Bài giảng Khảo sát thực trạng đề kháng kháng sinh qua MIC Colistin và đánh giá tình hình sử dụng Colistin tại Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch thời điểm từ tháng 01 năm 2018 đến tháng 06 năm 2019

KHẢO SÁT THỰC TRẠNG ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH QUA MIC COLISTIN VÀ ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG COLISTIN TẠI BỆNH VIỆN PHẠM NGỌC THẠCH THỜI ĐIỂM TỪ THÁNG 01 NĂM 2018 ĐẾN THÁNG 06 NĂM 2019

Người thực hiện:

Ds - CKI Nguyễn Thị Quỳnh Anh Ds Nguyễn Thị Tuyết Mai Ds Nguyễn Thị Hà Giang Ds Đoàn Thị Thùy Ds Trần Thị Tân Kiều Ds Nguyễn Diễm Kiều Ds La Văn Thanh

NỘI DUNG

1. Tình hình đề kháng kháng sinh 2. Tổng quan về kháng sinh Colistin 3. Kết quả nghiên cứu mục tiêu số 1 đề tài : “Khảo sát thực trạng đề kháng kháng sinh qua MIC Colistin và đánh giá tình hình sử dụng Colistin tại bệnh viện Phạm Ngọc Thạch thời điểm từ tháng 01 năm 2018 đến tháng 06 năm 2019 ’’

ĐẶC ĐIỂM VI KHUẨN GÂY VPBV VÀ VPLQTM TẠI CHÂU Á

ĐẶC ĐIỂM VI KHUẨN GÂY VPBV VÀ VPLQTM TẠI VIỆT NAM

Khảo sát đặc điểm chủng vi khuẩn kháng thuốc gây viêm phổi bệnh viện tại BV. CHỢ RẪY năm 2013-2014

CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH

Năm BV tại Việt Nam đã cung cấp: 529 P aeruginosa và 971 loài Acinetobacter (904 A baumannii) phân lập từ các bệnh nhân bị viêm phổi mắc phải tại bệnh viện hoặc máy thở từ năm 2012 đến 2014  A baumannii : Kháng với cephalosporin, chất ức chế- lactam /-lactamase, carbapenems và fluoroquinolones là > 90% ; kháng amikacin> 80%. Chỉ có MIC90 colistin ≤ 0,25 mg/L.  P. aeruginosa: MIC90 colistin là 0,5 mg/L

TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH COLISTIN

Hình 1. Cấu trúc của colistin methanesulfonate và colistin. Nhóm Sulfomethyl của colistin methanesulfonate được làm nổi bật với vòng tròn màu xám. Acyl béo: 6-methyloctanyl cho colistin A và 6-methylheptanyl cho colistin B; α và γ chỉ ra tương ứng -NH2 tham gia vào liên kết peptide. Dab α, γ–diaminobutyric acid, Leu leucine, Thr threonine

CƠ CHẾ KHÁNG KHUẨN

(LPS: lipopolysacarite, PBP: protein gắn với penicillin)

- Thế chỗ Ca++/Mg++ , thay đổi tính thấm của màng tế bào vi khuẩn, ly giải tế bào vi khuẩn. - Gắn kết và trung hòa phân tử lipopolysaccharide của vi khuẩn, đây chính là hoạt tính kháng nội độc tố

TÌNH HÌNH ĐỀ KHÁNG COLISTIN

CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG COLISTIN

DƯỢC ĐỘNG HỌC COLISTIN

CMS & Colistin hấp thu kém tại đường tiêu hóa và bề mặt niêm mạc.

=> Colistin được dung đường tiêm. Colistin có thể tích phân bố nhỏ. - Colistin thấm rất kém vào nhu mô phổi, khoang màng phổi, - dịch màng tim và dịch não tủy. CMS được thải trừ chủ yếu qua thận (~ 70%). (CMS iv) 25-30% CMS ==> Colistin.

- - => BN Suy thận: CMS thải trừ qua thận  Colistin huyết -

Colistin chủ yếu được thải trừ bằng các con đường ngoài thận, chỉ có 1% thải trừ qua nước tiểu.

