (2013), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và vi khuẩn học
của đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính điều trị tại trung tâm Hô hấp bệnh viện
Bạch mai năm 2012, Khoá luận tốt nghiệp bác sỹ đa khoa, Trường Đại học Y Hà
Nội.
3. Nguyễn Mạnh Thắng (2017), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và
căn nguyên vi sinh trong đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính tại trung tâm Hô
hấp, bệnh viện Bạch Mai, Luận văn tốt nghiệp thạc sỹ, Trường Đại học Y Hà
Nội.
4. Nguyễn Thị Tuyến (2018), Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh carbapenem
tại bệnh viện Bạch Mai, Luận văn Thạc sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà
Nội.
5. Trần Thúy Hường (2019), Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh trong đợt cấp
bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính tại trung tâm Hô hấp, bệnh viện Bạch mai, Khóa
luận tốt nghiệp dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội.
Tiếng Anh
6. Aaron S. D., Vandemheen K. L., et al. (2003), "Outpatient oral prednisone after
emergency treatment of chronic obstructive pulmonary disease", N Engl J Med,
348(26), pp. 2618-25.
7. Abdool-Gaffar M.S., Ambaram A., et al. (2011), "Guideline for the management
of Chronic Obstructive Pulmonary Disease – 2011 update", S Afr Med J, 101(5),
pp. 61-73.
8. Adams S. G., Melo J., et al. (2000), "Antibiotics are associated with lower relapse
rates in outpatients with acute exacerbations of COPD", Chest, 117(5), pp. 1345-
52.
9. Adler J. L., Jannetti W., et al. (2000), "Phase III, randomized, double-blind study
of clarithromycin extended-release and immediate-release formulations in the
treatment of patients with acute exacerbation of chronic bronchitis", Clin Ther,
22(12), pp. 1410-20.
10. Alamoudi O. S. (2007), "Bacterial infection and risk factors in outpatients with
acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: a 2-year
prospective study", Respirology, 12(2), pp. 283-7.
11. Albert R. K., Connett J., et al. (2011), "Azithromycin for prevention of
exacerbations of COPD", N Engl J Med, 365(8), pp. 689-98.
12. Allegra L., Blasi F., et al. (2005), "Sputum color as a marker of acute bacterial
exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease", Respir Med, 99(6), pp.
742-7.
13. Alphen van L., Jansen H. M., et al. (1995), "Virulence factors in the colonization
and persistence of bacteria in the airways", Am J Respir Crit Care Med, 151(6),
pp. 2094-100.
14. Amsden G. W., Baird I. M., et al. (2003), "Efficacy and safety of azithromycin
vs levofloxacin in the outpatient treatment of acute bacterial exacerbations of
chronic bronchitis", Chest, 123(3), pp. 772-7.
15. Antus B., Barta I. (2013), "Relationship between exhaled nitric oxide and the
frequency of severe acute exacerbation of COPD: 3-year follow-up", Acta
Physiol Hung, 100(4), pp. 469-77.
16. Anthonisen N. R., Manfreda J., et al. (1987), "Antibiotic therapy in exacerbations
of chronic obstructive pulmonary disease", Ann Intern Med, 106(2), pp. 196-204.
17. Anzueto A., Gotfried M., et al. (2002), "Efficacy and tolerability of gatifloxacin
in community treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis", Clin Ther,
24(6), pp. 906-17.
18. Anzueto A., Niederman M. S., et al. (1998), "Etiology, susceptibility, and
treatment of acute bacterial exacerbations of complicated chronic bronchitis in
the primary care setting: ciprofloxacin 750 mg b.i.d. versus clarithromycin 500
mg b.i.d. Bronchitis Study Group", Clin Ther, 20(5), pp. 885-900.
19. Aubier M., Aldons P. M., et al. (2002), "Telithromycin is as effective as
amoxicillin/clavulanate in acute exacerbations of chronic bronchitis", Respir
Med, 96(11), pp. 862-71.
20. Aydemir Y., Aydemir Ö, et al. (2014), "Relationship between the GOLD
combined COPD assessment staging system and bacterial isolation", Int J Chron
Obstruct Pulmon Dis, 9, pp. 1045-51.
21. Ball P. (1995), "Epidemiology and treatment of chronic bronchitis and its
exacerbations", Chest, 108(2 Suppl), pp. 43s-52s.
22. Bates J., Francis N. A., et al. (2017), "General practitioner use of a C-reactive
protein point-of-care test to help target antibiotic prescribing in patients with
acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (the PACE study):
study protocol for a randomised controlled trial", Trials, 18(1), pp. 442.
23. Bathoorn E., Groenhof F., et al. (2017), "Real-life data on antibiotic prescription
and sputum culture diagnostics in acute exacerbations of COPD in primary care",
Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 12, pp. 285-290.
24. Beaty C. D., Grayston J. T., et al. (1991), "Chlamydia pneumoniae, strain TWAR,
infection in patients with chronic obstructive pulmonary disease", Am Rev Respir
Dis, 144(6), pp. 1408-10.
25. Biernacki W. A., Kharitonov S. A., et al. (2003), "Increased leukotriene B4 and
8-isoprostane in exhaled breath condensate of patients with exacerbations of
COPD", Thorax, 58(4), pp. 294-8.
26. Bischoff E. W., Hamd D. H., et al. (2011), "Effects of written action plan
adherence on COPD exacerbation recovery", Thorax, 66(1), pp. 26-31.
27. Blasi F. Dimopoulos G (2015), "Textbook of respiratory and critical care
infections", Jaypee Brothers Medical Pub, pp. 86-101.
28. Blasi F., Schaberg T., et al. (2013), "Prulifloxacin versus levofloxacin in the
treatment of severe COPD patients with acute exacerbations of chronic
bronchitis", Pulm Pharmacol Ther, 26(5), pp. 609-16.
29. Bont J., Hak E., et al. (2007), "Is co-morbidity taken into account in the antibiotic
management of elderly patients with acute bronchitis and COPD exacerbations?",
Fam Pract, 24(4), pp. 317-22.
30. Brownridge D. J., Zaidi S. T. R. (2017), "Retrospective audit of antimicrobial
prescribing practices for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary
diseases in a large regional hospital", J Clin Pharm Ther, 42(3), pp. 301-305.
31. Brusse-Keizer M. G., Grotenhuis A. J., et al. (2009), "Relation of sputum colour
to bacterial load in acute exacerbations of COPD", Respir Med, 103(4), pp. 601-
6.
32. Brusse-Keizer M., VanderValk P., et al. (2014), "Necessity of amoxicillin
clavulanic acid in addition to prednisolone in mild-to-moderate COPD
exacerbations", BMJ Open Respir Res, 1(1), pp. 1-18.
33. Canut A., Martín-Herrero J. E., et al. (2007), "What are the most appropriate
antibiotics for the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive
pulmonary disease? A therapeutic outcomes model", J Antimicrob Chemother,
60(3), pp. 605-12.
34. Cazzola M., Matera M. G., et al. (2005), "Pharmacodynamics of levofloxacin in
patients with acute exacerbation of chronic bronchitis", Chest, 128(4), pp. 2093-
8.
35. Cazzola M., Vinciguerra A., et al. (1999), "Comparative study of dirithromycin
and azithromycin in the treatment of acute bacterial exacerbations of chronic
bronchitis", J Chemother, 11(2), pp. 119-25.
36. Covington E. W., Roberts M. Z., et al. (2018), "Procalcitonin Monitoring as a
Guide for Antimicrobial Therapy: A Review of Current Literature",
Pharmacotherapy, 38(5), pp. 569-581.
37. Chen Y. H., Yao W. Z., et al. (2009), "Serum hydrogen sulfide as a novel marker
predicting bacterial involvement in patients with community-acquired lower
respiratory tract infections", Respirology, 14(5), pp. 746-52.
38. Chodosh S. (2005), "Clinical significance of the infection-free interval in the
management of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis", Chest,
127(6), pp. 2231-6.
39. Chodosh S., Schreurs A., et al. (1998), "Efficacy of oral ciprofloxacin vs.
clarithromycin for treatment of acute bacterial exacerbations of chronic
bronchitis. The Bronchitis Study Group", Clin Infect Dis, 27(4), pp. 730-8.
40. Choi J., Oh J. Y., et al. (2019), "The association between blood eosinophil percent
and bacterial infection in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary
disease", Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 14, pp. 953-959.
41. Christ-Crain M., Jaccard-Stolz D., et al. (2004), "Effect of procalcitonin-guided
treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections:
cluster-randomised, single-blinded intervention trial", Lancet, 363(9409), pp.
