T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
399
KHẢO SÁT ĐÁP ỨNG VỀ PHÂN TỬ SÂU TRÊN NGƯỜI BỆNH
BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY ĐIỀU TRỊ VỚI IMATINIB
Dương Thị Minh Nhật1, Lê Vũ Hà Thanh1, Phan Thị Xinh1,2
TÓM TẮT46
Mục tiêu: Xác định tỉ lệ ngưi bệnh đạt đáp
ứng sinh học phân tử sâu (DMR: Deep Molecular
response) cộng dồn theo thi gian
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu:
Mô tả hồi cứu 202 ngưi bệnh (NB) bạch cầu
mạn dòng tủy (BCMDT) giai đoạn mạn mới chẩn
đoán tại bệnh viện Truyền máu Huyết học từ
tháng 1 năm 2018 đến tháng 6 năm 2024.
Kết quả: Tuổi trung vị là 43 (18-83). Tỉ lệ
NB đạt MR4 tăng dần theo thi gian tại thi điểm
12 tháng, 24 tháng và 36 tháng lần lưt là 3,5%
(95% KTC: 1,5 – 5,5%), 22,3% (95% KTC: 16 –
28,6%) và 41,6% (95% KTC: 34-49,2%).
Kết luận: NB BCMDT điều trị Imatinib
400mg/ ngày có tỉ lệ đạt DMR tăng dần trong
thi gian nghiên cứu. Điều này giúp xem xét
những NB điều trị Imatinib trên 3 năm đạt DMR
vào nhóm đối tưng lui bệnh khi không điều trị
(TFR- Treatment-free remission).
Từ khóa: đáp ứng sâu về sinh học phân tử,
bạch cầu mạn dòng tủy, Imatinib.
SUMMARY
SURVEY OF DEEP MOLECURLAR
RESPONSE IN CHRONIC MYELOID
1Bệnh viện Truyền máu Huyết học
2Đại học Y Dược TP.HCM
Chịu trách nhiệm chính: Phan Thị Xinh
SĐT: 0932728115
Email: bsphanthixinh@ump.edu.vn
Ngày nhận bài: 30/7/2024
Ngày phản biện khoa học: 01/8/2024
Ngày duyệt bài: 27/9/2024
LEUKEMIA PATIENTS TREATED
WITH IMATINIB
Objective: Determine the cumulative
proportion of patients achieving deep molecular
response (DMR) over time
Research subjects and methods:
Retrospective description of 202 patients with
newly diagnosed chronic myeloid leukemia at the
Blood Transfusion and Hematology hospital
from January 2018 to June 2024.
Results: Median age was 43 (18-83). The
proportion of patients achieving MR4 increased
over time at 12 months, 24 months and 36
months to 3.5% (95% CI: 1.5 - 5.5%), 22.3%
(95% CI): CI: 16 – 28.6%) and 41.6% (95% CI:
34-49.2%).
Conclusion: Chronic myeloid leukemia
patients treated with Imatinib 400mg/day had a
gradually increasing rate of achieving DMR
during the study period. This helps consider
patients treated with Imatinib for more than 3
years who achieve DMR into the treatment-free
remission group (TFR-treatment-free remission).
Keywords: chronic myeloid leukemia, deep
molecular response, imatinib.