PK COLISTIN Xu hướng đối nghịch mạnh mẽ giữa C ss,avg colistin và CrCL

FIG.2. The resultant average steady-state plasma colistin concentration (B) with creatinine clearance in 105 critically ill patients.

S. M. Garonzik et al

PD COLISTIN Cả Colistin và CMS là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ

Pseudononas Aeruginosa

K. pneumoniae ATCC 13883 (A)

A. baumannii ATCC 19606 (B)

Poudyal et al. 2008 and Li et al. 2006.

PD COLISTIN Tác dụng hậu kháng sinh PAE (postantibiotic)

Hình 7: PAE của colistin (trái) và colistin methanesulfonate (phải) chống lại 3 chủng P. aeruginosa

PK/PD (fAUC) / MIC là chỉ số PK/PD có mối tương quan lớn nhất đối với tác dụng diệt khuẩn

Phillip J. Bergen và cs So sánh mối tương quan giữa T/MIC, AUC/MIC, Cmax/MIC đối với tác dụng diệt khuẩn của colistin

Phillip J. Bergen và cs nghiên cứu 3 chế độ dùng thuốc không liên tục (8, 12 và 24h) (Cmax là 3 - 4.5 hoặc 9 mg / L, tương ứng). Hoạt động kháng khuẩn và sự mọc lại của vi khuẩn kháng thuốc trong 72 giờ nghiên cứu sử dụng hai chủng Pseudomonas aeruginosa

Phillip J. Bergen et al

COLISTIN

CMS

- 18 BN với cn thận từ trung bình đến tốt. - IV: 3 MIU mỗi 8h - [CMS] đạt đỉnh nhanh trong khi [colistin] là rất thấp => sự chậm trễ trong việc đạt được nồng độ colistin huyết tương

==> mất "giờ vàng’’ quan trọng cho sự sống sót của bệnh nhân bị bệnh nặng với sốc nhiễm trùng

Plachouras et al

=> Sử dụng liều tải CMS giúp tạo ra nồng độ đỉnh nhanh và cao hơn, giúp tối ưu hơn tác dụng diệt khuẩn nhanh của thuốc. => Truyền 2 giờ dẫn đến nồng độ đỉnh CMS thấp hơn truyền 15 phút

International Consensus Guidelines for the Optimal Use of the Polymyxins: Endorsed by the American College of Clinical Pharmacy (ACCP), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), Infectious Diseases Society of America (IDSA), International Society for Anti‐infective Pharmacology (ISAP), Society of Critical Care Medicine (SCCM), and Society of Infectious Diseases Pharmacists (SIDP)† Brian T. Tsuji Jason M. Pogue Alexandre P. Zavascki Mical Paul George L. Daikos Alan Forrest Daniele R. Giacobbe Claudio Viscoli Helen Giamarellou IliasKaraiskos Donald Kaye Johan W. Mouton Vincent H. Tam Visanu Thamlikitkul Richard G. Wunderink Jian Li Roger L. Nation Keith S.

R9: We recommend initiating IV therapy with a CMS loading dose of 300 mg CBA (~9 million IU) infused over 0.5–1 hours and to administer the first maintenance dose 12–24 hours later. R10: We recommend that for a patient with normal renal function, administer a daily dose of 300–360 mg CBA (~9– 10.9 million IU), divided into two and infused over 0.5–1 hour at 12‐hour intervals.