600-7.
42. Daniels J. M., Schoorl M., et al. (2010), "Procalcitonin vs C-reactive protein as
predictive markers of response to antibiotic therapy in acute exacerbations of
COPD", Chest, 138(5), pp. 1108-15.
43. Daniels J. M., Snijders D., et al. (2010), "Antibiotics in addition to systemic
corticosteroids for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary
disease", Am J Respir Crit Care Med, 181(2), pp. 150-7.
44. Denis E.O., Donnell M.D., et al. (2008), "Canadian Thoracic Society
recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease –
2008 update – highlights for primary care", Can Respir J 15, pp. 1A-8A.
45. Desai H., Richter S., et al. (2010), "Antibiotic resistance in sputum isolates of
Streptococcus pneumoniae in chronic obstructive pulmonary disease is related to
antibiotic exposure", COPD, 7(5), pp. 337-44.
46. Dewan N. A., Rafique S., et al. (2000), "Acute exacerbation of COPD: factors
associated with poor treatment outcome", Chest, 117(3), pp. 662-71.
47. Dimopoulos G., Siempos, II, et al. (2007), "Comparison of first-line with second-
line antibiotics for acute exacerbations of chronic bronchitis: a metaanalysis of
randomized controlled trials", Chest, 132(2), pp. 447-55.
48. Ding X., Wu X., et al. (2006), "Risk factors of superinfection following
imipenem/cilastatin therapy in hospitalised patients with acute exacerbations of
severe chronic obstructive pulmonary disease", Int J Clin Pract, 60(7), pp. 806-
11.
49. Dobler C. C., Morrow A. S., et al. (2020), "Pharmacologic Therapies in Patients
With Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Systematic
Review With Meta-analysis", Ann Intern Med, 172(6), pp. 413-422.
50. Donaldson G. C., Seemungal T. A., et al. (2003), "Longitudinal changes in the
nature, severity and frequency of COPD exacerbations", Eur Respir J, 22(6), pp.
931-6.
51. Drozdov D., Dusemund F., et al. (2013), "Efficacy and Safety of Procalcitonin-
Guided Antibiotic Therapy in Lower Respiratory Tract Infections", Antibiotics
(Basel), 2(1), pp. 1-10.
52. Ejiofor S. I., Stolk J., et al. (2017), "Patterns and characterization of COPD
exacerbations using real-time data collection", Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,
12, pp. 427-434.
53. Erkan L., Uzun O., et al. (2008), "Role of bacteria in acute exacerbations of
chronic obstructive pulmonary disease", Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 3(3),
pp. 463-7.
54. Estirado C., Ceccato A., et al. (2018), "Microorganisms resistant to conventional
antimicrobials in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease",
Respir Res, 19(1), pp. 1-11.
55. Ewig S., Soler N., et al. (2000), "Evaluation of antimicrobial treatment in
mechanically ventilated patients with severe chronic obstructive pulmonary
disease exacerbations", Crit Care Med, 28(3), pp. 692-7.
56. Fagon J. Y., Chastre J., et al. (1990), "Characterization of distal bronchial
microflora during acute exacerbation of chronic bronchitis. Use of the protected
specimen brush technique in 54 mechanically ventilated patients", Am Rev Respir
Dis, 142(5), pp. 1004-8.
57. Falsey A. R., Becker K. L., et al. (2012), "Utility of serum procalcitonin values
in patients with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a
cautionary note", Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 7, pp. 127-35.
58. Ferrer M., Ioanas M., et al. (2005), "Microbial airway colonization is associated
with noninvasive ventilation failure in exacerbation of chronic obstructive
pulmonary disease", Crit Care Med, 33(9), pp. 2003-9.
59. Ford E. S., Murphy L. B., et al. (2015), "Total and state-specific medical and
absenteeism costs of COPD among adults aged ≥ 18 years in the United States
for 2010 and projections through 2020", Chest, 147(1), pp. 31-45.
60. Fruchter O., Rosengarten D., et al. (2016), "Airway bacterial colonization and
serum C-reactive protein are associated with chronic obstructive pulmonary
disease exacerbation following bronchoscopic lung volume reduction", Clin
Respir J, 10(2), pp. 239-45.
61. Gallego M., Pomares X., et al. (2014), "Pseudomonas aeruginosa isolates in
severe chronic obstructive pulmonary disease: characterization and risk factors",
BMC Pulm Med, 14, pp. 1-12.
62. Garcia-Aymerich J., Gómez F. P., et al. (2011), "Identification and prospective
validation of clinically relevant chronic obstructive pulmonary disease (COPD)
subtypes", Thorax, 66(5), pp. 430-7.
63. Garcia-Vidal C., Almagro P., et al. (2009), "Pseudomonas aeruginosa in patients
hospitalised for COPD exacerbation: a prospective study", Eur Respir J, 34(5),
pp. 1072-8.
64. Geijn G. M., Denker S., et al. (2016), "Evaluation of new laboratory tests to
discriminate bacterial from nonbacterial chronic obstructive pulmonary disease
exacerbations", Int J Lab Hematol, 38(6), pp. 616-628.
65. Gerber A., Moynihan C., et al. (2018), "Compliance with a COPD bundle of care
in an Australian emergency department: A cohort study", Clin Respir J, 12(2),
pp. 706-711.
66. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (2020), Global strategy
for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary
disease: 2020 report. .
67. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (2018), Global strategy
for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary
disease.
68. Goossens H., Ferech M., et al. (2005), "Outpatient antibiotic use in Europe and
association with resistance: a cross-national database study", Lancet, 365(9459),
pp. 579-87.
69. Gotfried M., Notario G., et al. (2005), "Comparative efficacy of once daily, 5-
day short-course therapy with clarithromycin extended-release versus twice
daily, 7-day therapy with clarithromycin immediate-release in acute bacterial
exacerbation of chronic bronchitis", Curr Med Res Opin, 21(2), pp. 245-54.
70. Groenewegen K. H., Wouters E. F. (2003), "Bacterial infections in patients
requiring admission for an acute exacerbation of COPD; a 1-year prospective
study", Respir Med, 97(7), pp. 770-7.
71. Grossman R., Mukherjee J., et al. (1998), "A 1-year community-based health
economic study of ciprofloxacin vs usual antibiotic treatment in acute
exacerbations of chronic bronchitis: the Canadian Ciprofloxacin Health
Economic Study Group", Chest, 113(1), pp. 131-41.
72. Guglielmo L., Leone R., et al. (1993), "Antibiotic prescribing patterns in Italian
hospital inpatients with pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, and
urinary tract infections", Ann Pharmacother, 27(1), pp. 18-22.
73. Gump D. W., Phillips C. A., et al. (1976), "Role of infection in chronic
bronchitis", Am Rev Respir Dis, 113(4), pp. 465-74.
74. Gunen H., Hacievliyagil S. S., et al. (2005), "Factors affecting survival of
hospitalised patients with COPD", Eur Respir J, 26(2), pp. 234-41.
75. Halbert R. J., Natoli J. L., et al. (2006), "Global burden of COPD: systematic
review and meta-analysis", Eur Respir J, 28(3), pp. 523-32.
76. Hauke W., Köhler G., et al. (2002), "Esberitox N as supportive therapy when
providing standard antibiotic treatment in subjects with a severe bacterial
infection (acute exacerbation of chronic bronchitis). A multicentric, prospective,
double-blind, placebo-controlled study", Chemotherapy, 48(5), pp. 259-66.
77. Homma T., Kawahara T., et al. (2019), "Beneficial Effect of Early Intervention
with Garenoxacin for Bacterial Infection-Induced Acute Exacerbation of
Bronchial Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease", Int Arch
Allergy Immunol, 178(4), pp. 355-362.
78. Hui D. S., Ip M., et al. (2011), "A multicentre surveillance study on the
characteristics, bacterial aetiologies and in vitro antibiotic susceptibilities in
patients with acute exacerbations of chronic bronchitis", Respirology, 16(3), pp.
532-9.
79. Hurst J. R., Donaldson G. C., et al. (2006), "Use of plasma biomarkers at
exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease", Am J Respir Crit Care
Med, 174(8), pp. 867-74.
80. Hurst J. R., Vestbo J., et al. (2010), "Susceptibility to exacerbation in chronic
obstructive pulmonary disease", N Engl J Med, 363(12), pp. 1128-38.
81. Jacobs D. M., Pandit U., et al. (2019), "Acute exacerbations in chronic
obstructive pulmonary disease: should we use antibiotics and if so, which ones?",
Curr Opin Infect Dis, 32(2), pp. 143-151.