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
BCMDT là một rối loạn tăng sinh tủy
mạn tính do bất thưng về tế bào gốc tạo
máu. Bệnh đặc trưng bởi sự hiện diện của
nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph), do sự
chuyển đoạn của nhiễm sắc thể 9 và nhiễm
sắc thể 22, tạo ra tổ hp gen BCR/ABL, gen
BCR/ABL mã hóa protein 210 KDa gọi là
p210BCR/ABL – là protein tyrosine kinase hoạt
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
400
hóa có vai trò quan trọng trong việc điều hòa
sự phát triển của tế bào. Imatinib mesylate
(IM) là thuốc thuộc thế hệ đầu tiên đã chứng
minh đưc hiệu quả điều trị với trên 80% NB
sống không biến cố và trên 95% NB sống
không tiến triển bệnh sau 8 năm(1). Trong
những năm gần đây, việc điều trị BCMDT đã
đặt ra những yêu cầu cao hơn, một trong
những mục tiêu đó là việc lui bệnh khi không
điều trị (TFR). Để đạt đưc mục tiêu này
trước hết NB cần đạt đưc đáp ứng sinh học
phân tử sâu (MR4, MR4,5, MR5) và ổn định
trong một thi gian. Mặc khác, Đáp ứng sinh
học phân tử (SHPT) sâu là một vấn đề quan
trọng trong quá trnh điều trị, nó giúp cho
bệnh ít có khả năng tiến triển và chuyển cấp,
từ đó giúp cho ngưi bệnh BCMDT có một
cuộc sống gần như bnh thưng. Hiện nay cả
ELN (European LeukemiaNet) 2020 và
NCCN (National Comprehensive Cancer
Network) 2021 đều thống nhất sử dụng kỹ
thuật RQ-PCR để theo di điều trị, định
lưng nồng độ BCR/ABL còn lại từ đó xác
định đáp ứng sinh học phân tử sâu trên mỗi
NB (2). Chính vì vậy chúng tôi tiến hành thực
hiện đề tài: Khảo sát đáp ứng về phân tử sâu
trên NB bạch cầu mạn dòng tủy điều trị với
imatinib tại Bệnh viện Truyền máu Huyết
học (BV. TMHH).
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu: là NB đưc chẩn
đoán bạch cầu mạn dòng tủy tại BV TMHH
trong khoảng thi gian từ tháng 1/2018 đến
tháng 06/2024
Tiêu chuẩn chọn mẫu: Bệnh mới đưc
chẩn đoán xác định BCMDT giai đoạn mạn
có đột biến gen major BCR/ABL từ tháng
01/2018 đến tháng 06/2024. NB đưc điều trị
với Imatinib 400 mg/ ngày và tuổi từ 18.
Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả
hàng loạt ca, hồi cứu
Phương pháp tiến hành: Thông tin NB
lúc chẩn đoán, phân nhóm nguy cơ, điều trị
và theo di điều trị đưc thu thập từ hồ sơ
bệnh án. Nghiên cứu đã đưc thông qua Hội
đồng y đức ĐHYD, quyết định số:
1145/HĐĐĐ-ĐHYD ngày 16/11/2023.
Tuổi, Hemoglobin (Hb), bạch cầu, tiểu
cầu, Eosinophil, Basophil: là biến liên tục, có
nhiều giá trị
Thi gian sử dụng Imatinib: biến liên tục,
có nhiều giá trị, đưc định nghĩa là số tháng
từ lúc bắt đầu Imatnib đến lúc kết thúc
Imatinib
Thi gian từ lúc bắt đầu điều trị đến lúc
đạt đáp ứng: là số tháng từ lúc bắt đầu điều
trị Imatinib đến khi xác định đạt một trong
những đáp ứng như: đáp ứng huyết học hoàn
toàn, đáp ứng SHPT phần lớn (MMR), đáp
ứng MR4, Đây là biến số liên tục.
Đáp ứng phân tử sâu thưng đưc định
nghĩa là các giá trị BCR/ABL < 0.01% theo
IS và đưc mô tả là các giá trị ngưỡng
BCR/ABL1 khác nhau, có 3 giá trị đạt đáp
ứng sâu: MR4 ≤ 0.01% IS, MR4,5 ≤ 0.0032%
IS, and MR5 < 0.001% IS.
Phương pháp phân tch và xử lý số
liệu: Các số liệu đã thu thập đưc nhập vào
máy tnh và phân tch bằng chương trnh
Excel 2016 và SPSS.
III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm lâm sàng và sinh học
Từ 01/2018 đến 06/2024, tại BV. TMHH
có 202 NB thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu. Tuổi
trung vị là 43 (lớn nhất là 83 và nhỏ nhất là
18 tuổi). Thi gian điều trị imatinib trung vị
là 50 tháng (4-83). Tỉ lệ nam nhiều hơn nữ.
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
401
Tất cả NB trong nghiên cứu của chúng tôi
đều là kiểu major BCR/ABL.
NB thuộc nhóm nguy cơ thấp theo ELTS
chiếm tỉ lệ cao nhất là 117 (57,9%). (Bảng
1). Đa phần NB đều có lách to trên siêu âm
và kch thước lách trung bình 13,65 (6,6-
26,8).
Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng
Các biến số
n (%)
Giới tính (n=202)
• Nam
• Nữ
120 (59,4)
82(40,6)
Tuổi (n=202)
• < 40 tuổi
• 40-60
• > 60 tuổi
85 (42,1)
86 (42,6)
31(15,3)
Nhóm nguy cơ theo ELTS, (n=202)
• Nguy cơ thấp
• Nguy cơ trung bnh
• Nguy cơ cao
117(57,9)
73 (36,2)
12 (50,6)
Phân tích công thức máu của NB cho thấy có đến 70,3% NB có tình trạng thiếu máu
nhưng chỉ có 10,4% NB có thiếu máu nặng. Lúc chẩn đoán, 48% NB tăng tiểu cầu, cao nhất
là 4638 x 109/L và 3% NB bị giảm tiểu cầu. Hầu hết NB đều tăng bạch cầu, tuy nhiên có 2
NB (1%) có số lưng bạch cầu bnh thưng, (Bảng 2).
Bảng 2: Đặc điểm sinh học lúc chẩn đoán NB
Các biến số
Trung bình
Giới hạn
Hb (g/dL)
10,6
5,6-16,9
Tiểu cầu (x 109/L)
438,5
77-4638
Bạch cầu (x 109/L)
116,5
7,3-561,7
Số lưng Eosinophil (x 109/L)
2,12
0-24
Số lưng Basophil (x 109/L)
6,6
0-127
Tỉ lệ Eosinophil (%)
2,1
0.14-18,3
Tỉ lệ Basophil (%)
6
0-34
Tỉ lệ tế bào non trong tủy xương (%)
2
1-6
NST Ph chuẩn chiếm tỉ lệ cao nhất là 148 NB (74%) khi khảo sát bằng Fluorescent in situ
hybridization (FISH). Trong 169 ca đưc phân tch NST đồ th có 3 ca NST bnh thưng
(chiếm 1,8%) nhưng đưc phát hiện NST Ph bằng kỹ thuật FISH (Bảng 3)
KỶ YẾU CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU
402
Bảng 3: Đặc điểm về FISH và nhiễm sắc thể
Các biến số
n (%)
FISH (n = 200)
• NST Ph chuẩn
• Biến thể Ph+
• Kèm mất đoạn gen ASS, BCR và/hoặc ABL trên der(9)
Nhiễm sắc thể (n = 169)
• NST Ph + chuẩn
• Biến thể của NST Ph
• NST Ph kèm bất thưng NST khác
• Chuyển vị nhiễm sắc thể khác
• Nhiễm sắc thể bnh thưng
• Biến thể Ph kèm bất thưng NST khác
Tỷ lệ cộng dồn đạt đáp ứng huyết học
và sinh học phân tử theo thời gian
Phân tch đáp ứng điều trị của 202 NB
cho thấy đáp ứng về mặt huyết học đạt 100%
ở thi điểm 3 tháng, thi gian trung bình NB
đạt đáp ứng huyết học là 21 ngày (95%
khoảng tin cậy 18-24). 100 NB đưc khảo
sát NB đưc khảo sát RQ-PCR tại thi điểm
3 tháng để đánh giá EMR. Đáp ứng EMR:
51% (51/100) NB có BCR/ABL < 1%, 26%
(26/100) NB có BCR/ABL :1%-10%, 23%
(23/100) NB có BCR/ABL >10%. Tỉ lệ đạt
đáp ứng SHPT phần lớn, MR4 tăng dần theo
thi gian
A
T¹P CHÝ Y häc viÖt nam tẬP 544 - th¸ng 11 - QuyỂN 2 - sè ĐẶC BIỆT - 2024
403
B
C
Hnh 1: Đáp ứng huyết học và đáp ứng sinh học phân tử
(A): tỷ lệ cộng dồn đạt đáp ứng huyết học
hoàn toàn (CHR) theo thi gian. (B) tỷ lệ
cộng dồn đạt đáp ứng SHPT phần lớn theo
thi gian (MMR- major molecular response).
(C): tỷ lệ NB cộng dồn đạt đáp ứng >MR4
theo thi gian.