Daily dose of CMS for plasma colistin Css,avg of 2 mg/Lc

. Creatinine clearance, mL/minuteb

mg CBA/day Million IU/day

0

130

3.95 5 to < 10

145

4.40 10 to < 20

160

4.85 20 to < 30

175

5.30 30 to < 40

195

5.90 40 to < 50

220

6.65 50 to < 60

245

7.40 60 to < 70

275

8.35 70 to < 80

300

9.00 80 to < 90

340

10.3 ≥ 90

360

10.9

• R12: We recommend that to target a plasma colistin Css,avg of 2 mg/L in a

patient on intermittent hemodialysis (IHD), the following dosing schedule be utilized: On a nondialysis day, administer a CMS dose of 130 mg CBA/day (~3.95 million IU/day). On a dialysis day, administer a supplemental dose of CMS 40 mg CBA (~1.2 million IU) or 50 mg CBA (~1.6 million IU) for a 3‐ or 4‐hour IHD session, respectively. If possible, the supplement to the baseline (nondialysis) daily dose should be administered with the next regular dose, after the dialysis session has ended. Conduct IHD sessions as late as possible within a CMS dosage interval to minimize the amount of CMS and formed colistin lost to the extracorporeal system.

• R13: We recommend that to target a plasma colistin Css,avg of 2 mg/L in patients prescribed sustained low‐efficiency dialysis (SLED) that 10% of the CMS dose be added to the baseline daily dose per 1 hour of SLED.

• R14: We recommend that for patients prescribed continuous renal

replacement therapy (CRRT), for a plasma colistin Css,avg of 2 mg/L, to administer CBA 440 mg/day (~13.3 million IU/day). This equates to 220 mg CBA every 12 hours (~6.65 million IU every 12 hours).

KẾT HỢP COLISTIN VỚI KHÁNG SINH KHÁC LÀM TĂNG HIỆU QUẢ?

• Patients received colistin (Group A – 19 patients) or colistin and

ampicillin/sulbactam (Group B – 20 patients). The clinical response of VAP was assessed on day 4th to 5th of treatment (early response).

Result: Early cure rates in Group A and B were 15.8% and 70% Conclusion: • Combination therapy with colistin and a high dose of

ampicillin/sulbactam was associated with a more favorable clinical response to VAP due to carbapenem-resistant A. baumannii than colistin monotherapy.

Clinical outcome n (%)

n (%) P-value

Colistin (n = 30) Colistin–meropenem (n = 30)

Mortality 13 (43.3) 5 (16.7) 0.0470*

Cured and survived 17 (56.7) 25 (83.3) 0.0470*

4 (13.3)

3 (10.0)

0.7210

Reversible renal dysfunction

1 (3.3) 1 (3.3) 1.0000

Irreversible renal dysfunction

Haemodialysis 3 (10.0 2 (6.7 0.6120

Table 2A Comparison of mortality and clinical morbidity outcomes in patients treated with colistin monotherapy versus colistin–meropenem Statistical analysis was carried out using Fisher’s exact test. *Compared with colistin monotherapy.

COLISTIN PHUN KHÍ DUNG TRONG VIÊM PHỔI NẶNG NHIỄM GRAM ÂM ĐA KHÁNG ?

A. Baumannii K. pneumoniae

FIG 1. Colistin concentrations in ELF at 1, 4 and 8 h after administration of 80 mg of nebulized CMS

 Nồng độ colistin trung bình trong ELF vẫn cao hơn các giá trị MIC đối với tất cả các mầm bệnh phân lập được trong 1 và 4 giờ, nhưng đã giảm xuống lúc 8 giờ.

Fig. 1 Colistin concentrations in serum after the administration of the first dose of 3MU CMS IV

Fig. 2 Colistin concentrations in serum at 0.16, 0.5, 1, 2, 4 and 8 h after administration of 80 mg of nebulized CMS (1MU)

=> Nồng độ colistin trong huyết thanh lúc 2 giờ cao hơn đáng kể so với những báo cáo sau khi tiêm tĩnh mạch 1 liều 3 MU CMS

HIỆU QUẢ ĐÁP ỨNG LÂM SÀNG VÀ VI SINH BỞI COLISTIN KHÍ DUNG

57,1%

85,7%

SINGAPORE: 21 patients identified who received nebulized CMS (Colomycin; Pharmax) for the treatment of pneumonia due to MDR gram-negative bacteria. • 1MIU (∼80 mg) twice

daily

• 1MIU 3 times daily: 1

morbidly

• 1MIU for 4 times daily:

1 burn patient

• Nine eligible studies involving 672 participants were included. • Clinical outcomes: Patients receiving IV-AS colistin treatment trended to show a higher clinical cure rate compared with those treated with IV colistin alone. • Microbiological eradication: Patients treated with IV-AS colistin achieved a higher rate of pathogen eradication compared with the IV group. •Nephrotoxicity did not differ significantly between IV-AS and IV groups.