82. Jenuwine E. S., Floyd J. A. (2004), "Comparison of Medical Subject Headings
and text-word searches in MEDLINE to retrieve studies on sleep in healthy
individuals", J Med Libr Assoc, 92(3), pp. 349-53.
83. Kahn J. B., Khashab M., et al. (2007), "Study entry microbiology in patients with
acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis in a clinical trial stratifying by
disease severity", Curr Med Res Opin, 23(1), pp. 1-7.
84. Kim V., Criner G. J. (2015), "The chronic bronchitis phenotype in chronic
obstructive pulmonary disease: features and implications", Curr Opin Pulm Med,
21(2), pp. 133-41.
85. Klerk G. J., van Steijn J. H., et al. (1999), "A randomised, multicentre study of
ceftriaxone versus standard therapy in the treatment of lower respiratory tract
infections", Int J Antimicrob Agents, 12(2), pp. 121-7.
86. Ko F. W., Lam R. K., et al. (2005), "Sputum bacteriology in patients hospitalized
with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease and
concomitant pneumonia in Hong Kong", Intern Med J, 35(11), pp. 661-7.
87. Kuwal A., Joshi V., et al. (2018), "A Prospective Study of Bacteriological
Etiology in Hospitalized Acute Exacerbation of COPD Patients: Relationship
with Lung Function and Respiratory Failure", Turk Thorac J, 19(1), pp. 19-27.
88. Labaki W. W., Han M. K. (2017), "Antibiotics for COPD exacerbations", Lancet
Respir Med, 5(6), pp. 461-462.
89. Langsetmo L., Platt R. W., et al. (2008), "Underreporting exacerbation of chronic
obstructive pulmonary disease in a longitudinal cohort", Am J Respir Crit Care
Med, 177(4), pp. 396-401.
90. Li X. J., Li Q., et al. (2011), "Bacteriological differences between COPD
exacerbation and community-acquired pneumonia", Respir Care, 56(11), pp.
1818-24.
91. Li Z., Yuan X., et al. (2019), "Procalcitonin-guided antibiotic therapy in acute
exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: An updated meta-
analysis", Medicine (Baltimore), 98(32), pp. 1-19.
92. Lieberman D., Lieberman D., et al. (2002), "Serological evidence of Mycoplasma
pneumoniae infection in acute exacerbation of COPD", Diagn Microbiol Infect
Dis, 44(1), pp. 1-6.
93. Lim T. K., Chee C. B., et al. (2018), "Ministry of Health Clinical Practice
Guidelines: Chronic Obstructive Pulmonary Disease", Singapore Med J, 59(2),
pp. 76-86.
94. Lin J., He S. S., et al. (2019), "Bacterial etiology in early re-admission patients
with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease", Afr Health
Sci, 19(2), pp. 2073-2081.
95. Lin S. H., Kuo P. H., et al. (2007), "Sputum bacteriology in hospitalized patients
with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease in Taiwan with
an emphasis on Klebsiella pneumoniae and Pseudomonas aeruginosa",
Respirology, 12(1), pp. 81-7.
96. Llor C., Bjerrum L., et al. (2013), "Predictors for antibiotic prescribing in patients
with exacerbations of COPD in general practice", Ther Adv Respir Dis, 7(3), pp.
131-7.
97. Llor C., Moragas A., et al. (2012), "Efficacy of antibiotic therapy for acute
exacerbations of mild to moderate chronic obstructive pulmonary disease", Am J
Respir Crit Care Med, 186(8), pp. 716-23.
98. Llor C., Naberan K., et al. (2004), "Economic evaluation of the antibiotic
treatment of exacerbations of chronic bronchitis and COPD in primary care", Int
J Clin Pract, 58(10), pp. 937-44.
99. Lode H., Allewelt M., et al. (2007), "A prediction model for bacterial etiology in
acute exacerbations of COPD", Infection, 35(3), pp. 143-9.
100. Lode H., Eller J., et al. (2004), "Levofloxacin versus clarithromycin in COPD
exacerbation: focus on exacerbation-free interval", Eur Respir J, 24(6), pp. 947-
53.
101. López-Campos J. L., Hartl S., et al. (2015), "Antibiotic Prescription for COPD
Exacerbations Admitted to Hospital: European COPD Audit", PLoS One, 10(4),
pp. 1-12.
102. Lopez-Campos Jose Luis, Agustí Alvar (2015), "Heterogeneity of chronic
obstructive pulmonary disease exacerbations: a two-axes classification
proposal", The Lancet Respiratory Medicine, 3(9), pp. 729-734.
103. Maas M. E., Mantjes G., et al. (2017), "Procalcitonin Biomarker Algorithm
Reduces Antibiotic Prescriptions, Duration of Therapy, and Costs in Chronic
Obstructive Pulmonary Disease: A Comparison in the Netherlands, Germany,
and the United Kingdom", Omics, 21(4), pp. 232-243.
104. MacIntyre N., Huang Y. C., et al. (2008), "Acute exacerbations and respiratory
failure in chronic obstructive pulmonary disease", Proc Am Thorac Soc, 5(4), pp.
530-5.
105. Martinez F. J., Grossman R. F., et al. (2005), "Patient stratification in the
management of acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis: the role of
levofloxacin 750 mg", Eur Respir J, 25(6), pp. 1001-10.
(2017), 106. Mathioudakis A. G., Chatzimavridou-Grigoriadou V., et al.
"Procalcitonin to guide antibiotic administration in COPD exacerbations: a meta-
analysis", Eur Respir Rev, 26(143), pp. 1-18.
107. McManus T. E., Marley A. M., et al. (2008), "Respiratory viral infection in
exacerbations of COPD", Respir Med, 102(11), pp. 1575-80.
108. Miravitlles M. (2002), "Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease:
when are bacteria important?", Eur Respir J Suppl, 36, pp. 9s-19s.
109. Miravitlles M., Anzueto A., et al. (2009), "Characterisation of exacerbations of
chronic bronchitis and COPD in Europe: the GIANT study", Ther Adv Respir
Dis, 3(6), pp. 267-77.
110. Miravitlles M., Espinosa C., et al. (1999), "Relationship between bacterial flora
in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbations of
COPD. Study Group of Bacterial Infection in COPD", Chest, 116(1), pp. 40-6.
111. Miravitlles M., García-Polo C., et al. (2013), "Clinical outcomes and cost
analysis of exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease", Lung,
191(5), pp. 523-30.
112. Miravitlles M., Guerrero T., et al. (2000), "Factors associated with increased risk
of exacerbation and hospital admission in a cohort of ambulatory COPD patients:
a multiple logistic regression analysis. The EOLO Study Group", Respiration,
67(5), pp. 495-501.
113. Miravitlles M., Llor C. (2007), "Determining factors in the prescription of
moxifloxacin in exacerbations of chronic bronchitis in the primary-care setting",
Clin Drug Investig, 27(2), pp. 95-104.
114. Miravitlles M., Llor C., et al. (2005), "Variables associated with recovery from
acute exacerbations of chronic bronchitis and chronic obstructive pulmonary
disease", Respir Med, 99(8), pp. 955-65.
115. Miravitlles M., Mayordomo C., et al. (1999), "Treatment of chronic obstructive
pulmonary disease and its exacerbations in general practice. EOLO Group.
Estudio Observacional de la Limitación Obstructiva al Flujo aEreo", Respir Med,
93(3), pp. 173-9.
116. Miravitlles M., Moragas A., et al. (2013), "Is it possible to identify exacerbations
of mild to moderate COPD that do not require antibiotic treatment?", Chest,
144(5), pp. 1571-1577.
117. Miravitlles M., Murio C., et al. (2001), "Factors associated with relapse after
ambulatory treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. DAFNE
Study Group", Eur Respir J, 17(5), pp. 928-33.
118. Monsó E., Garcia-Aymerich J., et al. (2003), "Bacterial infection in exacerbated
COPD with changes in sputum characteristics", Epidemiol Infect, 131(1), pp.
799-804.
119. Monsó E., Ruiz J., et al. (1995), "Bacterial infection in chronic obstructive
pulmonary disease. A study of stable and exacerbated outpatients using the
protected specimen brush", Am J Respir Crit Care Med, 152(4 Pt 1), pp. 1316-
20.
120. Murphy T. F. (2009), "Pseudomonas aeruginosa in adults with chronic
obstructive pulmonary disease", Curr Opin Pulm Med, 15(2), pp. 138-42.
121. Naghavi M. Wang H., Lozano R. (2015), "Global, regional, and national age–sex
specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990–
2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013", The
Lancet, 385(9963), pp. 117-171.
122. NICE (2018), "Chronic obstructive pulmonary disease (acute exacerbation):
antimicrobial prescribing", Public Health England, pp. 1-25.
123. Niewoehner D. E., Lokhnygina Y., et al. (2007), "Risk indexes for exacerbations
and hospitalizations due to COPD", Chest, 131(1), pp. 20-8.
124. Nouira S., Marghli S., et al. (2001), "Once daily oral ofloxacin in chronic
obstructive pulmonary disease exacerbation requiring mechanical ventilation: a
randomised placebo-controlled trial", Lancet, 358(9298), pp. 2020-5.
125. Nseir S., Cavestri B., et al. (2008), "Factors predicting bacterial involvement in
severe acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease",
Respiration, 76(3), pp. 253-60.
126. Nseir S., Di Pompeo C., et al. (2006), "Multiple-drug-resistant bacteria in patients
with severe acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease:
Prevalence, risk factors, and outcome", Crit Care Med, 34(12), pp. 2959-66.
127. Oelsner E. C., Carr J. J., et al. (2016), "Per cent emphysema is associated with
respiratory and lung cancer mortality in the general population: a cohort study",
Thorax, 71(7), pp. 624-32.
128. Ozben B., Eryüksel E., et al. (2010), "Acute exacerbation impairs endothelial
function in patients with chronic obstructive pulmonary disease", Turk Kardiyol
Dern Ars, 38(1), pp. 1-7.
129. Papaetis G. S., Anastasakou E., et al. (2008), "Serological diagnosis of
Chlamydophila pneumoniae infection in Greek COPD patients by
microimmunofluorescence and ELISA", Med Sci Monit, 14(9), pp. 27-35.
130. Patel I. S., Seemungal T. A., et al. (2002), "Relationship between bacterial
colonisation and the frequency, character, and severity of COPD exacerbations",
Thorax, 57(9), pp. 759-64.
131. Pea F., Pavan F., et al. (2006), "Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects
of oral moxifloxacin 400 mg/day in elderly patients with acute exacerbation of
chronic bronchitis", Clin Pharmacokinet, 45(3), pp. 287-95.
132. Planquette B., Péron J., et al. (2015), "Antibiotics against Pseudomonas
aeruginosa for COPD exacerbation in ICU: a 10-year retrospective study", Int J
Chron Obstruct Pulmon Dis, 10, pp. 379-88.
133. Ponce González M. A., Mirón Rubio M., et al. (2017), "Effectiveness and safety
of outpatient parenteral antimicrobial therapy in acute exacerbation of chronic
obstructive pulmonary disease", Int J Clin Pract, 71(12), pp. 1-12.
134. Prins H. J., Duijkers R., et al. (2019), "CRP-guided antibiotic treatment in acute
exacerbations of COPD in hospital admissions", Eur Respir J, 53(5), pp. 1-18.
135. Qureshi H., Sharafkhaneh A., et al. (2014), "Chronic obstructive pulmonary
disease exacerbations: latest evidence and clinical implications", Ther Adv
Chronic Dis, 5(5), pp. 212-27.
136. Ra S. W., Kwon Y. S., et al. (2018), "Sputum bacteriology and clinical response
to antibiotics in moderate exacerbation of chronic obstructive pulmonary
disease", Clin Respir J, 12(4), pp. 1424-1432.
137. Ram F. S., Rodriguez-Roisin R., et al. (2006), "Antibiotics for exacerbations of
chronic obstructive pulmonary disease", Cochrane Database Syst Rev, (2), pp. 1-
38.
138. Reissig A., Mempel C., et al. (2013), "Microbiological diagnosis and antibiotic
therapy in patients with community-acquired pneumonia and acute COPD
exacerbation in daily clinical practice: comparison to current guidelines", Lung,
191(3), pp. 239-46.
139. Roche N., Kouassi B., et al. (2007), "Yield of sputum microbiological
examination in patients hospitalized for exacerbations of chronic obstructive
pulmonary disease with purulent sputum", Respiration, 74(1), pp. 19-25.
140. Rodrigo-Troyano A., Melo V., et al. (2018), "Pseudomonas aeruginosa in
Chronic Obstructive Pulmonary Disease Patients with Frequent Hospitalized
Exacerbations: A Prospective Multicentre Study", Respiration, 96(5), pp. 417-
424.
141. Rodrigo-Troyano A., Suarez-Cuartin G., et al. (2016), "Pseudomonas aeruginosa
resistance patterns and clinical outcomes in hospitalized exacerbations of
COPD", Respirology, 21(7), pp. 1235-42.
142. Rothberg M. B., Pekow P. S., et al. (2010), "Antibiotic therapy and treatment
failure in patients hospitalized for acute exacerbations of chronic obstructive
pulmonary disease", Jama, 303(20), pp. 2035-42.
143. Rothberg M. B., Pekow P. S., et al. (2010), "Comparative effectiveness of
macrolides and quinolones for patients hospitalized with acute exacerbations of
chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD)", J Hosp Med, 5(5), pp. 261-
7.
144. Salwan A. A., Spigt M., et al. (2015), "Predictors of treatment with antibiotics
and systemic corticosteroids for acute exacerbations of asthma and chronic
obstructive pulmonary disease in primary care", BMC Fam Pract, 16, pp. 40.
145. Sanjay Sethi M.D., and Timothy F. Murphy, M.D (2008), "Infection in the
Pathogenesis and Course of Chronic Obstructive Pulmonary Disease", The New
England Journal of Medicine, pp. 2355-2365.
146. Schaberg T., Ballin I., et al. (2001), "A multinational, multicentre, non-blinded,
randomized study of moxifloxacin oral tablets compared with co-amoxiclav oral
tablets in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis", J Int Med
Res, 29(4), pp. 314-28.
147. Schuetz P., Christ-Crain M., et al. (2009), "Effect of procalcitonin-based
guidelines vs standard guidelines on antibiotic use in lower respiratory tract
infections: the ProHOSP randomized controlled trial", Jama, 302(10), pp. 1059-
66.
148. Schuetz P., Müller B., et al. (2012), "Procalcitonin to initiate or discontinue
antibiotics in acute respiratory tract infections", Cochrane Database Syst Rev,
2012(9), pp. 1-10.
149. Schuetz P., Wirz Y., et al. (2018), "Procalcitonin Testing to Guide Antibiotic
Therapy in Acute Upper and Lower Respiratory Tract Infections", Jama, 319(9),
pp. 925-926.
150. Seemungal T. A., Donaldson G. C., et al. (2000), "Time course and recovery of
exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease", Am J
Respir Crit Care Med, 161(5), pp. 1608-13.
151. Seemungal T. A., Donaldson G. C., et al. (1998), "Effect of exacerbation on
quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease", Am J
Respir Crit Care Med, 157(5 Pt 1), pp. 1418-22.
152. Seemungal T. A., Hurst J. R., et al. (2009), "Exacerbation rate, health status and
mortality in COPD--a review of potential interventions", Int J Chron Obstruct
Pulmon Dis, 4, pp. 203-23.
153. Seemungal T., Harper-Owen R., et al. (2001), "Respiratory viruses, symptoms,
and inflammatory markers in acute exacerbations and stable chronic obstructive
pulmonary disease", American Journal of Respiratory Critical Care Medicine
2001, 164(9), pp. 1618-23.
154. Sethi S. (2010), "Infection as a comorbidity of COPD", Eur Respir J, 35(6), pp.
1209-15.
155. Sethi S. (2004), "Bacteria in exacerbations of chronic obstructive pulmonary
disease: phenomenon or epiphenomenon?", Proc Am Thorac Soc, 1(2), pp. 109-
14.
156. Sethi S., Anzueto A., et al. (2016), "Determinants of bacteriological outcomes in
exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease", Infection, 44(1), pp.
65-76.
157. Sethi S., Evans N., et al. (2002), "New strains of bacteria and exacerbations of
chronic obstructive pulmonary disease", N Engl J Med, 347(7), pp. 465-71.
158. Sethi S., Murphy T. F. (2008), "Infection in the pathogenesis and course of
chronic obstructive pulmonary disease", N Engl J Med, 359(22), pp. 2355-65.
159. Sethi S., Murphy T. F. (2004), "Acute exacerbations of chronic bronchitis: new
developments concerning microbiology and pathophysiology--impact on
approaches to risk stratification and therapy", Infect Dis Clin North Am, 18(4),
pp. 861-82.