=> Encouraged to give combined administration routes in critically ill patients with NP caused by MDR-GNB.

ĐỘC TÍNH THẬN

Cơ chế độc thận thông qua quá trình Apoptosis + Necrosis

Table 3: Colistin Nephrotoxicity Studies

Taiwan

Twelve (14%) of 84 patients experienced nephrotoxicity after colistin treatment; nephrotoxicity was reversible in 7 patients, and 2 patients required short-term hemodialysis for 2–3 wks; long-term dialysis was not needed in any of the cases.

South Korea

5 (31.9%) of 47 patients who received colistin experienced nephrotoxicity; 3 (20%) of the 15 patients required renal replacement therapy. Renal function recovered in 9 (90%) of the 10 patients reassessed for renal function after 1 mo.

United Kingdom

When coadministered with aminoglycosides, colistin enhanced the apparent nephrotoxicity of aminoglycosides. When administered with nonnephrotoxic antibiotics alone, however, colistin was not associated with loss of renal function.

Argentina Mean ± SD serum creatinine levels remained within normal range

after treatment with colistin.

Đề tài: ‘‘Khảo sát thực trạng đề kháng kháng sinh qua MIC Colistin và đánh giá tình hình sử dụng Colistin tại bệnh viện Phạm Ngọc Thạch thời điểm từ tháng 01 năm 2018 đến tháng 06 năm 2019’’ gồm các mục tiêu cụ thể như sau:

1. Khảo sát tình hình đề kháng kháng sinh của vi khuẩn thông qua MIC Colistin. 2. Đánh giá tình hình sử dụng Colistin.

ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

1. Đối tượng nghiên cứu mục tiêu 1: Tất cả các bệnh án có chỉ định MIC Colistin tại bệnh viện Phạm Ngọc Thạch từ tháng 01 năm 2018 đến tháng 06 năm 2019 và loại trừ các bệnh án có KSĐ còn nhạy với nhóm Carbapenem. 2. Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu hồi cứu, mô tả loạt ca.

Loại trừ yếu tố gây nhiễu

• 30 trong tổng số 178 mẫu bị loại trừ trong nghiên cứu do VK phân lập đươc còn nhạy với cả Imipenem và Meropenem

• 148 mẫu được đưa vào phân tích.

NỘI DUNG NGHIÊN CỨU MỤC TIÊU 1

1. Khảo sát đặc điểm bệnh nhân theo nhóm tuổi và giới tính. 2. Khảo sát tỷ lệ các khoa lâm sàng có chỉ định MIC. 3. Khảo sát đặc điểm chủng loại vi khuẩn phân lập trên MIC. Tên và tỷ lệ % mỗi loại vi khuẩn phân lập được trên phiếu kết quả MIC. 4. Khảo sát tỷ lệ % R, I, S dựa vào điểm gãy MIC Colistin theo EUCAST và CLSI 2019. Tỷ lệ % kết quả R, I, S của kết quả MIC dựa vào điểm gãy MIC Colistin theo EUCAST và CLSI 2019. 5. Khảo sát tỷ lệ đề kháng kháng sinh dựa trên KSĐ. Tên và tỷ lệ % kháng sinh có tỷ lệ nhạy- kháng- trung gian với vi khuẩn phân lập được trên MIC.