160. Siddiqi A., Sethi S. (2008), "Optimizing antibiotic selection in treating COPD
exacerbations", Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 3(1), pp. 31-44.
161. Soler N., Agustí C., et al. (2007), "Bronchoscopic validation of the significance
of sputum purulence in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary
disease", Thorax, 62(1), pp. 29-35.
162. Soler N., al. et (1998), "Bronchial Microbial Patterns in Severe Exacerbations of
Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Requiring Mechanical
Ventilation", Am J Respir Crit Care Med, 157, pp. 1498-1505.
163. Soler N., Esperatti M., et al. (2012), "Sputum purulence-guided antibiotic use in
hospitalised patients with exacerbations of COPD", Eur Respir J, 40(6), pp.
1344-53.
164. Spece L. J., Epler E. M., et al. (2018), "Role of Comorbidities in Treatment and
Outcomes after Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbations", Ann Am
Thorac Soc, 15(9), pp. 1033-1038.
165. Stockley R. A., O'Brien C., et al. (2000), "Relationship of sputum color to nature
and outpatient management of acute exacerbations of COPD", Chest, 117(6), pp.
1638-45.
166. Stoller J.K., Barnes P.J., et al. (2018), "Managment of exacerbations of chronic
obstructive pulmonary disease", UpToDate, pp 1-9.
167. Stolz D., Barandun J., et al. (2018), "Diagnosis, Prevention and Treatment of
Stable COPD and Acute Exacerbations of COPD: The Swiss Recommendations
2018", Respiration, 96(4), pp. 382-398.
168. Stolz D., Christ-Crain M., et al. (2007), "Antibiotic treatment of exacerbations of
COPD: a randomized, controlled trial comparing procalcitonin-guidance with
standard therapy", Chest, 131(1), pp. 9-19.
169. Strykowski D. F., Nielsen A. B., et al. (2015), "An intervention with access to C-
reactive protein rapid test reduces antibiotic overprescribing in acute
exacerbations of chronic bronchitis and COPD", Fam Pract, 32(4), pp. 395-400.
170. Tichter A. M., Ostrovskiy G. (2018), "Emergency department antibiotic use for
exacerbations of COPD", Open Access Emerg Med, 10, pp. 193-200.
171. Torres J. P., Wilson D. O., et al. (2015), "Lung cancer in patients with chronic
obstructive pulmonary disease. Development and validation of the COPD Lung
Cancer Screening Score", Am J Respir Crit Care Med, 191(3), pp. 285-91.
172. Trigg C. J., Wilks M., et al. (1991), "A double-blind comparison of the effects of
cefaclor and amoxycillin on respiratory tract and oropharyngeal flora and clinical
response in acute exacerbations of bronchitis", Respir Med, 85(4), pp. 301-8.
173. Ulrich R. J., McClung D., et al. (2019), "Introduction of Procalcitonin Testing
and Antibiotic Utilization for Acute Exacerbations of Chronic Obstructive
Pulmonary Disease", Infect Dis (Auckl), 12, pp. 11-20.
174. UpToDate (2020), Antibiotic selection hospitalized patients 08/06/2020.
175. Valk van der P., Monninkhof E., et al. (2004), "Clinical predictors of bacterial
involvement in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease", Clin
Infect Dis, 39(7), pp. 980-6.
176. Velzen P., Ter Riet G., et al. (2017), "Doxycycline for outpatient-treated acute
exacerbations of COPD: a randomised double-blind placebo-controlled trial",
Lancet Respir Med, 5(6), pp. 492-499.
177. Vermeersch K., Gabrovska M., et al. (2019), "Azithromycin during Acute
Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbations Requiring
Hospitalization (BACE). A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-
controlled Trial", Am J Respir Crit Care Med, 200(7), pp. 857-868.
178. Vollenweider D. J., Frei A., et al. (2018), "Antibiotics for exacerbations of
chronic obstructive pulmonary disease", Cochrane Database Syst Rev, 10, pp. 1-
83.
179. Wang J. X., Zhang S. M., et al. (2016), "Acute exacerbations of chronic
obstructive pulmonary disease with low serum procalcitonin values do not
benefit from antibiotic treatment: a prospective randomized controlled trial", Int
J Infect Dis, 48, pp. 40-5.
180. Wedzicha J. A. , Miravitlles M., et al. (2017), "Management of COPD
exacerbations: a European Respiratory Society/American Thoracic Society
guideline", Eur Respir J, 49(3), pp. 1-16.
181. Wilson R., Allegra L., et al. (2004), "Short-term and long-term outcomes of
moxifloxacin compared to standard antibiotic treatment in acute exacerbations of
chronic bronchitis", Chest, 125(3), pp. 953-64.
182. Wilson R., Anzueto A., et al. (2012), "Moxifloxacin versus
amoxicillin/clavulanic acid in outpatient acute exacerbations of COPD:
MAESTRAL results", Eur Respir J, 40(1), pp. 17-27.
183. Wilson R., Jones P., et al. (2006), "Antibiotic treatment and factors influencing
short and long term outcomes of acute exacerbations of chronic bronchitis",
Thorax, 61(4), pp. 337-42.
184. Woolhouse I. S., Hill S. L., et al. (2001), "Symptom resolution assessed using a
patient directed diary card during treatment of acute exacerbations of chronic
bronchitis", Thorax, 56(12), pp. 947-53.
185. World Health Organization (2019), Projections of mortality and causes of death,
2016 and 2060.
186. World Health Organization (2018), Global Burden of Disease.
187. Yang I.A. Brown J.L. , George J. (2018), "The COPD-X Plan: Australian and
New Zealand Guidelines for the management of Chronic Obstructive Pulmonary
Disease", Lung Foundation Australia, pp. 1-226.
188. Lopez A. D., Shibuya K., et al. (2006), "Chronic obstructive pulmonary disease:
current burden and future projections", Eur Respir J, 27(2), pp. 397-412.
PHỤ LỤC
Phụ lục 1. Bảng thiết kế câu lệnh Pubmed
Subject headings Từ khóa Textword (MeSH)
Chronic Obstructive Pulmonary Disease
[Title/Abstract] OR
Chronic Airflow Obstruction
[Title/Abstract] OR COAD [Title/Abstract]
OR Chronic Obstructive Airway Disease
[Title/Abstract] OR Chronic Obstructive COPD Lung Disease [Title/Abstract] OR Airflow Pulmonary Disease, Chronic Obstructive [Mesh] Obstruction, Chronic [Title/Abstract] OR
Airflow Obstructions, Chronic
[Title/Abstract] OR
Chronic Airflow Obstructions
[Title/Abstract]
Chronic Chronic Bronchitis [Title/Abstract] Bronchitis, Chronic [Mesh] Bronchitis
Exacerbation* [Title/Abstract] OR
Symptom Flare Up Exacerbated [Title/Abstract] OR Flare up Exacerbation [Mesh] [Title/Abstract] OR Flare-up
[Title/Abstract]
AECOPD* [Title/Abstract] OR AE-COPD*
[Title/Abstract] OR
ECOPD*[Title/Abstract] OR
COPDE*[Title/Abstract] OR ACOPD* AECOPD
[Title/Abstract] OR AECB* [Title/Abstract]
OR ABECB* [Title/Abstract] OR ECB*
[Title/Abstract]
Antibiotic*[Title/Abstract] OR Agents,
Antimycobacterial [Title/Abstract] OR Agents,
Anti-Bacterial [Title/Abstract] OR
Anti Bacterial Agents [Title/Abstract] OR
Antibacterial Agents [Title/Abstract] OR
Agents, Antibacterial [Title/Abstract] OR
Anti-Bacterial Compounds [Title/Abstract] OR
Anti Bacterial Compounds [Title/Abstract] OR
Compounds, Anti-Bacterial[ Title/Abstract] OR
Bacteriocidal Agents [Title/Abstract] OR
Agents, Bacteriocidal [Title/Abstract] OR
Bacteriocides [Title/Abstract] OR Anti-
Mycobacterial Agents [Title/Abstract] OR
Agents, Anti-Mycobacterial [Title/Abstract]
Anti-Bacterial Antibiotic Agents [Mesh]
Stratification* [Title/Abstract]) OR Stratifying
[Title/Abstract] OR Stratify [Title/Abstract]
[Title/Abstract] OR Systematics
[Title/Abstract] OR Taxonomies
[Title/Abstract] OR Classification*
[Title/Abstract] OR categorization*
[Title/Abstract]
Classification Stratification [Mesh]
Characteristic*[Title/Abstract] OR Trait*
[Title/Abstract] OR Properties
[Title/Abstract] OR Feature* Characteristic [Title/Abstract] OR Property
[Title/Abstract] OR
Characterization*[Title/Abstract]
Risk*[Title/Abstract] OR predict* Risk [Mesh] Risk factor [Title/Abstract] OR factor* [Title/Abstract]
Phụ lục 2: Mẫu thu thập thông tin từ nghiên cứu
Phụ lục 3: Đặc điểm các nghiên cứu can thiệp trong tổng quan hệ thống
RCT
Bỉ
2014 - 2017
301
Nội trú
-
56,1
100*
-
9 tháng
1
297 (99)
Azithromycin (147), placebo (154)
RCT
Anh
233
-
53,8 ± 9,65
65,2
-
42,33 ± 14,5 ≥1 năm
-
-
2
Dùng liệu pháp hít (130), không được dùng liệu pháp hít (103) để điều trị thiếu alpha-1 antitrypsin protein
Dùng KS (95); không dùng KS (96)
RCT
Trung Quốc
2014 - 2015
191
Nội trú
71,7
84,3
30 ngày
-
-
3
95 (49,7)
RCT
Hoa Kỳ
1352
-
-
-
8 tuần
-
-
4
Kristina Vermeersch, 2019 [177] Stanley I Ejiofor, 2017 [52] Jin-Xiang Wang, 2016 [179] S.Sethi, 2016 [156]
RCT
Hà Lan
2005 - 2007
35
60
100
-
4 tháng
-
5
Brusse-Keizer M, 2014 [32]
Moxifloxacin, amoxicillin/clavulanat Amoxicillin/ clavulanat (18), placebo (17)
1352 (100) 18 (51,4)
Ngoại trú Ngoại trú
RCT
2008 - 2010
357
62,2
100*
-
6 tháng
-
6
F.Blasi, 2013 [28]
346 (100)
Prulifloxacin (179), levofloxacin (178)
Ngoại trú
Áo, Đức, Italia, Ba Lan, Bồ Đào Nha, Ukraine
RCT
Tây Ban Nha
2007 - 2010
310
81
100*
-
1 năm
-
7
Carl Llor, 2012 [97]
Amoxicillin/clavulanat (158), placebo (152)
158 (51)
Ngoại trú
RCT
-
1372
78,9
-
8 tuần
-
-
8
Moxifloxacin (538), amoxicillin/ clavulanat (518)
1372 (100)
Ngoại trú
Robert Wilson, 2012 [182]
Châu Á-Thái Bình Dương, Châu Âu, Nam Phi, Châu Mỹ Latinh, Canada
RCT
Hà Lan
2002 - 2008
205
Nội trú
58,5
90,2
-
Doxycyclin (95), placebo (110)
-
-
9
95 (46,3)
RCT
Thụy Sỹ
2006 - 2008
228
Nội trú
73 [59-82]
-
30 ngày
-
-
-
10
Chỉ định KS theo [PCT] (115), theo HDĐT (113)
Johannes M.A.Daniels, 2010 [42] Philipp Schuetz, 2009 [147]
RCT
-
730
63,2 ± 9,8
100**
-
9 tháng
-
-
11
R.Wilson, 2006 [183]
730 (100)
Ngoại trú
Moxifloxacin (354), KS khác:Amoxicillin, clarithromycin, cefuroxim (376)
RCT
Italia
30
61,4 ± 10,8
73
77
-
Levofloxacin (30)
-
12
28 ± 4 ngày
30 (100)
Mario Cazzola, 2005 [34]
13
RCT
Hoa Kỳ
763
-
-
-
9 tháng
-
-
F.J.Martinez, 2005 [105]
Ngoại trú
763 (100)
• Đợt cấp không phức tạp: Levofloxacin (192), azithromycin (202) • Đợt cấp phức tạp: Levofloxacin (187), amoxicillin/clavulanat (182)
RCT
Hoa Kỳ
2002 - 2004
485
Nội trú
61,9 ± 11,8
48,5
88
40 ngày
14
-
Clarithromycin ER (240), clarithromycin IR (245)
485 (100)
RCT
Đức
504
59,7 ± 11,1
55
62,7
58,1 ± 12,1
1 năm
-
15
Mark Gotfried, 2005 [69] H.Lobe, 2004 [100]
504 (100)
Ngoại trú
RCT
730
63,2 ± 9,8
67,9
100**
-
16
-
12 tháng
730 (100)
Ngoại trú
Levofloxacin (250), clarithromycin (254) Moxifloxacin (354), KS khác: cefuroxim-axetil, clarithromycin, amoxicillin (376)
Anh, Italia, Pháp, Tây Ban Nha, Đức
RCT
Thụy Sỹ
60
Nội trú
58,3
38,3
44,8 ± 17,3
6 tháng
-
17
-
38 (63,3)
Chỉ định KS theo [PCT] (29), theo HDĐT (31)
-
RCT
Canada
147
57,1
100*
1 tháng
Prednisolon (74), placebo (73)
18
-
-
147 (100)
Ngoại trú
RCT
Hoa Kỳ
1999 - 2000
235
49,4
88,5
24 ngày
19
-
-
Azithromycin (118), levofloxacin (117)
235 (100)
Ngoại trú
RCT
Đức
1999 - 2000
52
-
-
-
3 tháng
Esberitox N (25), placebo (27)
20
-
-
51 (98)
Robert Wilson, 2004 [181] Mirjam Christ-Crain, 2004 [41] Shawn D.Aaron, 2003 [6] Guy W.Amsden, 2003 [14] Wilfried Hauke, 2002 [76]
RCT
1998 - 1999
320
61,6
87,2
36 ngày
21
-
-
M.Aubier, 2002 [19]
320 (100)
Telithromycin (160), amoxicillin/clavulanat (160)
Ngoại trú
8 quốc gia (Argentina, Australia, Bỉ, Pháp, Đức, Ireland, Nam Phi, Anh)
RCT
Tunisia
1996 - 1999
93
ICU
90,3
-
-
Ofloxacin (47), placebo (46)
22
-
-
Semir Nouira, 2001 [124]
47 (50,5)
RCT
Anh
-
63
58,7
100
8 tuần
23
-
-
40 (63,5)
Ngoại trú
I.S Woolhouse, 2001 [184]
• Đờm mủ: cefuroxim trong 5 ngày (21), cefuroxim trong 10 ngày (19) • Đờm nhầy: Fluticason (13), placebo (10)