Khảo sát đặc điểm bệnh nhân theo nhóm tuổi và giới tính

Bảng 1. Đặc diểm bệnh nhân theo nhóm tuổi và giới tính

Nữ

Nam

Tổng

Nhóm

Số lượng % Số lượng % Số lượng %

Nhóm 1: <30 tuổi

2.03

4.05

2.03

Nhóm 2: 30 – 60 tuổi

21.62

26.35

4.73

Nhóm 3: > 60 tuổi

24.32

45.27

103

69.59

TỔNG

31.08

102

68.92

148

100

Kết quả: • Tỷ lệ bệnh nhân cao nhất là ở Nhóm > 60 tuổi (69.59%), Nhóm 30-60 tuổi

(26.35%), Nhóm <30 tuổi (4.05%).

• Tỷ lệ bệnh nhân nam (68.92%) cao hơn tỷ lệ bệnh nhân nữ (31.08%).

Khảo sát tỷ lệ các khoa lâm sàng có chỉ định MIC

1 2 5 6 3 8

1 2

120

A1 A5 A6

B1

B3 C4 C5 C6 DVBP

Hình 1. Tỷ lệ các khoa lâm sàng có chỉ định MIC

Kết quả: • Các bệnh án có chỉ định Colistin chủ yếu là tại khoa A1: 120 ca, chiếm 81.08%. • Kết quả này hoàn toàn phù hợp với đặc điểm bệnh của khoa A1 tại BV PNT, hầu hết các TH của bệnh hô hấp nặng bao gồm viêm phổi gây ra bởi các vi khuẩn đa kháng.

Khảo sát tỷ lệ % MIC R,I,S dựa vào điểm gãy MIC Colistin theo EUCAST và CLSI 2019

Tiêu chuẩn Acinetobacter baumanii Pseudomonas aeruginosa Enterobacteriaceae

S I S R S I R R I

CLSI (2019)

≤2

-

≤2

≥8

-

4 -

≥4

-

EUCAST (2019) ≤2 - ≤4 ≥4 ≤2 - ≥2 ≥2 -

3 0

.

2 5

5 6

.

3 2

8 6

.

0

0.25 0.5 1 2

Kết luận: Các chủng vi khuẩn còn nhạy với Colistin (MIC ≤ 2)

Khảo sát về chủng loại vi khuẩn phân lập trên KSĐ

140

120

100

0

A.baumannii P.aeruginosa

Hình 2. Đặc điểm chủng loại vi khuẩn phân lập trên MIC

Series1 Acinetobacter spp 1 117 28 Pseudomonas spp 1 Klebsiella terrigena 1

Khảo sát tỷ lệ đề kháng kháng sinh dựa trên KSĐ

P.aeruginosa

120.00

100.00 96.43 96.43 96.43 92.8696.43 100.00 89.29

78.57 80.00

60.00

50.00 46.43

40.00

14.2914.29 14.29 14.29 20.00 10.71

3.57 0.00

0.00

I R S

Hình 4. Tình hình đề kháng kháng sinh của P.aeruginosa

Khảo sát tỷ lệ đề kháng kháng sinh dựa trên KSĐ

A.baumannii

120.00

95.7394.0294.02 93.16 93.16 93.1697.44 100.00 92.3196.58

87.1883.76 77.78 80.00

60.00

49.57

35.04 40.00

20.00

2.56 2.56 6.84 1.71 1.71 0.85 0.00

I R S

Hình 5. Tình hình đề kháng kháng sinh của A. baumannii

Kết luận:

• Vi khuẩn gram âm đa kháng là nguyên nhân vi sinh vật

gây viêm phổi điều trị tại ICU, điển hình là A. baumannii và P. aeruginosa.

• Tỷ lệ bệnh nhân cao nhất là ở Nhóm > 60 tuổi (69.59%), Nhóm 30-60 tuổi (26.35%), Nhóm <30 tuổi (4.05%).Tỷ lệ nam (68.92%) cao hơn nữ (31.08%).

• Tất cả VK còn nhạy cảm với Colistin (MIC ≤ 2). • P.aeruginosa & A.baumannii kháng Carbapenem, kháng sinh đồ ghi nhận kháng hầu hết tất cả kháng sinh với tỉ lệ rất cao đều trên 90%.

• 30/178 mẫu chỉ định MIC Colistin không phù hợp.