RCT
1998 - 1999
575
ICU
60,7
-
35 ngày
24
-
-
T.Schaberg, 2001 [146]
Moxifloxacin (292), amoxicillin/clavulanat (283)
575 (100)
RCT
1998 - 1999
620
43,5
76,9
21 ngày
25
-
-
Jay L.Adler, 2000 [9]
12 quốc gia: chủ yếu ở Đức, Pháp, Anh Hoa Kỳ, Canada
Clarithromycin ER (317), clarithromycin IR (303)
620 (100)
Ngoại trú
-
Ceftriaxon (16), KS tiêu chuẩn (13)
RCT
Hà Lan
1995 - 1996
Nội trú
-
-
26
29
-
-
G.J. de Klerk, 1999 [85]
-
27
RCT
Italia
58,3 ± 9,3
76,3
80
-
-
M.Cazzola, 1999 [35]
Ngoại trú
Dirithromycin (40), azithromycin (40)
28 ± 4 ngày
29 (100) 80 (100)
28
RCT
Hoa Kỳ
1996 - 1997
2180
62,6
46,2
80,6
-
5 tuần
Ngoại trú
Ciprofloxacin (1083), clarithromycin (1097)
2180 (100)
-
29
RCT
Canada
222
43,7
-
-
-
Ngoại trú
12 tháng
222 (100)
• Ciprofloxacin (115), • Chăm sóc thông thường (107): KS ưu tiên (32), KS bậc 2 (75)
-
RCT
Anh
51
Nội trú
46-91
66,7
28 ngày
Cefaclor (26), amoxicillin (25)
30
-
-
Antonio Anzueto, 1998 [18] Ronald Grossman, 1998 [71] C.J.Trigg, 1991 [172]
51 (100)
-
31
RCT
Hoa Kỳ
763
-
47,4
83,2
-
-
-
763 (100)
James B.Kahn, 2007 [83]
• Đợt cấp phức tạp: amoxicillin/ clavulanat, levofloxacin: (369) • Đợt cấp không phức tạp: azithromycin, levofloxacin (394)
32
-
-
RCT
Hà Lan
2003 - 2005
208
Nội trú
45,2
6 tháng
-
Daiana Stolz, 2007 [168]
117 (56,3)
Chỉ định KS theo [PCT] (102), theo HDĐT (106)
-
33
-
-
Anh
650
-
-
6 tháng
-
-
Janine Bates, 2017 [22]
Chỉ định KS theo [CRP], theo HDĐT
RCT protocol
34
-
Nhật Bản
2015 - 2016
10
Nội trú
74,5
20ͣ
80
2 tuần
Garenoxacin (10)
10 (100)
Can thiệp
Tetsuya Homma, 2019 [77]
-
35
-
-
Hàn Quốc
342
89,9
91,2
-
342 (100)
Can thiệp
Ngoại trú
Zabofloxacin hoặc moxifloxacin (342)
-
36
Anh
21
66 ± 8
52,4
100
51 ± 13
2 tháng
-
21 (100)
Can thiệp
Ngoại trú
-
37
-
-
Hoa Kỳ
2512
59,1 ± 15,8
44,1
68,7
Gatifloxacin (2512)
2512 (100)
Can thiệp
Ngoại trú
Seung Won Ra, 2018 [136] W.A.Biernack i, 2003 [25] Antonio Anzueto, 2002 [17]
Chú thích: ¶: trình bày dưới dạng trung bình ± SD hoặc trung vị [min-max]; *: Tiền sử hút thuốc ≥10 bao/năm; ** Tiền sử hút thuốc ≥20 bao/năm; BN: Bệnh nhân; KS: kháng sinh;
HDĐT: hướng dẫn điều trị; NC: nghiên cứu; RCT: thử nghiệm lâm sàng sàng ngẫu nhiên, có đối chứng; ICU: khoa hồi sức tích cực; ER: tác dụng kéo dài; IR: tác dụng nhanh;
[PCT]: nồng độ procalcitonin; [CRP]: nồng độ protein phản ứng
Phụ lục 4: Đặc điểm các nghiên cứu quan sát trong tổng quan hệ thống
1
Trung Quốc
2011 - 2012
515
Nội trú
73,31 ± 7,657
79,8
-
31 ngày
-
-
Jian Lin, 2019 [94]
2
Hoa Kỳ
2013 - 2014
238
Nội trú
48
-
-
1 tháng
-
Robert J Ulrich, 2019 [173]
171 (71,8)
3
Hàn Quốc
2011 - 2017
736
Nội trú
70,4
73,6
-
-
-
-
Juwhan Choi, 2019 [40]
4
2009 - 2014
-
Nội trú
-
41,7
-
-
-
Hoa Kỳ, Quatar
- (39,07)
Aleksandr M Tichter, 2018 [170]
5
Hoa Kỳ
2005-2011
2391
Nội trú
68,0 ± 10,4
-
97
1 tháng
-
Laura J.Spece, 2018 [164]
- (74)
6
Tây Ban Nha
2012 - 2015
207
Nội trú
72,2 ± 8,5
-
83
1 năm
-
-
7
Tây Ban Nha
2009 - 2015
195
Nội trú
-
-
-
3 năm
-
163 (88)
Ana Rodrigo- Troyano, 2018 [140] Cristina Estirado, 2018 [54]
8
Ấn Độ
2012 - 2012
72
Nội trú
59 ± 9,6
91,66
88,88
54 ± 18
-
-
Ashok Kuwal, 2018 [87]
9
-
Tây Ban Nha
2013 - 2015
562
Nội trú
75 ± 11,45
79
38 ± 14
1 tháng
562 (100)
10
-
-
-
-
-
Nội trú
-
-
-
Anh, Hà Lan, Đức
Miguel A.Ponce González, 2017 [133] Marloes E.van der Maas, 2017 [103]
11
-
47,05
-
Australia
2014-2014
130
Nội trú
28 ngày
-
D.J.Brownridge, 2017 [30]
130 (100)
12
-
Australia
2014
289
Nội trú
71 ± 12
59
30 ngày
-
Alexis Gerber, 2018 [65]
217 (75)
13
-
Hà Lan
2010 - 2013
45
-
51,1
88,9
-
-
-
G-J.M.Van De Geijn, 2016 [64]
14
Tây Ban Nha
2013 - 2014
54
Nội trú
76,6 ± 7,5
88,8
36,4 ± 17,1
90 ngày
-
35 (64,8)
Ana Rodrigo- Troyano, 2016 [141]
15
16018
Nội trú
70,7 ± 10,7
67,8
94,7
44 ± 17,4
90 ngày
López-Campos JL, 2015 [101]
13 quốc gia Châu Âu
2010 - 2011
13773 (86)
16
Tây Ban Nha
2008-2009
1077
-
-
-
-
-
Ngoại trú
878 (81,5)
David F Strykowski, 2015 [169]
17
Na-uy
2009 - 2010
43
37,2
81,4
12 tháng
-
-
Salwan Al-ani, 2015 [144]
Ngoại trú
- (34,9)
18
Pháp
2000 - 2010
111
ICU
72 [59–78]
87
68
-
38 ± 13 (n=83)
111 (100)
Benjamin Planquette, 2015 [132]
19
Thổ Nhĩ Kỳ
2012 - 2013
114
65 ± 9
-
86
56 ± 15
-
-
Yusuf Aydemir, 2014 [20]
Ngoại trú, nội trú
20
Israel
28
-
63 ± 1,2
100
35,2 ± 8,1
1 tháng
-
75
Oren Fruchter, 2014 [60]
28 (100)
21
Tây Ban Nha
2005 - 2008
118
69,5 ± 8,2
34 ± 11
>1 năm
-
-
-
Miguel Gallego, 2014 [61]
Ngoại trú
22
Hungary
101
Nội trú
62,1
100*
>3 năm
-
-
-
-
B Antus, 2013 [15]
23
Tây Ban Nha
2009 - 2012
260
68,3 ± 10,5
76,9
82,3
58,9 ± 20,5
6 tháng
Ngoại trú
224 (86,2)
24
-
-
-
-
2007 - 2011
57
Nội trú
-
14 quốc gia Châu Âu
35 (61)
Marc Miravitlles, 2013 [111] Angelika Reissig, 2013 [138]
25
-
-
-
2008 - 2008
1233
-
64,5 ± 16
58,6
Carl Llor, 2013 [96]
970 (78,7)
6 quốc gia (Đan Mạch, Thụy Điển, Litva, Nga, Tây Ban Nha, Argentina)
26
-
-
-
-
2009 - 2010
301
30 ngày
-
Daniel Drozdov, 2013 [51]
Hà Lan, Pháp, Hoa Kỳ
Nội trú, ngoại trú
27
-
-
-
-
Hoa Kỳ
2008-2010
184
Nội trú
52,7
-
Ann R Falsey, 2012 [57]
Trung Quốc
2007 - 2008
586
Nội trú
75,3 ± 8,4
71,3
77
62 ± 31,8
28
-
Xue-Jun Li, 2011 [90]
586 (100)
29
2006 - 2008
447
Nội trú
71,2 ± 9,9
91,7
92,2
-
-
-
David S.HUI, 2011 [78]
Châu Á: Hồng Kông, Thái Lan, Đài Loan, Hàn Quốc, Malaysia, Indonesia, Philippin
30
Canada
2004 - 2005
217
65,4 ± 9,2
53,8
100*
43,9 ± 13,3
1 năm
Ngoại trú
141 (65)
31
Hoa Kỳ
2001 - 2001
19608
Nội trú
-
40
-
30 ngày
-
19608 (100)
32
Hoa Kỳ
2006- 2007
84621
Nội trú
69 [60-78]
39,4
-
30 ngày
-
67229 (79,4)
Erik WMA Bischoff, 2011 [26] Michael B.Rothberg, 2010 [143] Michael B.Rothberg, 2010 [142]
33
Thổ Nhĩ Kỳ
-
30
64,2 ± 10,9
73,3
100
51±15
1 tuần
Beste Özben, 2010 [128]
Ngoại trú
30 (100)
2 tuần
34
2004 - 2006
9225
62,2 ± 12,6
55,6
61,1
-
Ngoại trú
6808 (73,8)
Marc Miravitlles, 2009 [109]
8 quốc gia Châu Âu: Áo, Croatia, Đức, Hungary, Hà Lan, Ba Lan, Slovenia,Thụy Sỹ
35
Trung Quốc
2006 - 2007
59
Nội trú
73,9 ± 8,3
72,9
71,2
-
40,2 ± 20,2 (n=41)
32 (54,2)
Ya-Hong CHEN, 2009 [37]
36
Tây Ban Nha
2003 - 2005
188
Nội trú
72,1 ± 10,0
94,7
-
44 ± 14,52
1 năm
-
C.Garcia-Vidal, 2009 [63]
37
Hà Lan
2007 - 2007
Nội trú
68 ± 10
45
100
36 [19-83]
7 ngày
22
5 (23)
38
Hy Lạp
2004 - 2005
70,2 ±10,5
90,6
100
1 tháng
75
-
-
Ngoại trú
M.G.J.Brusse- Keizer, 2009 [31] Georgios S.Papaetis, 2008 [129]
39
Pháp
2004 - 2006
ICU
-
71,4
-
92
-
-
-
Saad Nseir, 2008 [125]
40
Hà Lan
1997 - 2003
1523
75 ± 6,6
51
-
-
-
Jettie Bont, 2007 [29]
Ngoại trú
777 (53)
41
-
335
Tây Ban Nha
-
-
-
-
-
-
-
Andrés Canut, 2007 [33]
42
193
-
1997 - 2001
57,5
77,2
-
-
-
-
Ngoại trú
43
139
Ả Rập Xê-út
66,9 ± 11,4
71
73,3
2 năm
-
-
-
Ngoại trú
44
Tây Ban Nha
2004 - 2005
1007
67,6 ± 11,1
72,1
70,3
15 ngày
Ngoại trú
59,3 ± 20,8 (n=368)
1007 (100)
H.Lobe, 2007 [99] Omer S.Alamoudi, 2007 [10] Marc Miravitlles, 2007 [113]
45
Đài Loan
2000 - 2004
398
Nội trú
76,3 ± 9,4
83,2
77,4
52 ± 22,2
-
-
Sheng- Hsiang LIN, 2007 [95]
46
Pháp
1996 - 2001
857
ICU
-
76,8
-
-
-
Saad Nseir, 2006 [126]
857 (100)
47
40
Tây Ban Nha
2002 - 2004
Nội trú
69 [43–83]
100
100
37 [19–72]
4 tuần
Néstor Soler, 2007 [161]
40 (100)
48
51
Trung Quốc
2003 - 2004
ICU
72,3 ± 7,6
88,2
74,5
-
-
X.Ding, 2006 [48]
51 (100)
49
Pháp
-
118
Nội trú
68,4 ± 12,1
73,7
100*
40,2 ± 16,8
1 năm
N.Roche, 2007 [139]
118 (100)
50
Italia
2004 - 2004
15
Nội trú
75 [68–86]
60
-
-
-
Federico Pea, 2006 [131]
15 (100)
51
Tây Ban Nha
2001 - 2002
1147
Nội trú
68,7 ± 9,4
81
81
10 ngày
51,4 ± 14 (n=630)
1147 (100)
Marc Miravitlles, 2005 [114]
52
Tây Ban Nha
2001 - 2002
1456
-
68,2 ± 9,8
80
79
30 ngày
C.Llor, 2004 [98]
52 ± 14 (n=789)
1456 (100)
53
Hà Lan
-
78,4
100
-
116
-
-
-
Ngoại trú
Paul van der Valk, 2004 [175]
54
-
-
-
Tây Ban Nha
90
Nội trú
67,5 ± 9,9
95,6
-
31,3 ± 15,9
E.Monsó, 2003 [118]
55
Hà Lan
1999 - 1999
171
Nội trú
70,6 ± 8,6
60,8
-
34,6 ± 12,6
-
-
Karin H, 2003 [70]
56
Israel
1997 - 1999
240
Nội trú
84,2
100**
2 tháng
-
-
-
David Lieberman, 2002 [92]
57
Anh
-
121
57
95
-
-
-
89 (73,6)
Ngoại trú
Robert A.Stockley, 2000 [165]
58
Colombia
1995 - 1997
173
98,9
100***
2 tuần
-
-
270 (74,6)
Ngoại trú
Sandra G.Adams, 2000 [8]
59
Hoa Kỳ
1995 - 1997
107
66,9 ± 9,5
100
88,8
2 năm
47,1 ± 18,3 (n=104)
107 (100)
Ngoại trú
Naresh A.Dewan, 2000 [46]
60
Tây Ban Nha
1994 - 1995
886
Nội trú
-
-
-
-
-
792 (89)
Marc Miravitlles, 1999 [115]
61
Tây Ban Nha
1996 - 1997
91
-
69 [44–90]
89
80
42 [14–79]
-
-
Marc Miravitlles, 1999 [110]
62
-
-
Italia
1989-1990
561
Nội trú
-
-
-
561 (100)
63
-
-
Pháp
1981 - 1985
54
ICU
70 ± 9
70,4
-
54 (100)
Luigi Guglielmo, 1993 [72] Jean-Yves Fagon, 1990 [56]
Chú thích: ¶: trình bày dưới dạng trung bình ± SD hoặc trung vị [min-max]; *: Tiền sử hút thuốc ≥10 bao/năm; ** Tiền sử hút thuốc ≥20 bao/năm; ***:Tiền
sử hút thuốc ≥40 bao/năm; n: số bệnh nhân được đo chức năng hô hấp; BN: Bệnh nhân; KS: kháng sinh; NC: nghiên cứu; ICU: khoa hồi sức tích cực
Phụ lục 5: Bảng yếu tố nguy cơ nhiễm một số vi khuẩn trong đợt cấp BPTNMT
14
69
Saad Nseir, 2006
ICU, cần đặt nội khí quản hoặc thở máy
Đặt nội khí quản trong vòng 6 tháng trước đó
P.aeruginosa, MRSA, A.baumannii, S.maltophilia, trực khuẩn gram (-) sinh β-lactamase
15
-
57
Jian Lin, 2019
P.aeruginosa, MRSA, A.baumannii, E.faecium, ESBL, E.coli, K.pneumoniae
16
-
34
Cristina Estirado, 2018
Phác đồ phối hợp (đặc biệt là phác đồ có chứa FQs)
• Không hút thuốc • CRP < 5mg/dL
P.aeruginosa, MRSA, S.maltophilia, A.baumannii, Enterobacteriacea e sinh β-lactamase phổ rộng
17
K.pneumoniae
10
Anthonisen typ I,II
PaCO2 > 45mmHg
Ashok Kuwal, 2018
Piperacillin/ tazobactam, gentamycin, ciprofloxacin
S.aureus
20
18
Xue-Jun Li, 2011
Anthonisen typ I,II
A.baumannii
23
19
25
H.Lobe, 2007
Anthonisen typ I,II
Trực khuẩn gram (-)
H.ìnfluenza
20
Đã/ đang hút thuốc
20
Anthonisen typ I,II
Marc Miravitlles , 1999
S.pneumoniae
9
>2 tháng kể từ đợt cấp trước
A.baumannii, S.maltophilia
A.marcescens
21
-
Sheng- Hsiang LIN, 2007
Trực khuẩn gram (-) không lên men
K.pneumoniae
FEV1 dự đoán cao
Chú thích: BN: bệnh nhân; VK: vi khuẩn; BPTNMT: bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính; MRSA: S.aureus kháng thuốc; FQ:
Flouroquinolon; *: <50%; **: <30%; ᵃ: Trong vòng 2 tuần trước nhập viện/ICU; ᵇ: Trong vòng 3 tháng trước nhập viện; ᶜ: Lúc nhập
viện; ᵈ: >55 tuổi; ᶠ: Sử dụng nhiều lần trong năm trước
Chú thích: BPTNMT: bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính; FQ: fluoroquinolon; TMP-SMX: trimethoprim-
sulfamethoxazol; ICU: khoa hổi sức tích cực; [PCT]: nồng độ procalcitonin huyết thanh; [CRP]: nồng độ protein
phản ứng C
Phụ lục 6. Sơ đồ phân tầng bệnh nhân chỉ định KS trong đợt cấp BPTNMT
Phụ lục 7: Sơ đồ phân tầng bệnh nhân để chỉ định kháng sinh của S.Sethi 2019
[81]
Phụ lục 8: Sơ đồ phân tầng bệnh nhân để chỉ định kháng sinh Uptodate (ngày truy
Chú thích:
¶: Selection among antibiotic choices is based on local microbial sensitivity patterns, patient comorbidities, prior
infecting organisms, potential adverse events and drug interactions, and also provider and patient preferences.
Modifications to these regimens may be needed for patients with suspicion for specific pathogens and/or history
of drug-resistant organisms (eg, drug-resistant Pseudomonas).
∆: If recent antibiotic exposure (eg, within the past 3 months), select an antibiotic from a different class than the
most recent agent used.
cập 08/06/2020) [174]
